Fatores de risco para interrupção por regras de parada em tratamento para Hepatite C crônica genótipo 1 com fibrose avançada

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE PORTO ALEGRE - UFCSPA CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM HEPATOLOGIA Eduardo Emerim Fatores de risco para interrupção por regras de parada em tratamento para Hepatite C crônica genótipo 1 com fibrose avançada Porto Alegre 2015

2 Eduardo Emerim Fatores de risco para interrupção por regras de parada em tratamento para Hepatite C crônica genótipo 1 com fibrose avançada Dissertação submetida ao Programa de Pós- Graduação em Hepatologia da Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre como requisito para a obtenção do grau de Mestre. Orientador: Prof. Dr. Cláudio Augusto Marroni Porto Alegre 2015

3 Catalogação na Publicação Xxxxx Emerim, Eduardo Fatores de risco para interrupção por regras de parada em tratamento para Hepatite C crônica genótipo 1 com fibrose avançada / Eduardo Emerim Porto Alegre, xx p Dissertação (mestrado) UFCSPA. Programa de Pós-Graduação em Hepatologia. Orientador: Prof. Dr. Cláudio Augusto Marroni 1. Palavra-chave. 2. Palavra-chave. CDD xxx.xx

4 Eduardo Emerim Fatores de risco para interrupção por regras de parada em tratamento para Hepatite C crônica genótipo 1 com fibrose avançada Dissertação submetida ao Programa de Pós- Graduação em Hepatologia da Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre como requisito para a obtenção do grau de Mestre. Data da aprovação: / / BANCA EXAMINADORA Nome Titulação Instituição a qual pertence Nome Titulação Instituição a qual pertence Nome Titulação Instituição a qual pertence

5 AGRADECIMENTOS Ao Vinício, companheiro de toda a trajetória. A minha mãe, Áurea, e a minha madrinha, Maria, que souberam priorizar a minha educação. Ao amigo Carlos Henrique Casartelli e a área técnica DST-AIDS e Hepatites Virais da SMS de Porto Alegre, que me confiaram à missão de trabalhar em um Serviço Municipal 100% SUS especializado em Hepatites Virais. A Maria Paz Hidalgo, por me ajudar a concluir uma etapa importante da minha vida. Ao meu Professor e Orientador, Cláudio Augusto Marroni, um sábio, pela sua capacidade de dividir o seu conhecimento. A todos os professores do Programa de Pós-Graduação em Hepatologia da UFCSPA a minha profunda admiração. À Equipe Administrativa do Programa de Pós-Graduação, em especial a Luciani Spencer pela dedicação e paciência. À Equipe do SAE Hepatites Virais HMIPV, excelentes profissionais e pessoas especiais com as quais tenho a honra de conviver diariamente. Aos nossos pacientes, o meu mais profundo respeito e consideração.

6 RESUMO O tratamento da hepatite C crônica, nos dias atuais, tem avançado muito devido ao surgimento de novas possibilidades terapêuticas que suscitam um profundo conhecimento acerca dos resultados de terapias emergentes, no sentido de poder oferecer aos pacientes as melhores alternativas possíveis adequadas às realidades locais. Conhecer os fatores preditivos de resposta a esses tratamentos é premissa fundamental para que se possa estabelecer os riscos e benefícios em cenários de vida real aos portadores desta doença. Objetivo: Determinar os fatores de risco para falha virológica por critérios de futilidade de continuidade do tratamento com inibidores de protease de primeira geração. Pacientes e métodos: Foram estudados pacientes maiores de 18 anos com hepatite C crônica genótipo 1 com graus de fibrose avançada submetidos a tratamento triplo com peginterferon, ribavirina e telaprevir ou boceprevir por 16 semanas e avaliados critérios considerados preditores de resposta virológica em um serviço especializado em hepatites virais. Resultados: Foi observada falha virológica em 8 dos 62 pacientes incluídos no estudo (12,9%; IC 95%: 5,7 a 23,9) utilizando-se os seguintes critérios: carga viral maior do que UI/mL na semana 4 e 12 para o telaprevir; carga viral maior do que UI/mL ou queda inferior a 3 log em relação à carga viral pré-tratamento na semana 8 e carga viral maior do que 100 UI ml na semana 12 para o boceprevir. Dentre os fatores avaliados, o único que mostrou significância estatística foi a queda de maior que 1 log na semana 4 de tratamento (p=0,022). Os pacientes com falha virológica eram em sua maioria do sexo feminino e mais jovens. Além disso, tinham menor IMC e carga viral basal, grau de fibrose mais elevado, maior prevalência de diabete melito e dislipidemia, renda mais elevada, e história prévia de tratamento. Em relação ao polimorfismo da interleucina 28 B, houve menos falhas nos pacientes com polimorfismo rs genótipo TT, mas essas diferenças não atingiram significância estatística clássica. Conclusão: Este estudo demonstrou que a cinética viral continua sendo um forte preditor de falha terapêutica. Palavras-chave: Hepatite C Crônica. Genótipo 1. Inibidores de Protease de

7 Primeira Geração. Regras de Parada. Preditores de Resposta Virológica.

8 ABSTRACT Currently, there has been major advances in the treatment of chronic hepatitis C, mostly because of the emergence of new therapeutic possibilities that promote indepth knowledge on the results of emerging therapies, in order to providing patients with the best possible alternatives appropriate for local realities. The knowledge of predictive factors of response to these treatments is essential premise fundamental to establish the risks and benefits in real-life scenarios of patients with this disease. Objective: To determine risk factors for virological failure based on treatment futility criteria. Patients and methods: We analyzed patients older than 18 years of with genotype 1 chronic hepatitis C with advanced fibrosis receiving triple therapy with pegylated interferon, ribavirin, and telaprevir or boceprevir for 16 weeks, evaluating criteria considered as predictors of virological response in a service specialized in viral hepatites. Results: Virological failure was observed in 8 of the 62 patients included in the study (12.9%; 95% confidence interval: 5.7 to 23.9), using the following criteria: viral load greater than 1,000 international units (IU)/mL at week 4 and 12 for o telaprevir, and viral load greater than 1,000 IU/mL or decrease below 3 log in viral load at week 8 compared to baseline and viral load greater than 100 IU/mL at week 12 for boceprevir. Among the factors analyzed, decrease above 1 log in viral at week 4 of treatment was the only that showed statistical significance (p=0.022). Individuals who experienced early virological failure were mostly young female patients with lower body mass index, lower viral load, diabetes mellitus, dyslipidemia, higher income and educational level, history of previous treatment, and greater degree of fibrosis. With regard to interleukin 28 B polymorphism, there were fewer failures in patients with genotype TT rs polymorphism, but these differences did not reach classic statistical significance. Conclusion: This study showed that viral kinetics is still a strong predictor of therapeutic failure, even in a smaller cohort than that of previous studies. Keywords: Genotype 1. Chronic Hepatitis C. First Generation Protease Inhibitors. Stopping Rules. Virological Response Predictors.

9 LISTA DE TABELAS DO ARTIGO Tabela 1 - Fatores de risco de transmissão de hepatite C em relação ao inibidor de protease prescrito Tabela 2 - Características de base dos pacientes em relação ao inibidor de protease prescrito Tabela 3 - Preditores de falha virológica relacionados às regras de parada por futilidade terapêutica... 60

10 LISTA DE SIGLAS AIDS APRI CUPIC DM DST FIB 4 GGT HIV IDEAL IL 28 B ILLUMINATE IMC IU LDL RESPOND-2 RVR RVRe RVS SPRINT-2 SPSS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (do inglês acquired immunodeficiency syndrome) AST to Platelet Ratio Index Compassionate Use of Protease Inhibitors in Viral C Cirrhosis Diabete Melito Doenças sexualmente transmissíveis Fibrosis 4 score Gama-glutamiltranspeptidade Vírus da Imunodeficiência Humana (do inglês human deficiency virus) Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy Interleucina 28 B Illustrating the Effects of Combination Therapy with Telaprevir Índice de Massa Corporal International units Lipoproteína de Baixa Densidade (do inglês low density lipoprotein) Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PegIntron/Rebetol Resposta Virológica Rápida Resposta Virológica Rápida Estendida Resposta Virológica Sustentada Serine Protease Inhibitor Therapy-2 Statistical Package for the Social Sciences

11 UI VHC Unidades Internacionais Vírus da Hepatite C

12 LISTA DE ABREVIATURAS dl g L Mcg ml ng Decilitros Gramas Litros Microgramas Mililitros Nanogramas

13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DA LITERATURA Evolução do Tratamento da Hepatite C Crônica Monoterapia com Interferon, Terapia Dupla com Interferon e Peginterferon com Ribavirina Terapia Tripla com Inibidores de Protease Fatores Preditores de Resposta na Terapia Tripla FATORES PREDITORES DE RESPOSTA VIROLÓGICA Fatores Preditores de Resposta Virológica na Terapia Dupla com Peginterferon e Ribavirina Fatores Preditores de Resposta Virológica na Terapia Tripla REGRAS DE PARADA POR FUTILIDADE TERAPÊUTICA JUSTIFICATIVA OBJETIVOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ARTIGO EM PORTUGUÊS CONSIDERAÇÕES FINAIS E PERSPECTIVAS FUTURAS... 63

14 12 1 INTRODUÇÃO A hepatite crônica pelo vírus C é um grande problema de saúde pública e uma das principais causas de doença hepática crônica e de transplante de fígado. Dados recentes sugerem que entre 160 e 180 milhões de pessoas no mundo estão cronicamente infectadas. Nos Estados Unidos, estima-se que 3 a 4 milhões de pessoas têm a doença, e a maioria não sabe do diagnóstico. No Brasil, a estimativa é que 2 a 3 milhões de pessoas sejam portadoras, a maioria desconhecendo seu estado sorológico. A infecção por hepatite C é responsável por mais de 100 mil casos de carcinoma hepatocelular por ano. A prevalência média dessa infecção ao redor do mundo é estimada em 1 a 5%, variando conforme a região 1-5. No ano de 2010, foi realizado o primeiro estudo brasileiro de base populacional das infecções por hepatite viral, o qual analisou, entre outros marcadores sorológicos, a prevalência do anti-hcv nas capitais e no Distrito Federal. As maiores prevalências encontradas na população brasileira na faixa etária de 20 a 69 anos foram na região Norte (3,2%) e na Região Sul (1,7%) 6. Dos pacientes cronicamente infectados, 20 a 30% evoluem para cirrose, e destes, 2 a 5% ao ano podem desenvolver carcinoma hepatocelular 2. Essa progressão pode ser altamente variável, dependendo de cofatores capazes de acelerar o processo de fibrose, como a idade na época da infecção, gênero masculino, consumo crônico de álcool, obesidade, resistência à insulina e diabete melito tipo 2, imunossupressão pós-transplante e coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (human deficiency virus, HIV). Ainda cabe salientar que o uso de tabaco e cannabis tem sido questionado como acelerador de fibrose, e o consumo de café poderia estar associado com uma menor atividade inflamatória e, consequentemente, uma possível redução nos casos de fibrose avançada e de carcinoma hepatocelular 4. Além das complicações inerentes à doença hepática, a hepatite C crônica comporta-se como uma doença sistêmica multifacetada. Caccoub et al. relatam uma expressiva quantidade de manifestações extra-hepáticas, como crioglobulinemia, doenças linfoproliferativas, síndrome Sicca, produção de autoanticorpos, diabete melito e resistência insulínica, glomerulonefrite, insuficiência renal, depressão, déficit cognitivo, doenças cardiovasculares como acidente vascular cerebral e infarto agudo

15 13 do miocárdio, porfiria cutânea tarda, artrite, líquen plano e gamopatia monoclonal 7. Portanto, a morbimortalidade da infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) pode estar subestimada ao se considerar somente o principal órgão alvo da infeção, o fígado 7. A tentativa de usar terapêutica visando diminuir a taxa de progressão para formas mais graves da hepatopatia, a necessidade de transplante hepático e a progressão para o carcinoma hepatocelular aconteceram antes mesmo da descoberta do vírus da hepatite C (VHC) em 1989, quando então o objetivo do tratamento mudou para a erradicação e a cura da infecção 2,7. Os medicamentos disponíveis para a erradicação viral, no Brasil, têm eficácia terapêutica limitada e efeitos adversos graves, principalmente para os portadores do genótipo 1. A possibilidade da identificação de fatores preditivos de sucesso ou falha terapêutica pode ajudar na racionalização do uso desses medicamentos com maior eficácia e menor risco.

16 14 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 Evolução do Tratamento da Hepatite C Crônica Monoterapia com Interferon, Terapia Dupla com Interferon e Peginterferon com Ribavirina Até a segunda metade da década de 1990, a única terapia disponível para a hepatite C era o interferon alfa, utilizado na dose de 3 milhões de unidades internacionais (UI) três vezes por semana por seis meses, com resultados em torno de 6 a 8% de resposta virológica sustentada (RVS), podendo alcançar uma resposta de 5 a 27% com doze meses de tratamento. Em 1998, surgiram os primeiros estudos com a ribavirina, um análogo de nucleosídeo que, enquanto monoterapia, demonstrava melhora da atividade inflamatória. A sua associação com o interferon alfa alcançou superioridade significativa em relação à monoterapia 8. Ao acoplar uma molécula de polietilenoglicol ao interferon alfa, em 2001, se obteve uma nova formulação, denominada peginterferon, de liberação lenta e níveis séricos mais estáveis, havendo, portanto, necessidade de uma só injeção semanal, com maior eficácia terapêutica. Com duas novas formulações existentes, peginterferon alfa 2a e alfa 2b, nesse período surgiram importantes ensaios clínicos randomizados comparando a eficácia dessas drogas quando associadas à ribavirina com o tratamento padrão até aquele momento, utilizando interferon convencional Manns et al. demonstraram, considerando todos os genótipos, uma RVS de 54% utilizando peginterferon alfa 2b e ribavirina contra 47% no grupo do interferon e ribavirina. Para os genótipos 2 e 3, essa resposta virológica chegou próximo de 80%, um grande avanço para a época 2,9. Fried et al. compararam o uso do peginterferon alfa 2a associado à ribavirina com o tratamento utilizando interferon alfa 2a convencional e ribavirina e observaram diferença estatística, com mais altas taxas de RVS com a nova molécula 10. O estudo Individualized Dosing Efficacy vs. Flat Dosing to Assess Optimal Pegylated Interferon Therapy (IDEAL), publicado em 2009, randomizou mais de 3 mil pacientes em diferentes esquemas de administração terapêutica e comparou os dois tipos de peginterferon associados à ribavirina. Esse ensaio clínico demonstrou que

17 15 não havia diferença estatística em relação as taxas de RVS nos diferentes esquemas 11. A associação de interferon e ribavirina foi o alicerce do tratamento da hepatite C no mundo inteiro por mais de duas décadas. Mesmo com a superioridade bem estabelecida dessa combinação em relação a todos os tratamentos que a antecederam, nem todos os países seguem as recomendações de publicações e guidelines de sociedades científicas, especialmente países cujo fornecimento das medicações é subsidiado com financiamento público. No Brasil, em 2002, o Ministério da Saúde criou o Programa Nacional para Prevenção e Controle das Hepatites Virais, que, em 2009, foi incorporado ao Departamento de DST e AIDS da Secretaria de Vigilância em Saúde, passando a ser denominado Departamento de DST, AIDS e Hepatites Virais. Os estados e o Distrito Federal estruturaram suas coordenações e instituíram os Comitês Técnicos Assessores dos Programas Estaduais, de caráter consultivo. A união desses esforços resultou na elaboração de um protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para a hepatite viral C e coinfecções adaptado à realidade nacional e que norteia a concessão desses tratamentos de forma gratuita e universal. A última versão desse protocolo data de maio de No Rio Grande do Sul, a Secretaria Estadual da Saúde, através da Assessoria de Medicamentos Especiais, estabeleceu protocolo de fornecimento de interferon alfa em 1995 e o fornecimento de ribavirina em Manns et al. não encontraram diferença estatística entre o tratamento com interferon alfa e peginterferon para pacientes portadores de genótipo 1 9. A seguir, entretanto, Fried et al. demostraram superioridade do uso da formulação peguilada e, em 2002, esta foi incorporada pelo Ministério da Saúde do Brasil. No Brasil, ainda há a indicação de interferon convencional e ribavirina para pacientes portadores dos genótipos 2 e 3, no protocolo clínico vigente 10,12,14. Durante duas décadas, o interferon e a ribavirina foram as únicas opções terapêuticas para a hepatite C crônica, com taxas de RVS em torno de 50% 2. Bourlière et al., em uma coorte francesa com mais de 2 mil pacientes incluídos para o tratamento da hepatite C crônica, encontraram 39% de RVS 15. No Brasil, Silva et al., em estudo retrospectivo em 6 hospitais universitários incluindo pacientes com fibrose avançada (ou seja, pacientes com menores chances de resposta), verificaram taxa global de RVS de 34% 16.

18 16 No nosso meio, Alves et al. analisaram retrospectivamente o tratamento com interferon convencional e ribavirina fornecidos pela Secretaria Estadual da Saúde do Rio Grande do Sul, e encontraram 32% de RVS. Em coinfectados com HIV, encontraram uma RVS de 14% com interferon convencional e de 23% com peginterferon, isto é, uma resposta 1,9 vezes superior com o peginterferon, sem significância estatística 13, 17. Os pacientes portadores do genótipo 1 têm piores resultados com tratamento convencional (interferon ou peginterferon e ribavirina) quando comparados com os portadores dos genótipos 2 ou 3; a taxa de RVS naqueles varia de 40 a 50%, enquanto que nestes pode ser de 70 a 80%. Com o advento de novas drogas antivirais, com alvo direto no VHC, houve a clara preferência do seu uso para os pacientes com pior resultado, os portadores do genótipo 1. A era da terapia tripla, associação do tratamento convencional peginterferon e ribavirina com os novos agentes telaprevir ou boceprevir, iniciou com perspectivas de melhores resultados de RVS 7,12,13,15, Terapia Tripla com Inibidores de Protease A partir de 2011, quatro importantes estudos de registro de duas drogas, o boceprevir e o telaprevir, iniciaram uma mudança de paradigma na terapêutica antiviral da hepatite C crônica. Esses fármacos atuam diretamente sobre o VHC. O boceprevir é um inibidor de protease peptidomimético cetoamido que se liga reversivelmente ao sítio ativo não estrutural 3 do VHC (NS3). O telaprevir é um inibidor de protease peptidomimético que atua sobre a região NS3/4. Devido ao seu mecanismo de ação, ambos foram denominados agentes antivirais diretos O estudo de registro do boceprevir, Serine Protease Inhibitor Therapy-2 (SPRINT 2), analisou pacientes sem tratamento prévio, 938 não negros e 159 negros 18. Os pacientes foram distribuídos em 3 grupos: Grupo 1 - Peginterferon e ribavirina por 48 semanas. Grupo 2 - Peginterferon, ribavirina e boceprevir por 24 semanas, e pacientes com RNA - VHC detectável entre a semana 8 e 24 receberam placebo por mais 20 semanas. Grupo 3 - Peginterferon, ribavirina e boceprevir por 44 semanas.

19 17 Os pacientes não negros tiveram RVS de 40% no Grupo 1, 67% no Grupo 2 e 68% no Grupo 3. Os pacientes negros tiveram RVS de 23% no Grupo 1, 42% no Grupo 2, e 53% no Grupo 3. Nesses grupos havia poucos pacientes com fibrose avançada 18. O estudo de registro Retreatment with HCV Serine Protease Inhibitor Boceprevir and PegIntron/Rebetol 2 (RESPOND-2) analisou 403 pacientes com tratamento prévio. Todos tiveram um período de 4 semanas de tratamento com peginterferon e ribavirina, denominado de lead-in, e em seguida foram randomizados em 3 grupos: 1 - Peginterferon, ribavirina e placebo por 44 semanas. 2 - Peginterferon, ribavirina e boceprevir por 32 semanas, e pacientes com níveis indetectáveis do RNA-VHC na semana 8 completaram as 44 semanas com placebo. 3 - Peginterferon, ribavirina e boceprevir por 44 semanas. As taxas de RVS foram: Grupo 1, 22%; Grupo 2, 59%; Grupo 3, 66% 19. Em 2013, Bruno et al. analisaram retrospectivamente os pacientes com fibrose avançada dos estudos SPRINT-2 e RESPOND-2. Nos pacientes previamente tratados, a adição do boceprevir mostrou claro benefício nas taxas de RVS (35 a 77%), em comparação aos pacientes com terapia dupla (0%) 20. O estudo de registro do telaprevir avaliou pacientes virgens de tratamento randomizados em três grupos. O Grupo 1, denominado T12PR, recebeu telaprevir /peginterferon-ribavirina por 12 semanas, seguido de peginterferon-ribavirina por mais 12 semanas se o RNA-VHC fosse indetectável na semana 4 e 12 ou por 36 semanas se fosse detectável em qualquer tempo. O Grupo 2, denominado T8PR, recebeu telaprevir por 8 semanas, seguido de placebo mais peginterferon-ribavirina por quatro semanas adicionais e depois 12 ou 36 semanas seguindo os mesmos critérios de cinética viral do Grupo 1. O Grupo 3, que foi o grupo controle, recebeu placebo, peginterferon e ribavirina por 12 semanas, seguido de peginterferon e ribavirina por 36 semanas. As taxas de RVS foram 75% para o grupo T12PR, 69% para o T8PR e 44% para o grupo controle 21. O estudo REALIZE avaliou 662 pacientes previamente tratados com peginterferon-ribavirina. O primeiro grupo, composto de 266 pacientes, recebeu

20 18 peginterferon-ribavirina e telaprevir por 12 semanas, seguidos por 4 semanas de peginterferon-ribavirina e placebo em vez de telaprevir e mais 32 semanas de peginterferon-ribavirina (grupo T12PR48). Um segundo grupo, com 264 pacientes, denominado lead-in T12PR48, recebeu um período introdutório de 4 semanas com peginterferon-ribavirina, seguido de telaprevir por 12 semanas e peginterferonribavirina por mais 32 semanas. O terceiro grupo, o controle, composto de 132 pacientes, recebeu peginterferon-ribavirina por 16 semanas seguido de peginterferon-ribavirina por 32 semanas. Os pacientes foram analisados conforme resposta prévia ao tratamento e classificados em recidivantes, respondedores parciais e nulos de resposta. As taxas de RVS nos respondedores parciais foram, respectivamente, 83% no grupo sem lead-in, 88% no grupo com lead-in, e 24% no grupo controle, evidenciando desta forma respostas significativamente maiores nos grupos que receberam a nova droga 22. O estudo Illustrating the Effects of Combination Therapy with Telaprevir (ILLUMINATE) averiguou a possibilidade de encurtar o tempo de tratamento com telaprevir em grupos selecionados de pacientes de acordo com a cinética viral durante a terapia. Um total de 540 pacientes virgens de tratamento, iniciou a terapia com telaprevir, peginterferon e ribavirina por 12 semanas, e aqueles que obtiveram uma resposta virológica rápida estendida (RVRe), definida como indetectabilidade da carga viral nas semanas 4 e 12, na semana 20 foram randomizados para completar 24 ou 48 semanas com peginterferon-ribavirina. Os pacientes sem RVRe fizeram o tratamento de 48 semanas. Dos 540 pacientes, 352 (65%) preencheram os critérios para RVRe, sendo que 160 realizaram 24 semanas de tratamento e 162 foram para o braço de 48 semanas. Do total do grupo que obteve RVRe, a taxa de RVS foi de 92% entre os que tiveram o tempo de terapia encurtado para 24 semanas e de 88% no grupo tratado por 48 semanas, concluindo-se então que a RVRe pode ser considerado um critério para definir um maior ou menor tempo de terapêutica antiviral, pois não houve inferioridade do grupo tratado por 24 semanas em relação ao tratado por 48 semanas 23. Esses estudos de registro mostraram uma nova era no tratamento da hepatite C crônica, com melhores resultados. Em paralelo às substâncias utilizadas nesses estudos, novos agentes antivirais estavam sendo testados. Inúmeras publicações com o uso de terapia tripla em um grande número de pacientes demonstraram, na vida real, aspectos de eficácia e segurança. A

21 19 evidência de resultados variáveis em pacientes diferentes motivou a procura de fatores preditivos de resposta terapêutica e maior segurança. O estudo Compassionate Use of Protease Inhibitors in Viral C Cirrhosis (CUPIC) avaliou a terapia tripla em pacientes mais graves, em fase cirrótica, que estavam subrepresentados em estudos de registro. Foram avaliados 660 pacientes submetidos a tratamento prévio com peginterferon e ribavirina, dos quais 511 completaram o seguimento. Todos os pacientes receberam terapia tripla por 48 semanas, 299 com telaprevir e 212 com boceprevir. Esse estudo mostrou maiores taxas de RVS entre pacientes recidivantes no tratamento anterior, 74,2% para quem recebeu telaprevir e 53,9% para os que receberam boceprevir. Para os pacientes com história prévia de resposta parcial, a taxa de RVS foi de 40% com telaprevir e 38,3% com boceprevir. Entre os pacientes anteriormente considerados nulos de resposta, o grupo que recebeu telaprevir obteve RVS de 19,4% e o que recebeu boceprevir não atingiu RVS 24. O critério de escolha do inibidor de protease foi feito pelos médicos assistentes dos pacientes, de forma que não se tratou de um estudo que permitisse fazer comparação entre os dois diferentes esquemas de tratamento. No entanto, os pacientes recidivantes que receberam telaprevir apresentaram taxas de RVS muito parecidas com as obtidas em estudos de fase 3, o que não ocorreu com os pacientes recidivantes que receberam boceprevir. Esse resultado talvez possa ser explicado pelo fato de que, no estudo RESPOND-2, os pacientes com fibrose avançada foram analisados juntamente com os pacientes cirróticos, e também pelo fato de o número de pacientes no estudo CUPIC ter sido expressivamente maior do que no estudo de registro 19,22,24. Outro ensinamento importante dessa coorte foi referente à tomada de decisão clínica para tratamento em pacientes com maiores chances de efeitos adversos graves e não resposta. A análise multivariada de fatores pré-tratamento demonstrou baixa eficácia e alto risco em pacientes com contagem de plaquetas menor que /mm3 e concentração de albumina menor que 35 g/dl 24. Meta-análise de cinco ensaios clínicos em pacientes com diagnóstico de cirrose compensada tratados com peginterferon-ribavirina e boceprevir mostrou uma taxa de RVS de 55% em pacientes cirróticos com terapia tripla contra 17% entre os que receberam terapia dupla 25.

22 20 Em novembro de 2014, foram publicados os resultados de um estudo do Programa de Acesso Internacional para pacientes com fibrose avançada (F3 e F4 da classificação de METAVIR) que incluiu 1078 pacientes tratados com telaprevir. Cerca de metade dos pacientes era F3 e a outra metade, F4 com cirrose compensada, sendo que o diagnóstico foi feito por biópsia ou elastografia hepática. A taxa global de RVS foi de 57%, mas quando os pacientes foram estratificados de acordo com a resposta a tratamento prévio, a RVS foi de 68% em pacientes virgens de tratamento, 72% em recidivantes, 55% em respondedores parciais, e 34% em nulos de resposta 26. Meta-análise realizada no México avaliou a eficácia, segurança e resistência da terapia tripla com telaprevir e boceprevir e comparou os esquemas que envolveram essas duas drogas. Após avaliação de 356 estudos, permaneceram na análise 33 com foco nos desfechos eficácia, preditores de resposta e surgimento de resistência. Nos 16 estudos que avaliaram a eficácia, ficou mais uma vez comprovada a superioridade da terapia tripla em relação à dupla. Quando os esquemas de terapia tripla foram comparados entre eles, em quatro coortes houve uma diferença em favor do telaprevir. Os autores enfatizam que, apesar de esquemas mais promissores no que se refere a cura e efeitos adversos já serem propostos em alguns guidelines, a realidade de países com menor desenvolvimento econômico ainda permite avaliar e conhecer melhor que tipos de pacientes poderiam ser bons candidatos à terapia com telaprevir e boceprevir, ainda vigente nesses locais 27. Muitos desses estudos vieram em parte esclarecer, na vida real, que tipo de resposta poderia se esperar nesse novo cenário da terapêutica da hepatite C crônica. Permitiram também definir que pacientes teriam um risco mais elevado de efeitos colaterais graves e traçar uma relação entre esse risco e o benefício da RVS. As informações obtidas poderiam ajudar, na vida real, a identificar quais respostas poderiam ser mais adequadas para otimizar o tratamento da hepatite C crônica, quais seriam os riscos mais elevados pelos efeitos colaterais graves e qual seria o risco-benefício do tratamento para atingir a RVS. Tal fato ficou claramente evidente no estudo CUPIC, o qual mostrou que pacientes cirróticos com níveis baixos de albumina e plaquetas não se beneficiariam dessa terapia. Além disso, em paralelo aos dados de segurança e eficácia, se tentou estabelecer, à semelhança do que ocorria na terapia dupla, se haveria fatores que

23 21 pudessem predizer uma maior ou menor chance de resposta virológica, para os quais se considera apropriado uma discussão à parte 1, 2, 20,

24 FATORES PREDITORES DE RESPOSTA VIROLÓGICA Fatores Preditores de Resposta Virológica na Terapia Dupla com Peginterferon e Ribavirina Predizer uma resposta a um tratamento pode reduzir o empirismo e o seu custo 28. A hepatite C crônica é uma doença com espectro muito amplo, variando de uma doença mínima, assintomática até uma doença grave como cirrose descompensada e carcinoma hepatocelular. Os tratamentos que surgiram na década de noventa não contemplaram todos os portadores. Além disso, havia a ponderação entre o risco e o benefício da terapêutica. Acrescenta-se ainda o fato de a variação genotípica interferir nas chances de resposta ou até mesmo na possibilidade de se usar a medicação, como ocorre com os inibidores de protease de primeira geração, drogas exclusivas para uso em portadores do genótipo 1. Essa variabilidade de resposta, observada desde o início da era terapêutica baseada no interferon, fez com que se procurasse conhecer fatores que pudessem prever, de alguma forma, os resultados alcançáveis e com isso estimar as chances de respostas dos pacientes às terapias vigentes 2, 3, 4, 11, 13. Em artigo de revisão sobre preditores de resposta na terapia dupla, Moraes Coelho et al. fizeram uma diferenciação entre fatores preditores pré-tratamento genótipo (1 versus não 1), carga viral, estágio de fibrose, níveis de gama-glutamil transpeptidase (GGT), idade, raça, peso e resistência insulínica e fatores preditores durante o tratamento resposta virológica rápida (RVR), definida como indetectabilidade da carga viral na semana 4 de tratamento, e resposta virológica precoce (RVP), definida como a redução de 2 log na carga viral na semana 12 de tratamento. A RVP representa um dos maiores preditores de RVS, pois a não redução de 2 log na semana 12, na terapia baseada em peginterferon e ribavirina, seria o único fator considerado como regra de parada, pois somente 3% dos pacientes que não alcançam esse resultado têm chances de RVS 29. No estudo IDEAL, a análise multivariada revelou os seguintes fatores preditores de resposta virológica: níveis de RNA-VHC menores do que UI/mL, raça (não negros), menor grau de fibrose (F0, F1 ou F2 de METAVIR), ausência de esteatose, níveis normais de glicose e níveis elevados de alanina amino transferase.

25 23 Os fatores de risco para a recidiva foram idade maior do que 40 anos e tratamento com o peginterferon 2 a 11. Marcellin et al. observaram que, em pacientes virgens de tratamento, os fatores associados com maiores taxas de resposta sustentada foram menor grau de fibrose para o genótipo 1 e carga viral abaixo de UI/mL e idade menor do que 40 anos para os genótipos 3 e Utilizando pacientes do estudo IDEAL, Ge et al. identificaram forte associação entre polimorfismo do gene da interleucina 28 B (IL 28 B) e taxas de RVS em pacientes tratados com peginterferon e ribavirina; no polimorfismo rs , o genótipo favorável é o CC e desfavoráveis os CT e TT; no rs , o favorável é o TT e os desfavoráveis os GT e GG 30. Em sua análise de várias publicações, McHutchitison et al. ratificaram e validaram a importância da IL 28 B, estabelecendo-se também esse marcador genético como um preditor de clareamento espontâneo do vírus em pacientes acometidos de hepatite C aguda 31. Werner et al. salientaram a existência de mais de 100 publicações sobre o papel da IL 28 B que abordavam a sua importância no tratamento de populações especiais, como os coinfectados com o vírus do HIV, e já teciam comentários sobre o papel do polimorfismo da IL 28 B na terapia com agentes antivirais diretos que estava surgindo na época 32. No nosso meio, uma pequena coorte conduzida pela Universidade Federal do Rio de Janeiro mostrou resultados muito semelhantes aos da literatura internacional, e identificou naquela amostra de pacientes um maior predomínio de pacientes com genótipo CT para o polimorfismo rs e TT para o rs Fatores Preditores de Resposta Virológica na Terapia Tripla Com a incorporação dos inibidores de protease de primeira geração, o telaprevir e o boceprevir, começaram a surgir questionamentos se os clássicos preditores de resposta utilizados na terapia dupla teriam a mesma importância na terapia tripla. No estudo SPRINT-2, que analisou pacientes virgens de tratamento com boceprevir, foram estimadas as razões de chance em um modelo de regressão logística do tipo stepwise, sendo encontrada significância estatística para os

26 24 preditores: raça (negros versus não negros), níveis de RNA-VHC no início do estudo, com ponto de corte de UI/mL, o polimorfismo da IL 28 B genótipo CC versus genótipo não CC e a queda da carga viral maior que 1 log na semana Usando o mesmo esquema em pacientes previamente tratados, o modelo de regressão logística multivariada identificou quatro fatores significativos para os grupos que receberam boceprevir: recidiva prévia no tratamento anterior versus ausência de resposta, baixa carga viral versus alta carga viral (ponto de corte UI/mL), ausência de cirrose e a queda da carga viral maior que 1 log na semana Nos estudos de registro que avaliaram o telaprevir em pacientes virgens de tratamento, não houve diferença estatística quando analisadas as características pré-tratamento dos pacientes, mas para os previamente experimentados o estágio de fibrose foi considerado preditor de boa resposta ao tratamento 20, 21. No estudo internacional do programa de acesso expandido ao telaprevir, a análise multivariada identificou quatro fatores preditivos de resposta virológica na semana 24 (RVS24): fibrose em ponte quando comparado com cirrose, genótipo 1b, alfa fetoproteína menor do que 10 mcg/l e qualquer outra resposta prévia ao tratamento versus resposta nula 26. Em coorte de 102 pacientes, a terapia tripla baseada em telaprevir mostrou, em análise de 24 semanas, que pacientes previamente nulos de resposta tiveram menores taxas de RVR e de indetectabilidade do RNA viral na semana 4. Todos os pacientes que atingiram carga viral indetectável na semana 4 não tiveram falha virológica 33. Estudo de vida real incluindo terapia com boceprevir e telaprevir em uma série mista de pacientes com fibrose avançada, 72% deles cirróticos e com falha ao tratamento prévio, demonstrou taxas de RVS de 65,9% no grupo do telaprevir e de 44,1% no grupo do boceprevir. Os fatores preditores de resposta foram: recidivantes versus nulos, RVR e elastografia hepática com resultado menor do que 21,3 kpa. Quanto mais avançada a doença de acordo com o elastograma, menor probabilidade de cura 34. Bernabucci et al. consideraram o fato de que mulheres pós-menopáusicas obteriam menores taxas de RVS quando comparadas a mulheres em idade fértil ou homens e trataram, com peginterferon, ribavirina e boceprevir, pacientes pósmenopáusicas que apresentaram falha à terapia prévia com peginterferon e

27 25 ribavirina e com fibrose avançada. A taxa de RVS global foi de 44,6%, mas maior nas pacientes com indetectabilidade da carga viral na semana 8 e 12 (53,8 e 52% respectivamente) e a resposta prévia (recidivantes versus nulos) e a queda da carga viral maior do que 1 log na semana 4 mostraram-se preditores significativos de resposta na análise univariada 35. Bruno et al. trataram com boceprevir 416 pacientes com doença avançada associada à falha terapêutica prévia. Na análise de regressão logística multivariada, para identificar preditores de base e durante o tratamento, a taxa de RVS foi de 72% em pacientes com RNA indetectável na semana 8 e de 8% naqueles com carga viral maior que UI/mL, inferindo um valor preditivo negativo de 92%. Na análise multivariada os preditores de RVS foram: queda maior que 1 log na semana 4, indetectabilidade da viremia na semana 8, ser recidivante, níveis de albumina maior que 3,5 g/dl e contagem de plaquetas maior que UI/mL. Assim, a carga viral maior do que UI na semana 8 seria outra regra de futilidade terapêutica 36. Uma coorte de vida real foi obtida a partir de dados do Sistema de Saúde dos Veteranos nos Estados Unidos analisou 4455 pacientes, 3696 deles tratados com boceprevir e o restante com telaprevir. A taxa global de RVS foi de 51,5% e de 42,7% em cirróticos, não havendo diferença entre os dois tipos de inibidores de protease. Os preditores de falha terapêutica foram cirrose, carga viral alta, raça negra, diabete melito, índices altos de escores que avaliam fibrose (AST to Platelets Ratio Index [APRI] ou Fibrosis 4 Score [FIB 4]), contagem baixa de plaquetas, níveis baixos de lipoproteína de baixa densidade (low density lipoprotein, LDL) e polimorfismo da IL 28 B não CC. O parâmetro IL 28 B foi avaliado em somente 336 pacientes e o ponto de corte para carga viral foi de 2 milhões de UI/mL, valor bem acima do utilizado em estudos já mencionados. Ao avaliar as chances de RVS, o tipo de resposta em tratamento prévio e a IL 28 B se destacaram como preditores significativos de RVS 37. O impacto do polimorfismo da IL 28 B segue como um alvo de investigações na era dos agentes antivirais diretos. Estudos de fase 3 do boceprevir investigaram esse fator do hospedeiro como preditor de RVS 18, 37, 38. Em uma subanálise do estudo REALIZE, Pol et al. atribuíram à IL 28 B um impacto limitado, mas reconheceram as limitações do seu estudo. Tais limitações relacionam-se ao fato de que os pacientes não foram estratificados pelo genótipo da IL 28 B, de forma que dentro dos braços estratificados pela resposta prévia houve

28 26 uma desproporção desses genótipos. Assim, foi encontrada maior proporção de pacientes com genótipo CC (favorável) entre recidivantes, respondedores parciais e naqueles que receberam placebo (sem telaprevir) do que naqueles nulos de resposta 39. Um estudo japonês com o telaprevir observou que o polimorfismo da IL 28 B foi forte preditor de RVS tanto para o nucleotídeo rs quanto para o rs Nesse último nucleotídeo, 97% dos pacientes com genótipo TT (favorável) atingiram RVS. Em outro estudo no qual foram incluídos somente pacientes virgens de tratamento e analisado somente o nucleotídeo rs , os resultados foram muito parecidos. Outros achados semelhantes se repetem em mais uma coorte japonesa, na qual se avaliou o polimorfismo IL 28 B, especificamente o nucleotídeo rs , observando-se 94% de RVS para o genótipo TT contra 50% para os pacientes não TT 40, 41, 42. O Brien et al. reportaram que um polimorfismo de um gene que codifica o interferon lambda 4 (IFN-λ4) teria uma associação mais forte do que o polimorfismo rs no clareamento espontâneo e nos desfechos após tratamento da hepatite C crônica com interferon e ribavirina. Nesse novo polimorfismo genético, rs o alelo favorável é o T e o desfavorável é o delta G ( G) 43. Nagaoki et al. avaliaram o polimorfismo do IFN-λ4 em 283 pacientes e aqueles pacientes portadores do genótipo favorável TT/TT atingiram taxas de RVS significativamente maiores do que os pacientes portadores dos genótipos TT/ G e G/ G (93% versus 59% em pacientes virgens de tratamento e 74% versus 50% em recidivantes ao tratamento prévio). Já para pacientes nulos de resposta prévia, a associação não foi significativa 44. Um estudo avaliou os níveis de colesterol LDL em 241 pacientes com falha à terapia prévia com peginterferon e ribavirina e submetidos a terapia tripla com telaprevir, pois tem sido descrito que níveis mais elevados dessa lipoproteína poderiam ser um fator preditor de RVS. Na análise multivariada, utilizando-se como ponto de corte o valor de 95 mg/dl, foi encontrada associação positiva significante com RVS para pacientes com níveis de LDL acima desse 45. Uma avaliação da cinética viral, na semana 1, foi associada com RVS em pacientes com terapia tripla tendo como ponto de corte a queda de mais de 4,7 log UI/mL, principalmente nos pacientes com genótipo não TT 46. Shimada et al. avaliaram os níveis de alfa fetoproteína e valores acima de 20 ng/ml foram

29 27 associados com não resposta ao final do tratamento 46, 47. A terapia tripla é superior à terapia dupla, mas pode-se utilizar as características de base do hospedeiro ou dados de cinética viral para aprimorar os resultados terapêuticos. Os fatores clássicos parecem ter perdido importância, mas padrão de resposta a tratamentos anteriores, grau de fibrose, e cinética viral podem ser importantes para predizer as chances de sucesso da terapia antiviral. Segundo Bruno e Mangia, apesar do aumento da eficácia com os inibidores de protease, existem pacientes que podem desenvolver um escape viral mesmo depois de uma resposta precoce. As regras de parada foram introduzidas para evitar a emergência de mutantes resistentes. Desta forma, o tratamento deve ser interrompido nos pacientes com carga viral maior do que que 100 UI/mL na semana 12 e detectável na semana 24 para o tratamento com boceprevir e com carga viral maior do que UI/mL na semana 4 e 12 e detectável na semana 24 e 36 para os pacientes em uso de telaprevir. Tais regras de parada encontram respaldo em publicações de diversos outros autores Em outra revisão dos estudos de registro do telaprevir, Adda et al. demonstram que pacientes com carga viral maior que 100 UI/mL na semana 4 não atingem RVS, ou seja, sinalizando um ponto de corte ainda menor nesse subgrupo 51. Maasoumy e Manns ressaltam que as regras de parada nas informações de prescrição do boceprevir diferem daquelas aplicadas nos estudos de fase 3. No SPRINT-2 não havia regra de parada na semana 12, enquanto que no estudo RESPOND-2, os pacientes deveriam ter seus tratamentos interrompidos caso tivessem carga viral detectável nessa semana. Entretanto, nenhum dos 65 pacientes do SPRINT-2, que tiveram carga viral na semana 12 maior que 100 UI/mL, atingiram RVS 52. Os autores salientam também que nas orientações de bula não há critério de parada na semana 8, apesar do fato de que nos estudos de fase 3 existem evidências suficientes para isso. Dois tipos de resposta na semana 8 de tratamento com boceprevir, tanto no SPRINT-2 quanto no RESPOND-2, estariam associadas a muito baixa probabilidade de RVS: carga viral maior que UI/mL ou queda menor que 3 log em relação à carga viral basal 52. Caso uma regra de parada para pacientes com carga viral maior que UI/mL na semana 8 fosse utilizada, somente 5 de 88 pacientes teriam conseguido a cura nos dois estudos. Se a regra da queda de 3 log UI/mL em relação a carga viral

30 28 basal fosse aplicada, 53 pacientes teriam seu tratamento interrompido e destes somente 2 teriam conseguido atingir a RVS. Desta forma, os autores questionam a razoabilidade de manter 51 tratamentos fadados ao insucesso para obter-se a cura em 2 pacientes 52. O avanço da biologia molecular, com métodos cada vez mais sensíveis e específicos, não nos fornece precisão absoluta ao utilizarmos métodos diferentes de mensuração de carga viral, com discordância de 23% na semana 4 e 17% nas semanas 8 e 12. A decisão de suspensão do tratamento poderia ser imperfeita, baseada em um único método, ao utilizarmos critérios de parada baseados em regras de futilidade. No entanto, a utilização de dois métodos de quantificação viral, na prática clínica, é inexequível. Utiliza-se um método, com critérios de parada recomendados nos guidelines, com a certeza da possibilidade de uma eventual decisão equivocada 53.

31 REGRAS DE PARADA POR FUTILIDADE TERAPÊUTICA As regras de parada por futilidade terapêutica são baseadas em decisões clínicas de se interromper o tratamento antiviral devido à altíssima probabilidade de não resposta. Além disso, em se tratando da terapia tripla, elas protegem os pacientes da prescrição de um tratamento desnecessário, com chances de insucesso muito altas, dos efeitos adversos decorrentes dos fármacos e de suas interações medicamentosas, e do surgimento de cepas mais resistentes por mutações diversas, mais frequente no genótipo 1a, com alta prevalência nos Estados Unidos, e bem menos frequente em estudos brasileiros 54. Os critérios de parada por futilidade terapêutica, baseados em alguns importantes protocolos, consensos e revisões, são listados a seguir: A - Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH): 1 - Para pacientes virgens de tratamento: - Boceprevir: RNA-VHC maior que UI/mL na semana 8, maior que 100 UI/mL na semana 12, ou detectável na semana Telaprevir: RNA-VHC maior que UI/mL na semana 4 ou 12, ou detectável na semana Para pacientes experimentados: - Boceprevir: RNA-VHC maior que UI/mL na semana 8 (ou queda menor do que 3 log em relação à carga viral basal) RNA-VHC > 100 UI/mL na semana 12 ou detectável na semana Para pacientes nulos de resposta com peginterferon e ribavirina, pode-se optar por fazer quatro semanas de terapia dupla (lead-in) e seguir com terapia tripla somente naqueles pacientes com queda da carga viral maior que 1 log em relação à carga viral basal. Com o boceprevir, o consenso recomenda suspender o tratamento caso a carga viral não tenha decrescido ao menos 3 log na semana 8 3.

32 30 B - Associação Europeia para Estudos do Fígado (EASL): Recomendam como regra de parada para pacientes em tratamento com boceprevir aqueles com carga viral (RNA-VHC) maior que 100 UI/mL na semana 12 ou carga viral detectável na semana 24. Naqueles tratados com telaprevir, a recomendação é suspender o tratamento se a carga viral estiver maior que UI/mL na semana 4 e Em artigo espanhol de revisão, Chueca Porcuna et al. preconizam as mesmas regras de futilidade terapêutica 55. C - Consenso Britânico: Sugere que se pare o tratamento para os regimes com boceprevir com carga viral maior do que 100 UI/mL na semana 12 e detectável na semana 24. Para o telaprevir, além das regras de carga viral maior que UI/mL na semana 4 e 12, acrescenta uma sugestão de interrupção caso entre a semana 12 e 24 não houver declínio de ao menos 2 log em relação à carga viral basal. Caso o paciente seja cirrótico e previamente nulo de resposta, esse guideline também sugere a interrupção se não houver redução de 1 log na carga viral ao final do lead-in 56. D - Protocolo do Ministério da Saúde: São contemplados com terapia tripla os pacientes genótipo 1, com graus de fibrose F3 e F4 de METAVIR cujas regras de parada são semelhantes às do Consenso Britânico, excetuando o fato de que o Ministério da Saúde não indica a individualização de pacientes previamente nulos, no sentido de se utilizar a cinética viral no final do lead-in 57, 58. Há muitos avanços nas possibilidades terapêuticas para portadores do VHC; porém, os fármacos são extremamente caros, o que torna inexequível o tratamento custeado pelo estado. No Centro Médico do Monte Sinai, o valor médio por paciente que atingiu RVS foi de dólares, sendo que 89% desse valor foi exclusivamente relacionado à medicação, 8% aos manejos de efeitos adversos e 2% aos honorários médicos 59. Estudo italiano avaliou a terapia tripla com Inibidores de protease de primeira

33 31 geração e estratificou o custo/efetividade dessa terapia utilizando preditores de resposta, tais como RVR, IL 28 B e terapia guiada pela resposta (response-guided therapy). No caso da terapia com o boceprevir, as estratégias de se utilizar a terapia guiada pela resposta, pela IL 28 B e pela RVR tiveram um custo de , e euros, respectivamente 60. A identificação de pacientes maus respondedores às terapias atuais e o conhecimento dos preditores de resposta virológica ou de risco para falha terapêutica por regras de parada podem ser a chave para uma importante tomada de decisão clínica na seleção de pacientes para receberem tratamentos já conhecidos e com boa possibilidade de resposta terapêutica, ou serem listados para a utilização de novos fármacos.

34 32 3 JUSTIFICATIVA A incorporação dos inibidores de protease de primeira geração, telaprevir e boceprevir, estabeleceu uma nova era da terapia para a hepatite C crônica. Os resultados de vida real, especialmente para aqueles doentes mais graves, consequentemente os que mais se beneficiariam com a cura da infecção, não foram os esperados, com base em estudos de registro, visto que as duas drogas, apesar de aumentarem a cura, aumentaram também a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais. O cenário de novas terapias, com maiores chances de cura e menores índices de efeitos adversos graves, já é uma realidade em alguns países. Porém, o custo dessas novas drogas tem sido um dos maiores fatores impeditivos do seu uso para toda a população. Em muitos países, o telaprevir e o boceprevir são utilizados como única escolha para os portadores de genótipo 1, e ainda assim não estão disponíveis para todos os doentes. O protocolo brasileiro autoriza o fornecimento gratuito somente para pacientes com graus de fibrose avançada. Levando-se em conta os riscos, benefícios e custos da terapia com telaprevir e boceprevir e a possibilidade da incorporação de novas terapias e o seu elevado custo, a avaliação de bons e maus respondedores é de vital importância, pois permite realizar tomadas de decisões clínicas tanto no que se refere à indicação, suspensão ou manutenção de um tratamento. As regras de parada por futilidade terapêutica são importantes e devem ser seguidas de forma criteriosa. O conhecimento do perfil de pacientes com maiores chances de falha virológica por regras de parada pode ser útil, podendo até mesmo ser utilizado para a não indicação de terapêutica em dias atuais.