Hepatite C Cuidados com Interações Medicamentosas

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Thiago Nunes Guimarães
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1 Hepatite C Cuidados com Interações Medicamentosas Giovanni Faria Silva - Professor Adjunto de Gastroenterologia Clínica Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP - Presidente APEF 2013/2014 VIII Workshop Internacional de Atualização em Hepatologia Curitiba - 26/08/2016

2 Declaração de conflito de interesse Declaro que sou Prof. de Gastroenterologia da FMB UNESP, Chefe do Ambulatório de Hepatites Virais. Declaro que nos últimos 5 anos atuei como pesquisador e/ou speaker e/ou consultor para: - MSD - Janssen - Bayer Shering Pharma - Roche - Bristol Myers-Squibb - Abbott - Boehringer Ingelheim - Abbvie - Ferring - Gilead

3 RVS vs EAs >90 % RVS EAs <

4 Historicamente... EAs PEG/ RBV DDI DAAs

5 DAAs: Interações Droga-Droga DAA 10 Inibitor AUC Inibidor: bloqueia a função da enzima CYP P450 1 nl Back D International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.

6 DAAs: Interações Droga-Droga DAA 10 Indutor: ativa a função da enzima CYP P450 1 nl Indução AUC Back D International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.

7 Vida real Vida real

8 Gt 1 ainda na vida real : o passar dos anos % % Silva GF et al, BJID 2007 ; Silva GF 2011 dados não publicados

9 Perfil de pacientes CIRRÓTICOS com hepatite crônica C aguardando terapêutica com drogas antivirais de ação direta em um Serviço Universitário. 214 F3/F4 => 129 F4 55 ±12 anos n=129 Mortalidade em 11±3,2 meses: 6,9% (F4 aguardando DAAs) Silva GF et al 2016

10 Doenças Concomitantes Pacientes em tratamento (12/ /2016) % N=173

11 Drogas Concomitantes Pacientes em tratamento (12/ /2016) N=173 Aldactone Furosemida Propranolol Tramadol; Paracetamol; AINEs Atenolol ; Captopril Enalapril ; Diltiazen Diovan ; Selozok Metiformina ; amaryl; Glibenclamida ; glimepiril ; sitaglipitina; insulina Ciclosporina; Tacrolimus; MMF Sinvastatina; Pravastatina; Atorvastatina; Fibratos Alendronato; Risendronato Marevan; Amiodarona; Digoxina; Anti-arrítmicos Omeprazol ; Pantoprazol Citalopran ; fluoxetina; amitriptilina ; lexotan; lorazepam : buspirona; hidantal; carbamazepina; naltrexone;

12 Drogas Concomitantes Pacientes em tratamento (12/ /2016) N=173 Aldactone Furosemida Propranolol Tramadol; Paracetamol; AINEs Atenolol ; Captopril Enalapril ; Diltiazen Diovan ; Selozok Metiformina ; amaryl; Glibenclamida ; glimepiril ; sitaglipitina; insulina Ciclosporina; Tacrolimus; MMF Sinvastatina; Pravastatina; Atorvastatina; Fibratos Alendronato; Risendronato Marevan; Amiodarona; Digoxina; Anti-arrítmicos Omeprazol ; Pantoprazol Citalopran ; fluoxetina; amitriptilina ; lexotan; lorazepam : buspirona; hidantal; carbamazepina; naltrexone;

13 DAAs no Protocolo Clínico Brasileiro Simeprevir Protease Genótipos 1 e 4 Daclatasvir NS5A Pangenotípico Sofosbuvir NS5B Nucleotídeo Pangenotípico PCDT / MS Brasil 2015

14 Simeprevir (SIM): metabolismo SIM Metabolismo hepático:cyp3a Substrato absorção intestinal: P-gp Distribuição hepática: OATP P-gp: transporter P- polyprotein OATP: organic anion transporting polypeptide CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014

15 Simeprevir (SIM): metabolismo DDI com Inibidor CYP 3A [SIM] EAs Rash Prurido; Fotosensibilidade Bb elevadas Hill L.IAS USA 2014

16 Simeprevir (SIM): metabolismo [SIM] Evitar DDI Ingerir SIM Estomago vazio Hill L.IAS USA 2014

17 Sofosbuvir (SOF): metabolismo SOF Pró droga Desfosforilada no figado Análogo nucleosideo trifosfato GS renal Hill L.IAS USA 2014

18 Sofosbuvir (SOF): metabolismo SOFOSBUVIR Sem efeito: Drogas Induzem P-gp Transportadores de drogas CYP 450 [SOF] P-gp: transporter P- polyprotein CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014

19 Daclatasvir (DCV): metabolismo DCV Moderado inibidor: OATP1B1 e P-gp Metabolizado CYP3A4 Substrato P-gp P-gp: transporter P- polyprotein CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014

20 Daclatasvir (DCV): metabolismo [DCV} Indutor CYP3A Inibitor CYP3A [DCV} CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014

21 Daclatasvir (DCV): DDI c/ ARV [DCV} Indutor CYP3A: EFAVIRENZ DCV 90mg Inibitor CYP3A: RITONAVIR [DCV} DCV 30mg CYP: enzimas citocromo P450 Hill L.IAS USA 2014

3D: Mecanismo de ação Ligação do receptor de HCV e endocitose Transporte e liberação 3. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO/TARDIO inibidor de NS5A de HCV Ombitasvir 1.

22 3D: Mecanismo de ação Ligação do receptor de HCV e endocitose Transporte e liberação 3. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO/TARDIO inibidor de NS5A de HCV Ombitasvir 1. INIBIÇÃO PRECOCE inibidor de protease NS3/4A de HCV Paritaprevir RITONAVIR Fusão e desenvelopamento ER (+) RNA ER 3 GOLGI Montagem do Vírion NS5A: ESSENCIAL PARA A REPLICAÇÃO DE HCV, MONTAGEM E SAÍDA Tradução e processamento de poliproteína 1 INIBIDOR DE NS5A 2. INIBIÇÃO DO CICLO DE VIDA INTERMEDIÁRIO inibidor de polimerase NS5B não nucleosídeo INIBIDOR DE PROTEASE 2 Replicação de RNA Dasabuvir INIBIDOR DE POLIMERASE Lindenbach BD and Rice CM. Nature 2005:436;

23 3D com RITONAVIR RITONAVIR Inibidor: P-gp; CYP3A; CYP2D6; MRP1; OATP; BCRP Substrato P-gp; CYPeA; CYPD6 Indutor: CYP1A2; CP2C8; CYP2C9; CYP2C19

24 DAAs e Antirretrovirais (ARV)

25 DAAs e Antirretrovirais (ARV)

26 DAAs e antiarrítmicos

27 DAAs e medicamentos ACV

28 DAAs e antidepressivos

29 DAAs e antidiabéticos

30 DAAs e hipolipemiantes

31 DAAs e contraceptivos hormonais

32 DAAs e medicamentos do TGI

33 DAAs e analgésicos e AINE

34 DAAs e sedativos

35 DAAs e drogas ilícitas

36 Onde podemos consultar? Liverpool HEP ichart

37 Caso Clínico NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R Bx (2011): F3 FS (2015): 11,8 Kpa EDA (2014): s/ VE US (01/2015): hepatopatia crônica / sem ascite / sem nódulos AP: DM e HAS Usa: enalapril / fenofibrato / rosuvastatina / alopurinol / espironolactona / furosemida / insulina / escitalopran

38 NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3 Droga Enalapril Fenofibrato Rosuvastatina Alopurinol Espironolactona Furosemida Insulina Escitalopram Sem interações Potencial interação Interação / trocar Hep Ichart

39 NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3 EDA (3/10/15): VE de fino calibre US (5/10/15): sem ascite / sem nódulos 21/10/2015: inicio tratamento: 3D + RBV (1200mg/d)

40 NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3 Parâmetros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11) Hb 15,0 13,0 Plaq 122 K 162 K Bt 0,6 0,5 Alb 4,1 4,5 Inr 1,12 1,11 U Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06 CV (log) 6,1 1,18 9/11 - Suspender RBV - Convocamos pte

41 NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3 Parâmetros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11) Hb 15,0 13,0 Plaq 122 K 162 K Bt 0,6 0,5 Alb 4,1 4,5 Inr 1,12 1,11 U Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06 2,7 CV (log) 6,1 1,18 => Mal estar; 9X6; hemiparestesia - AIT? - K: 8,4 ; Hb: 9,8 - Rt elevado

42 NNS; 49anos; Mas; Gt 1a; Rec P+R; F3 Parâme tros Tw0 (21/10) Tw2 (4/11) Tw3 (11/11) Tw4 Tw 12 W12 ptto Hb 15,0 13,0 10,1 14,6 14,1 Plaq 122 K 162 K 158 K 199 K 172 K Bt 0,6 0,5 0,4 0,52 Alb 4,1 4,5 4,6 4,7 Inr 1,12 1,11 0,98 1,08 U Cr / TFG 2,58 / 48,02 2,75 / 45,06 2,7 2,31 1,9 1,94 CV (log) 6,1 1,18 (-) (-) (-)

43 Conclusões Os novos DAAs apresentam grande potencial de interações droga-droga; Devemos conhecer previamente as medicações utilizadas... Exaustivamente!!! Orientar pacientes quanto prescrições médicas (ou não), durante o tratamento; Monitorar pacientes em uso de drogas com potenciais interações droga-droga.

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