os antirretrovirais. O que devemos saber? Thor Dantas Universidade Federal do Acre UFAC Secretaria de Estado de Saúde do Acre - SESACRE

Transcrição

1 DAA e interações medicamentosas com os antirretrovirais. O que devemos saber? Thor Dantas Universidade Federal do Acre UFAC Secretaria de Estado de Saúde do Acre - SESACRE

2 Conflito de interesses Pesquisa clínica BMS Palestrante Bayer, Biolab Apoio para eventos científicos Roche, MSD, Janssen Assessoria técnica e treinamento Ministério da Saúde

3 Polifarmácia Geriatria Cardiologia Oncologia Infectologia Interação medicamentosa Das principais causas de efeitos adversos a drogas 0,05% das consultas de emergência:74.000/ano 0,6% das internações: /ano NCHS, 2012, Becker et.al., 2007

4 Tipos de interações medicamentosas Físico-químicas ou farmacotécnicas Terapêuticas Dentro do paciente, somente após administração Interação não terapêutica, da forma farmacêutica, fora do paciente Farmacocinéticas Alteração da concentração no sítio de ação Farmacodinâmicas Alteração da ação sem alteração da concentração Oxi-redução (vit C+Fe 2+ ), precipitação (cátions/anions), adsorção (carvão ativado) Absorção (ph, insolubilidade) Distribuição (lig. albumina) Biotransformação (citocromo) Excreção (reabsorção/secreção tubular, alcali/acidi urina) Efeitos aditivios/opostos Ação direta em receptor Interferência em processos fiosiológicos de controle

5 Citocromo P 450 (CYP) Família de enzimas com papel central na biotransformação de inúmeras substâncias fígado (sistema microssomal e não-microssomal), enterócitos, estômago, rim, pulmão, sangue Ampla variedade de drogas biotransformadas Grande número de interações clinicamente significativas Seis isoformas principalmente envolvidas no metabolismo hepático de drogas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 3A: responsável pelo metabolismo de 60% das drogas Palleria et al., 2013

6 Inibição enzimática Citocromo P 450 (CYP) a concentração do fármaco e seu efeito Respondem pela maior parte das interações Inibidores frequentemente são substratos (inibição competitiva) Indução enzimática a concentração do fármaco e seu efeito Menos comuns, mas igualmente importantes Rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, isoniazida, alcool e tabaco, erva de são joão Pode aumentar a toxicidade: produção de metabólito tóxico Ex: alcool/barbituricos com paracetamol Palleria et al., 2013

7 P-glicoproteina 120 (P-gp) Proteina transmembrana de ampla distribuição no organismo capaz de interferir na difusão de drogas Papel regulador da absorção, excreção e distribuição tecidual Muitas drogas transportadas por P-gp também são metabolizadas por CYP 3A4, confundindo a interpretação das interações Wynn et al., 2007; Thummel & Wilkinson, 1998; Palleria et al., 2013

8 Efeito clinicamente relevante em interações medicamentosas depende de drogas com: Baixo índice terapêutico Longa meia vida Alta ligação a proteínas plasmáticas A previsão das mudanças farmacocinéticas baseada no conhecimento prévio sobre as drogas, nem sempre é precisa Mecanismos complexos de indução e inibição concomitantes de diferentes isoformas do CYP, bem como de transportadores de membrana Diferenças individuais Polimorfismo genético

9 Interação desejada no HIV Inibidores de protease Quase exclusivamente metabolizados pelo CYP 3A Inibidores em graus variados Baixa biodisponibilidade sistêmica Ritonavir Dos IPs mais mal tolerados em doses terapêuticas 100mg/dia: bloqueio >80% da atividade enzimática Aumento da AUC de 5 a 80x dependendo do IP Cobicistat Inibição da CYP 3A sem efeito antirretroviral Ritonavir como adjuvante de DAAs

10 Interações não desejadas no HIV Inibidores de protease Estatinas Sinvastatina: AUC 30x Corticóide inalável Fluticasona: AUC 350x Rifampicina grandemente exposição a IPs Azois antifungicos e macrolídeos (Inibidores da CYP 3A4 mutuo de toxicidade

11 Outros ARV ITRNN Metabolizados, em menor grau, pelo CYP 3A4 Podem agir como indutores ou indutores/inibidores de diferentes enzimas do sistema Potencial variável de interação ITRN e raltegravir Não são metabolizados via CYP 450 Baixo potencial de interação

12 TARV e terapia dupla Menor resposta e mais efeito adverso Perda ponderal, anemia, leucopenia Interação farmacodinânimca com ITRN AZT: anemia ddi, d4t: acidose lática, tox. mitocondrial, pancreatite Seguros: 3TC, TDF Monitorar hepatotoxicidade com: EFV e RAL Muita cautela em hepatopatas com: NVP e maraviroc

13 BOC e TPV DAAs para hepatite C Substratos e inibidores do CYP 3A TPV a toxicidade de drogas metabolizadas pelo CYP 3A Tem seu efeito diminuído por drogas que induzem CYP 3A Interagem com IPs e ITRNN Metabolização quase exclusiva pelo CYP 3A4 Substrato e inibidor de P-gp Fraco indutor de CYP 2C, 1A BOC Utiliza outras vias de metabolização Aldo-ceto-redutase, CYP 3A4/5 Substrato e inibidor de P-gp Kiser et al., 2012; Wilby et al., 2012

14 DAAs e interação com TARV TPV + EFV Niveis reduzidos de TPV: dose do TPV TPV + ETV Discreta TPV - sem repercussão (?) TPV + IPs Interação significativa com FPV/r, DRV/r, LPV/r TPV + RAL Interação não significativa (metabolização nao CYP) AUC do RAL (por inibição do P-gp) Sem repercussão clínica - índice terapêutico do RAL Van Heeswijk et a., 2011a; Van Heeswijk et al., 2011b; Kakuda et al., 2012, Rodrıǵuez-Torres, 2013

15 DAAs e interação com TARV BOC + EFV concentração de vale do BOC em 44% BOC + ETV BOC ETV BOC + IPs BOC IPs em cerca de 40% LPV e DRV BOC em até 45% ATV não afeta BOC BOC + RAL Interação não significativa (metabolização nao CYP) Kasserra et al., 2011; Hulskotte et al., 2012; De Kanter et al., 2012; Hammond et al., 2012, Rodrıǵuez-Torres, 2013

16 DAAs e interação com TARV Novos DAAs Asunaprevir Efeito bem mais modesto no CYP 3A4 do que BOC e TPV Daclatasvir Ausência de interação significativa com EFV e ATV Sofosbuvir Ausência de inbição significativa do CYP Promissor no tratamento concomitante com TARV Bifano et al., 2012; McPhee et al., 2012; Eley et al., 2011

17 Em resumo... O potencial de interação entre DAAs e TARV é complexo e ainda incompletamente caracterizado É difícil prever precisamente todas as interações quando as drogas envolvidas são substratos, inibidores e indutores de diferentes enzimas e transportadores de membrana Em princípio TPV e BOC podem ser usados em pcts com elevada contagem CD4 sem uso de TARV BOC pode ser usado com RAL e dois ITRN TPV pode ser usado com ATV, RAL e EFV (com ajuste de dose do TPV) As novas ondas de DAAs prometem um cenário mais fácil para a coinfecção

18 E como eu decoro tudo isso?

19