IL28B E SUA RELAÇÃO COM COLESTEROL, DIABETES E VITAMINA D NA HEPATITE C.
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- Rita Álvares Bastos
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1 IL28B E SUA RELAÇÃO COM COLESTEROL, DIABETES E VITAMINA D NA HEPATITE C. Profa. Dra.Claudia P. M. S. Oliveira Livre-Docente da Disciplina de Gastroenterologia Clínica da FMUSP
2 VHC x Comorbidades Dislipidemia HCV HAS Diabetes II Síndrome metabólica e resistência insulínica Hipovitaminose D Disfunção endotelial Esteatose/NASH
3 Lipídios e VHC
4 Vírus da Hepatite C nm Envelope lipídico Proteínas do envelope E1, E2 Nucleocapsídeo contendo RNA viral HCV = hepatitis C virus. 1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:
5 Entrada do VHC Múltiplos receptores celulares de superfície LDL CD81 SR-B1 Claudin-1 Occludin HCV = hepatitis C virus. LDL = low-density lipoprotein SR-B1 = scavenger receptor class B type 1 1. Bartenschlager R et al. J Hepatol. 2010;53:
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8 VHC e Lipoproteínas O VHC circula associado a lipoproteínas (LDL, VLDL) Lipoproteínas são importantes para infectividade viral Pode ajudar o vírus a escapar da resposta imune LDL = low - density lipoproteins VLDL = very low - density lipoproteins MTP = microsomal transfer protein 1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5: Owen DM et al. Virology. 2009;394: McLauchlan J. Biochem Soc Trans. 2009;37:
9 Ciclo do VHC HCV. 1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5: Lindenbach BD et al. Nature. 2005;436:
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12 Análise IDEAL Relação do uso de estatinas e LDL/colesterol total com a RVS Análise retrospectiva de dados do estudo IDEAL De 3070 pacientes genótipo 1, foram avaliados: 66 pacientes com uso de estatina como característica basal 805 pacientes com LDL>130mg/dl ou colesterol total>200mg/dl
13 Taxas de resposta durante o tratamento associado ao nível de LDL e uso de estatinas Estatinas vs Não estatinas % (n=66 vs 3004) OR (95% IC) Valor de p LDL/CT elevado vs não elevado (n=805 vs 2227) OR (95% IC) Valor de p Indetectável na sem 4 18 vs 10 1,96 (1,04 3,70) 0, vs 10 1,12 (0,87 1,45) 0,391 Indetectável na sem vs 40 1,80 (1,10 2,93) 0, vs 38 1,53 (1,30 1,80) <0,0001 RFT 65 vs 55 1,50 (0,90 2,50) 0, vs 52 1,66 (1,41 1,96) <0,0001 Recidiva 17 vs 26 NA NA 22 vs 27 NA NA RVS 53 vs 39 1,75 (1,07 2,85) 0, vs 37 1,55 (1,32 1,83) <0,0001
14 IL28-B e sua relação com o Colesterol?
15 Ge et al., Nature 2009;461: Polimorfismo da IL28B
16 Alelo C está associado a RVS Ge et al., Nature 2009
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20 J Viral Hepatitis 2012, 19:
21 Clark PJ, J Viral Hepatitis 2012,
22 Influência SNP IL28B é exercida provavelmente por interferência na cascata IFN induzida. Thio & Thomas, Gastroenterology, 2010.
23 Diabetes e VHC
24 Prevalência de DM em VHC por idade (Metha SH et al, Ann Intern Med 2000;133:592-99) NHANES III N= % DM 2.1 % HCV OR of diabetes among persons anti-hcv+ e 40 year = 3,77 [ CI 1,80 to 7,87]
25 % de pacientes com DM 2 Maior prevalência de DM em pacientes portadores de infecção crônica pelo vírus C 50 Hepatite C (n=1016) Hepatite B (n=503) Cirrose C (n=2152) Cirrose B (n=513) 27,3% 25 17,5% 15,2% Hep C Hep B 8,7% 0 HC Cirrose Romero-Gomez, WJG 2006
26 SVR (%) Intolerância a glicose e RVS McHutchinson JG et al; N Engl J Med, 361;6: Normal High PEG-2b mcg/kg/wk PEG-2b mcg/kg/wk PEG-2a mcg/wk *Normal = fasting glucose < 100 mg/dl; High = fasting glucose >100 mg/dl. Subjects through fasting glucose > 140 mg/dl were excluded.
27 VHC, Esteatose e RI Fatores Virais Inibição do PPAR- alfa Inibição da MTP Inibição da fosforilação da tirosina ( altera a sinalização da insulina) Upregulation de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL-6 e SOCS-3) Upregulation da ácido graxo sintase
28 Resistência Insulínica e Hepatite C Koike K,et al J Gastroenterol 2005
29 Negro F et al, Viruses :
30 Citocinas pró-inflamatórias na hepatite C crônica Citocinas TNF (pg/ml) stnfr1 (pg/ml) stnfr2 (pg/ml) IL-6 HCV neg 2,7 ( 3,1) HCV pos p 6,5 ( 3,4) 0, ( 270,6) 1739 ( 347,4) 0, ( 815,6) 2999,2 ( 785,6) 0,04 2,1 ( 1,0) 3,8 ( 1,5) 0,002 Lecube et al, Diab Care 2006
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32 Ação antiviral dos IFNs alfa e lamba. Asselah J Hepatol, 2010.
33 Recipient IL28B Polymorphism Is an Important Independent Predictor of Posttransplant Diabetes Mellitus in Liver Transplant Patients With Chronic Hepatitis C Veldt BJ, Am J Transplantation 2012
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35 Negro F et al, Viruses :
36 HCV Core Proteins Interferes with Apo II and MTTP in Cell Culture (Perlemuter et al FASEB J 2002;16: ) Triglyceride HCV Core Storage Lipids Phospholipid monolayer Apo AII MTTP Droplet associated proteins
37 MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN (MTP) Chaperone Léteron et al., 2003
38 Gastroenterology 2006, 130:
39 BJMBR 2012 Análise de regressão logística entre esteatose hepática, sexo, HOMA, perfil lipídico e a presença do gene MTP em pacientes portadores de hepatite C crônica. Variáveis OR IC 95% p * Sexo: F/M 1,1 0,6 2,0 0,88 HOMA 2,5 1,5 0,7-3,2 0,35 LDL colesterol 130 0,5 0,2-1,6 0,35 HDL colesterol 40 1,1 0,5-2,4 0,84 Colesterol Total 200 0,8 0,2-2,9 0,75 Triglicerídeos 150 0,6 0,2-1,8 0,38 GG+GT (MTP) 0,4 0,2 0,8 0,01 *Teste exato de Fisher.
40 Na era dos DAAS os fatores metabólicos ainda têm importância?
41 Sherman KE, N Engl J Med, 2011
42 Gut, 2012
43 Serfaty L et al, Gut, 2012
44 Serfaty L et al, Gut, 2012
45 Vitamina D, fibrose and RVS
46 VITAMINA D X FIBROSE HEPÁTICA Baixos níveis séricos de Vitamina D estão relacionados a grau avançado de fibrose Petta S, Hepatology 2010
47 RESULTADOS 225 pacientes, sem grupo controle Gonzalez M, Pessoa M et al, EASL 2012
48 VITAMINA D e RVS Nimer A, WJG 2012 Pacientes suplementados com vitamina D tiveram melhor RVS
49 VITAMINA D e VHC Papel Complementar de Vitamina D e Polimorfismo IL28B para predizer RVS Bitetto D, Hepatology 2011
50 Mensagens para guardar O vírus da hepatite C tem íntima relação com o metabolismo lipídico. Colesterol total e LDL alto são fatores preditores de RVS e ambos têm relação com o polimorfismo da IL28B. VHC promove RI e DM e ambas têm relação com o polimorfismo da IL28B. Baixos níveis de vitamina D estão associados a maior grau de fibrose, menor RVS e polimorfismo de IL28B.
51 University of São Paulo School of Medicine Brazil OBRIGADA! Claudia PMS Oliveira
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