NEW ERA IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C VIRUS IN PATIENTS NAÏVE NOVA ERA NO TRATAMENTO DA HEPATITE C CRÔNICA EM PACIENTES NAÏVE

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1 NEW ERA IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C VIRUS IN PATIENTS NAÏVE NOVA ERA NO TRATAMENTO DA HEPATITE C CRÔNICA EM PACIENTES NAÏVE UNITERMOS HEPATITE C CRÔNICA; ANTIVIRAIS DE AÇÃO DIRETA. Leonardo Santiago Goularte Laura Schmitt de Lacerda Isabela Monteiro Trois Ari Ben Hur Stefani Leão KEYWORDS HEPATITIS C CHRONIC; DIRECT-ACTING ANTIVIRAL. SUMÁRIO Estudos recentes com novos medicamentos para hepatite C crônica mostram altas taxas de resposta virológica sustentada (RVS). Esta revisão baseia-se nas novas diretrizes para o tratamento de pacientes naïve (virgens de tratamento) com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV), em seus diferentes genótipos. SUMMARY Recent studies with new drugs for chronic hepatitis C show high sustained virologic response rates (SVR). This review is based on the new guidelines for the treatment of patients naïve with chronic infection by hepatitis C virus (HCV), in their different genotypes. INTRODUÇÃO A infecção pelo vírus HCV permanece como um problema de saúde pública e afeta cerca de 180 milhões de pessoas em todo o mundo e entre 2 a 3 milhões de brasileiros, sendo que a maioria destes é assintomática e desconhece o diagnóstico. 5

2 O quadro agudo pelo HCV apresenta uma estimativa da taxa de eliminação do vírus de 20 a 45%, e os demais pacientes evoluem para infecção crônica. 7 O HCV segue um curso arrastado, com evolução lenta durante anos, em alguns casos com progressão desfavorável, levando a progressiva fibrose hepática. Cerca de 20 a 30% dos indivíduos cronicamente infectados evoluem para cirrose ao longo de 20 a 30 anos, e estima-se que o risco de desenvolvilmento de carcinoma hepatocelular, assim que a cirrose está instalada, varia de 0 a 3% ao ano. 7 TRATAMENTO A terapia antiviral é a base do tratamento para infecção crônica pelo HCV. Outras medidas gerais no manejo destes pacientes consistem no aconselhamento psicológico, controle dos sintomas, ajuste da dose de medicamentos, avaliação de fibrose e a pesquisa de complicações da cirrose, se presentes. 2 O objetivo do tratamento de pessoas infectadas pelo HCV é reduzir a mortalidade e as complicações relacionadas ao fígado, incluindo doença hepática em estágio terminal e carcinoma hepatocelular, através da cura virológica, definida pela resposta virológica sustentada (RVS). 3 A RVS consiste no HCV RNA indetectável a partir de 12 semanas após o término do tratamento com antivirais de ação direta. 5 As novas medicações que estão sendo inseridas no tratamento para o HCV são chamadas de medicamentos de segunda onda e incluem os antivirais de ação direta (AAD). Os principais alvos dos AADs são as proteínas codificadoras do HCV que são vitais para a replicação do vírus. Os principais AADs disponíveis ou em estágios tardios de desenvolvimento são os inibidores de protease NS3/4, os inibidores NS5A e os inibidores de polimerase NS5B, conforme mostrados na tabela abaixo. 4 Tabela 1 Antivirais de ação direta Inibidores de protease (terminação previr ) Boceprevir Telaprevir Simeprevir Paritaprevir Asunaprevir Inibidores NS5A (terminação asvir ) Ledipasvir Daclatasvir Ombitasvir Inibidores de polimerase (terminação buvir ) Sofosbuvir Deleobuvir Dasabuvir Simeprevir e paritaprevir são inibidores de protease de segunda geração que oferecem várias vantagens sobre os inibidores de protease de primeira geração (como o boceprevir e o telaprevir), incluindo menos interações medicamentosas, melhor esquema de dosagens e menor freqüência e gravidade dos efeitos colaterais, além de apresentarem uma melhor resposta ao genótipo

3 1. 4 Os inibidores NS5A são geralmente potentes e eficazes em todos os genótipos, porém apresentam baixa barreira à resistência e toxicidade variável. Nesta classe, ledipasvir e ombitasvir são bem tolerados e estão disponíveis em combinações de dose fixa com outros AADs. O sofosbuvir é um inibidor de nucleosídeo da polimerase com elevada potência em todos os seis genótipos, elevada barreira à resistência, poucas interações entre fármacos e não está associado com excesso de toxicidade e é geralmente bem tolerado. Já o dasabuvir é um inibidor não nucleosídeo da polimerase, com ação menos potente e um limite inferior à resistência do que outras classes. Seu papel principal será, provavelmente, como um adjuvante para os compostos mais potentes com barreiras mais altas à resistência. 4 Genótipo 1 Pacientes com HCV genótipo tipo 1a tendem a ter maiores taxas de recidivas que pacientes com HCV genótipo tipo 1b com certos esquemas terapêuticos. HCV genótipo tipo 1 que não pode ser subtipado deve ser tratado como infecção pelo genótipo 1a. 1 Uma única dose diária da combinação ledispavir/sofosbuvir com ou sem ribavarina po 12 ou 24 semanas foi altamente eficaz em pacientes não tratados previamente com infecção pelo HCV genótipo tipo 1. 6 Genótipo 1a Ledispavir/sofosbuvir foi aprovado pelo FDA para o tratamento do HCV genótipo tipo 1 em pacientes naïve com base em registros de dois ensaios: ION- 1 e ION-3. No primeiro estudo, as taxas de RVS foram de 97% a 99% e, no segundo, foram de 93% a 95%, em todos os grupos avaliados. 1 Paritaprevir/ritonavir/ombistavir mais dasabuvir e ribavirina foi aprovada pelo FDA com base em 3 ensaios: SAPPHIRE-I, PEARL-IV e TURQUOISE-II. No SAPPHIRE-I as taxas de RVS foram de 95,3% com o uso durante 12 semanas, com uma falha na resposta virológica maior em pacientes com genótipo 1a que com pacientes com genótipo 1b. PEARL-IV mostrou a necessidade do uso da ribavirina no esquema, mostrando taxas de RVS de 97% quando associada, em comparação a 90% sem a sua utilização. E o estudo TRQUOISE-II, único dos três que inclui pacientes cirróticos, mostrou taxas de RVS de 95% nos grupos que usaram o esquema por 24 semanas. 1 Sofosbuvir/simprevir foi avaliado no ensaio clínico COSMOS. As taxas de RVS foram de 79,3% a 100%, e com melhores resultados em pacientes cirróticos com estágios de Metavir F0 a F3, quando comparados a pacientes com estágio F4 de Metavir. Até o momento, o uso de 24 semanas do esquema em pacientes cirróticos é recomendado. 1

4 Genótipo 1b Não há diferenças demonstradas nos dados de resposta ao tratamento com ledispavir/sofosbuvir para os subtipos de subtipos de HCV genótipo 1, assim as evidências são as mesmas demonstradas para os pacientes infectados pelo genótipo 1a. 1 Paritaprevir/ritonavir/ombistavir mais desabuvir (e ribavirina para pacientes cirróticos) foi aprovada pelo FDA para pacientes naïve com base nos registros de 3 ensaios: SAPPHIRE-I, PEARL-III e TURQISE-II. SAPPHIRE-I relatou taxas de RVS de 98% com uso de 12 semanas em pacientes não cirróticos. PEARL-III demonstrou a não necessidade da ribavirina em pacientes não cirróticos, com RVS de 99% sem o uso da medicação no esquema. E o TURQUOISE-II, determinou, até o momento, a recomendação da associação da ribavirina em pacientes infectados pelo HCV genótipo 1b com cirrose. 1 Como já foi mencionado, COSMOS foi o ensaio clínico que avaliou sofosbuvir e simeprevir com ou sem ribavirina por 12 ou 24 semanas. Nenhuma falha na resposta virólogica foi observada com esse esquema terapêutico para pacientes com infecção pelo HCV genótipo 1b, sugerindo alta eficácia neste subgrupo de pacientes. O FDA aprovou e recomenda a combinação por 24 semanas, sem ribavirina, em todos pacientes com cirrose. 1 Genótipo 2 Sofosbuvir em combinação com ribavirina para pacientes naïve por 12 semanas com HCV genótipo tipo 2 tem como base 3 ensaios clínicos, que envolveram pacientes com genótipo HVC 2 ou 3: FISSION, POSITRON e VALENCE. Em todos os três ensaios, a RVS foi de 94% com esses esquema terapêutico, e menores taxas de resposta foram vistas em pacientes naïve com cirrose em comparação àqueles sem cirrose. Até o momento, a extensão do tratamento de 12 para 16 semanas em pacientes HVC genótipo 2 com cirrose está recomendado. 1 Genótipo 3 O estudo VALENCE, que envolveu pacientes com genótipo 2 e 3, avaliou a eficácia e segurança do sofosbuvir mais ribavirina por 24 semanas. Em geral, as taxas de RVS foram de 84% e foram maiores nos pacientes naïve (93%) do que nos pacientes que já haviam tentado tratamento previamente, sem resposta (77%). O principal motivo para as maiores taxas de RVS com a extensão da terapia entre pacientes naïve para 24 semanas foi a redução nas taxas de recidiva de 40% para 5%. 1

5 Genótipo 4 O estudo SYNERGY avaliou o uso de ledipasvir/sofosbuvir por 12 semanas em pacientes com HCV genótipo 4, com 60% dos pacientes naïve e 43% tinham avançado grau de fibrose hepática (Metavir F3 ou F4). A taxa de RVS foi de 95% por análise de intention-to-treat e 100% por análise per protocol. 1 PEARL-I foi um estudo que demonstrou RVS de 100% em pacientes naïve com HCV genótipo 4 com a combinação paritaprevir/ritonavir/ombitasvir com ribavirina por 12 semanas. 1 Vários estudos sustentam o uso de sofosbuvir e ribavirina para pacientes sem tratamento prévio para HCV genótipo 4. Um um pequeno estudo de pacientes egípcios, nos Estados Unidos, a taxa de RVS com o esquema terapeutico por 24 semanas foi de 100%. Em um estudo de fase II no Egito, essa combinação alcançou taxa de RVS de 92% com 24 semanas. No estudo PHOTON-2, pacientes coinfectados com HIV e HCV, incluindo pacientes com HCV genótipo 4, a RVS foi alcançada em 84% dos pacientes. 1 Genótipo 5 e 6 Poucos dados estão disponíveis para orientar a decisão terapeutica para pacientes infectados com HCV genótipos 5 ou 6. 1 O ensaio NEUTRINO fase III avaliou o uso de sofosbuvir mais intereferon 2a e ribavirina por 12 semanas em vários genótipos de HCV. Todos os 6 pacientes com genótipo 5 e o único paciente paciente genótipo 6 alcançaram RVS. 1 Ledipasvir tem atividade in vintro contra a maioria dos dos subtipos do genótipo 6. Um pequeno estudo investigou a segurança e a eficácia in vivo de ledispavir/sofobuvir por 12 semanas em pacientes naïve e pacientes com tentativa prévia de tratamento com HCV genótipo 6. A taxa de RVS foi de 96% (24/25), e o único paciente que apresentou recidiva havia interrompido o tratamento com 8 semanas por uso de drogas. 1 Genótipos mistos Os dados para tratamento de genótipos mistos são escassos, e aguardam disponibilidade de um regime pangenotipico que possa ser considerado. Até então, quando o tratamento é necessário, a escolha da combinação antiviral e duração do tratamento devem maximizar a eficácia contra cada genótipo representado pelo teste. Quando a combinação correta ou a combinação foi incerta, deve ser feito consulta com especialista. 1 A introdução dos AAD nos esquemas terapêuticos para tratamento do HCV aumenta o risco de interação de drogas com outros medicamentos que estejam sendo usados pelo paciente, e deve receber uma maior atenção pelo médico. Por exemplo, a combinação ledipasvir/sofosbuvir tem potencial interação com

6 medicamentos supressores de ácidos, como os inibidores da bomba de prótons, que pode resultar numa diminuição da absorção ao ledipasvir e diminuir sua exposição. Semelhantemente, a combinação paritaprevir/ritonavir/ombitasvir mais desabuvir tem uma substancial interação com o Salmeterol, um agonista beta-receptor adrenérgico inalatório, devido a um aumento no risco de evento cardiovascular adverso, incluindo prolongamento do segmento QT e sua administração não é recomendada. 1 Portanto, pacientes que recebem terapia antiviral requerem uma minuciosa avaliação pré-tratamento para comorbidades que podem influenciar a resposta do tratamento. Todos os pacientes devem ter uma cautelosa monitoração também durante o tratamento, particularmente para anemia, se o esquema incluir ribavirina. 1 O tratamento com interferon é associado com uma série de efeitos colaterais, como síndrome influenza-like, depressão e citopenia. Os efeitos colaterais da ribavirina incluem anemia hemolítica, fadiga, prurido e rash. Com a eliminação do interferon e da ribavirina para o tratamento de pacientes com infecção pelo HCV, espera-se reduzir a incidência e a gravidade dos efeitos adversos, e simplificar o tratamento dos pacientes com infecção pelo HCV, e para proporcionar uma opção terapêutica para os pacientes que não são elegíveis para o tratamento com interferon ou rivavirina. 6 A tabela abaixo mostra os principais esquemas terapêuticos recomendados pela American Association for the Study of Liver Diseases (AASDL) e pela Infectious Diseases Society of America (IDSA), publicados em 2014, de acordo com o subtipo de HCV correspondente: Tabela 2 Principais esquemas terapêuticos recomendados pela American Association for the Study of Liver Diseases e pela Infectious Diseases Society of America de acordo com o subtipo de HCV HCV Subtipo Esquemas terapêutico recomendados pela AASLD e IDSA Genótipo 1a Ledispavir/sofosbuvir por 12 semanas; Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir mais dasabuvir e ribavarina por 12 semanas (sem cirrose) ou 24 semanas (com cirrose); Sofosbuvir mais simeprevir com ou sem ribavirina por 12 semanas (sem cirrose) ou 24 semanas (com cirrose). Genótipo 1b Genótipo 2 Genótipo 3 Ledispavir/sofosbuvir por 12 semanas; Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir mais dasabuvir por 12 semanas. A adição de ribavirina é recomendado para pacientes com cirrose. Sofosbuvir mais simprevir por 12 semanas (sem cirrose) ou 24 semanas (com cirrose). Sofosbuvir e ribavirina por 12 semanas (estender o tratamento até 16 semanas é recomendado em pacientes com cirrose). Sofosbuvir e ribavirina por 24 semanas. *Esquema alternativo: Sofosbuvir e ribavirina mais interferon peguilado semanal por 12 semanas.

7 Genótipo 4 Genótipo 5 Genótipo 6 Ledispavir/sofosbuvir por 12 semanas; Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir e ribavirina por 12 semanas Sofosbuvir e ribavirina por 24 semanas. *Esquemas alternativos: sofosbuvir e ribavirina mais interferon peguilhado semanal por 12 semanas; Sofosbuvir mais simprevir com ou sem ribavirina por 12 semanas. Sofosbuvir e ribavirina mais interferon peguilado semanal por 12 semanas. *Esquema alternativo: interferon peguilado semanal mais ribavirina por 48 semanas. Ledispavir /sofosbuvir por 12 semanas. *Esquema altenativo: sofosbuvir e ribavirina mais interferon peguilado semanal por 12 semanas. CONCLUSÃO O panorama do tratamento para infecção pelo HCV evoluiu substancialmente com a introdução, em 2011, dos inibidores de proteases. O ritmo desta mudança encontra-se acelerado com o uso dessas novas drogas com diferentes mecanismos de ação que iniciaram recentemente seu uso. 1 Essa nova era de medicamentos mostrou a possibilidade da utilização de drogas com menos efeitos colaterais, efetividade terapêutica acentuada e tempo de tratamento mais curto, facilitando a aderência e o tratamento destes pacientes, inaugurando uma nova era no manejo desta enfermidade. REFERÊNCIAS 1. American Association for the Study of Liver Diseases. Infectious Diseases Society of America. Initial treatment of HCV infection (acesso 2015 fevereiro 25). Disponível em: 2. Chopra S, Pockros PJ. Overview of the management of chronic hepatitis c virus infection. Uptodate, março, Disponível em: Acesso: 21 de março de Terrault NA, Chopra S. Diagnosis and evaluation of chronic hepatitis C vírus infection. Uptodate, março, Disponível em: Acesso: 13 de março de Pockros PJ. Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection. Uptodate, março, Disponível em: Acesso: 21 de março de Sociedade Brasileira de Hepatologia. Consenso sobre Hepatite C crônica Disponível em: Acesso: 16 de março de 2015.

8 6. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med.2014a;370(20): Chopra S. Clinical manifestations and natural history of chronic hepatits c virus infection. Uptodate, março, Disponível em: Acesso: 23 de março de 2015.