5.1 ISOMERISMO: ISÓMEROS CONSTITUCIONAIS E ESTEREOISÓMEROS

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1 DQ-FT-UNL QUÍMIA II RESUMS DE QUÍMIA RGÂNIA APÍTUL V JÃ PAUL NRNA 0

2 apítulo 5 ESTEREQUÍMIA MLÉULAS QUIRAIS 5. ISMERISM: ISÓMERS NSTITUINAIS E ESTEREISÓMERS. Isómeros são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular.. Isómeros constitucionais são isómeros que diferem porque seus átomos estão conectados numa ordem diferente. Fórmula Molecular Isómeros constitucionais 4 0 e Butano Isobutano 7 l l -loropropano e l -loropropano 6 e Etanol Éter dimetílico. Estereoisómeros diferem apenas no arranjo dos seus átomos no espaço. l l l cis-,-dicloroeteno trans-,-dicloroeteno ( l ) ( l ) 4. Enantiómeros são estereoisómeros cujas moléculas são imagens no espelho uma da outra não sobreponíveis. l Me Me Me trans-,-dimetilciclopentano trans-,-dimetilciclopentano ( 7 4 ) ( 7 4 ) Me Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

3 5. Diastereómeros são estereoisómeros cujas moléculas não são imagens de espelho umas das outras. Me Me Me Me cis-,-dimetilciclopentano trans-,-dimetilciclopentano ( 7 4 ) ( 7 4 ) SUBDIVISÃ DS ISÓMERS Isómeros ( ompostos diferentes com a mesma fórmula molecular) Isómeros constitucionais (Isómeros cujos átomos têm uma diferente conectividade) Estereoisómeros (Isómeros que possuem a mesma conectividade mas diferem no arranjo dos seus átomos no espaço) Enantiómeros (Estereoisómeros que são imagens no espelho um do outro não sobreponíveis) Diastereómeros (Estereoisómeros que não são imagens no espelho um do outro) 5. ENANTIÓMERS E MLÉULAS QUIRAIS. Uma molécula quiral é aquela que não é idêntica à sua imagem no espelho.. bjetos (e moléculas) que são sobreponíveis em suas imagens no espelho são aquirais. Figura 5. A imagem do espelho da mão esquerda é a mão direita. Figura 5. A mão esquerda e a direita não são sobreponíveis. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

4 Figura 5. (a) Desenhos tridimensionais dos enantiómeros do -butanol I e II. (b) s modelos dos enantiómeros do -butanol. (c) Uma tentativa frustrada de sobrepor modelos de I e II.. Um estereocentro é definido como um átomo com grupos conectados de tal modo que um intercâmbio de quaisquer dois grupos irá produzir um estereoisómero. Um átomo de tetraédrico com quatro grupos diferentes ligados a ele é um estereocentro (centro quiral, centro estereogénico) Um átomo de carbono tetraédrico com quatro grupos diferentes ligados a ele é um carbono assimétrico. (hidrogénio) (metilo) * (hidroxilo) 4 (etilo) Figura 5.4 átomo de carbono tetraédrico do -butanol que tem quatro grupos diferentes. [Por convenção tais átomos são muitas vezes designados com um asterisco (*)]. 4 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

5 Figura 5.5 Uma demonstração da quiralidade de uma molécula generalizada contendo um estereocentro tetraédrico. (a) s quatro grupos diferentes em torno do átomo de carbono na III e IV são arbitrários. (b) III é rodado e colocados em frente de um espelho. Verifica-se que III e IV estão relacionados como um objeto e sua imagem no espelho. (c) III e IV não são sobreponíveis e, portanto, as moléculas que eles representam são quirais e são enantiómeros. (a) (b) Figura 5.6 (a) -propanol (V) e a sua imagem no espelho (VI), (b) quando um ou outro é rodado, as duas estruturas são sobreponíveis e assim não representam enantiómeros. Eles representam duas moléculas do mesmo composto. -Propanol não possui um estereocentro. 5 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

6 4 X X X XY Y X Y X XYZ Y X Z Z Y X Espelho Ácido (+)-lático, [ ] D = +,8 Ácido (-)-lático, [ ] D = -,8 incompatível (+) incompatível incompatível (-) (+) (-) incompatível Na +- () * * -+ N 4 * X * Y Tartarato de amónio e sódio Ácido lático Z 6 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

7 5. A IMPRTÂNIA BILÓGIA DA QUIRALIDADE. Quiralidade é um fenómeno que permeia a universidade. ) corpo humano é estruturalmente quiral. ) As conchas helicoidais são quirais, e a maioria em espiral, como um parafuso que roda para a direita. ) Muitas plantas mostram quiralidade no caminho que elas trilham torno de estruturas de apoio. i) A madressilva Lonicera sempervirens, cresce como uma hélice que roda para a esquerda. ii) A trepadeira, onvolvuus sepium, cresce como uma hélice que roda para a direita.. A maioria das moléculas que compõem as plantas e animais são quirais e, normalmente, apenas uma forma da molécula quiral ocorre numa dada espécie. ) Todos menos um dos 0 aminoácidos essenciais que compõem naturalmente as proteínas são quirais, e todos eles são classificados como sendo canhotos (configuração S). ) As moléculas de açúcares naturais são quase todas classificadas como sendo dextras (configuração R), incluindo o açúcar que ocorre no DNA. ) DNA tem uma estrutura helicoidal, e todo o DNA que ocorrem naturalmente volta-se para a direita. 7 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

8 QUIRALIDADE E ATIVIDADE BILÓGIA S Limoneno odor a limão odor a laranja R S arvona R perfume de hortelã odor sementes de cominhos S N N sabor amargo Asparagina N N sabor doce R S Anti-Parkinson N Dopa (,4-dihidroxifenilalanina) N Tóxico R S Tóxico N Epinefrina N ormona R S N N Atividade teratogénica Talidomida sedativo, hipnótico N N Não causa deformidades R 8 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

9 . Quiralidade e atividade biológica: ) limoneno: o S-limoneno é responsável pelo odor do limão, e o R-limoneno pelo odor da laranja. ) A arvona: a S-carvona é responsável pelo odor de hortelã, e a R-carvona pelo odor das sementes de cominhos. ) A Talidomida: usada para aliviar os sintomas de náuseas em mulheres grávidas antes de 96. i) enantiómero S provoca defeitos de nascença. ii) s dois enantiómeros são interconvertidos sob condições fisiológicas. iii) A talidomida está aprovada nos termos de regulamentações altamente rigorosas para o tratamento de uma complicação grave associada à leprose (lepra). iv) potencial da talidomida para uso contra outras condições, incluindo SIDA, cancro no cérebro, artrite reumatóide está sob investigação. 4. A origem de propriedades biológicas relacionadas com quiralidade: ) facto de os enantiómeros de um composto não cheirarem ao mesmo sugere que no nariz os locais receptores para estes compostos são quirais, e só o enantiómero correto vai encaixar o seu local particular (tal como uma mão requer uma luva da quiralidade correta para um ajuste apropriado). ) A especificidade de ligação para uma molécula quiral (como uma mão) num local receptor quiral é apenas favorável de uma maneira. i) Se uma molécula ou o local receptor biológico tivesse a quiralidade errada, a resposta fisiológica natural (por exemplo impulso neural, catalisador da reação) não irá ocorrer. ) Devido ao estereocentro tetraédrico do aminoácido, podem ocorrer três pontos de ligação com o alinhamento apropriado para apenas um dos dois enantiómeros. Figura 5.7 Apenas um dos dois enantiómeros de aminoácidos mostrados pode atingir os três pontos de ligação com o local de ligação hipotético (por exemplo, numa enzima). 9 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

10 5.4 RIGEM ISTÓRIA DA ESTEREQUÍMIA. Estereoquímica: fundada por Louis Pasteur em van't off (cientista holandês) propôs uma estrutura tetraédrica de átomo de carbono em Setembro de 874. JA Le Bel (cientista francês) publicou a mesma ideia de forma independente em Novembro de 874. ) van't off foi o primeiro a ganhar o Prémio Nobel da Química em 90.. Em 877, ermann Kolbe (da Universidade de Leipzig), um dos químicos mais eminentes orgânicas do tempo, criticou a publicação van't off sobre "s arranjos dos átomos no espaço." omo uma fantasia infantil. ) Ele considera que é mais conveniente para montar a sua Pegasus (evidentemente retirados dos estábulos da Faculdade de Veterinária) e para anunciar como, na sua fuga ousada para o Monte Parnaso, ele viu os átomos dispostos no espaço. 4. A informação seguinte levou van't off e Le Bel à conclusão de que a orientação espacial dos grupos à volta de átomos de carbono é tetraédrica. ) É encontrado apenas um composto com a fórmula geral X. ) É encontrado apenas um composto com a fórmula ou X XY. ) São encontradas dois compostos enantioméricos com a fórmula XYZ. Planar Piramidal Tetraédrico X is Y X Y Trans X is Y Y X rotação 80 o X Y X Y Trans Y X Z Z X Y 0 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

11 5.5 TESTES PARA QUIRALIDADE: PLANS DE SIMETRIA. Sobreponibilidade dos modelos de uma molécula e da sua imagem no espelho: ) Se os modelos são sobreponíveis, a molécula que eles representam é aquiral. ) Se os modelos são não sobreponíveis, as moléculas que eles representam são quirais.. A presença de um único estereocentro tetraédrico molécula quiral.. A presença de um plano de simetria molécula aquiral ) Um plano de simetria (também chamado um plano do espelho) é um plano imaginário que bissecta uma molécula de tal maneira que as duas metades da molécula são imagens no espelho uma da outra. ) plano pode passar através de átomos, entre os átomos, ou ambos. Figura 5.8 (a) -cloropropano tem um plano de simetria e é aquiral. (b) - clorobutano não possui um plano de simetria e é quiral. 4. A molécula aquiral do ácido hidroxiacético versus a molécula quiral do ácido lático: ) ácido hidroxiacético tem um plano de simetria que faz com que um lado da molécula seja a imagem no espelho do outro lado. ) ácido lático, no entanto, não tem plano de simetria. Plano de simetria Não tem plano de simetria - Ácido hidroxiacético (aquiral) () Ácido lático (quiral) Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

12 5.6 NMENLATURA DE ENANTIÓMERS: SISTEMA (R/S) 5.6A DESIGNAÇÃ DE ESTEREENTR. -Butanol (álcool sec-butílico): I II ) R.S. ahn (Inglaterra),.K. Ingold (Inglaterra), e V. Prelog (Suíça) desenvolveram o sistema (R-S) (regra de Sequência) para designar a configuração de átomos de carbono quirais. ) (R) e (S) provêm das palavras em latim rectus e sinister: i) configuração R: no sentido horário (rectus, "direita") ii) configuração S: para a esquerda, anti-horário (sinister, "esquerda"). onfiguração: a estereoquímica absoluta de um estereocentro. 5.6B Sistema (R/S): (Sistema ahn-ingold-prelog, IP). A cada um dos quatro grupos ligados ao estereocentro é atribuída uma prioridade. ) A prioridade é primeiro atribuída com base no número atómico do átomo que está diretamente ligado ao estereocentro. ) Ao grupo com o menor número atómico é dada a prioridade mais baixa, 4; o grupo com o próximo maior número atómico é dada a prioridade mais elevada seguinte,, e assim por diante. ) No caso de isótopos, o isótopo de maior massa atómica tem a mais alta prioridade.. Atribuir uma prioridade no primeiro ponto de diferença. ) Quando uma prioridade, não pode ser atribuída com base no número atómico dos átomos que estão ligados diretamente ao estereocentro, verifica-se, o conjunto seguinte de átomos nos grupos não atribuídos. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

13 or 4 or (,, ) 4 (,, ). Visualizar a molécula com o grupo de menor prioridade a apontar para longe de nós. ) Se o sentido de mais alta prioridade (4) para o mais elevado seguinte () para o seguinte () é no sentido horário, o enantiómero é designado R. ) Se o sentido é anti-horário, o enantiómero é designado S. Ácido (L)-(+)-lático 4 onfiguração S (virar à esquerda no volante) Ácido (D)-(-)-lático 4 onfiguração R (virar à direita no volante) A atribuição da configuração para o ácido (S)-(+)-lático e o ácido (R)-(-)-lático 4 4 (R)-(-)--Butanol (S)-(+)--Butanol 4. sinal da rotação óptica não está relacionado com a designação R,S. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

14 5. onfiguração absoluta: 6. Em grupos contendo ligações duplas ou triplas são atribuídas prioridades como se ambos os átomos fossem duplicados ou triplicados. Y como se fosse Y Y como se fosse (Y) () (Y) () Y (Y) () N 4 (S)-Alanina [ácido (S)-(+)--aminopropiónico], [ ] D = 8,5 4 (S)-Gliceraldeído [(S)-(-)-,-dihidroxipropanal], [ ] D = -8,7 A atribuição da configuração absoluta para (+)-Alanina e (-)-Gliceraldeído: Ambos possuem configuração S 5.7. PRPRIEDADES DS ENANTIÓMERS: ATIVIDADE ÓPTIA. Enantiómeros têm propriedades físicas idênticas, tais como pontos de ebulição, pontos de fusão, os índices de refração e solubilidades em solventes comuns, exceto as rotações ópticas. ) Muitas destas propriedades são dependentes da intensidade das forças intermoleculares que operam entre as moléculas, e para as moléculas que são imagens no espelho uma da outra essas forças serão idênticas. ) s enantiómeros têm espectros de infravermelho, espectros de ultravioleta e espectros de RMN idênticos, se forem obtidos em solventes aquirais. 4 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

15 ) s enantiómeros têm velocidades de reação idênticas com reagentes aquirais. Tabela 5. Propriedades Físicas do (R)- e (S)--Butanol Propriedade Física (R)--Butanol (S)--Butanol Ponto de ebulição ( atm) 99,5 99,5 Densidade (g ml a 0 ) 0,808 0,808 Índice de refração (0 ),97,97. s enantiómeros apresentam um comportamento diferente apenas quando interagem com outras substâncias quirais. ) s enantiómeros mostram diferentes velocidades de reação em relação a outras moléculas quirais. ) s enantiómeros mostram diferentes solubilidades em solventes quirais que consistem de um único enantiómero ou um excesso de um único enantiómero.. s enantiómeros rodam o plano da luz plano-polarizada em quantidades iguais, mas em sentidos opostos. ) Enantiómeros separados são compostos opticamente activos. 5.7A Luz Plano-Polarizada. Um feixe de luz consiste em dois campos oscilantes mutuamente perpendiculares: um campo elétrico oscilatório e um campo magnético oscilante. Figura 5.9 s campos elétricos e magnéticos oscilantes de um feixe de luz normal num plano. As ondas representadas aqui ocorrem na luz normal em todos os planos possíveis. 5 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

16 . scilações do campo elétrico (e do campo magnético) estão a ocorrer em todos os planos perpendiculares possíveis em relação à direção de propagação. Figura 5.0 scilação do campo elétrico da luz normal ocorre em todos os planos perpendiculares possíveis em relação à direção de propagação.. Luz Plano-polarizada: ) Quando a luz normal passa através de um polarizador, o polarizador interage com o campo elétrico de modo a que o campo elétrico da luz que emerge do polarizador (e do campo magnético perpendicular a ela) oscila apenas num plano. Figura 5. plano de oscilação do campo elétrico da luz plano-polarizada. Neste exemplo, o plano de polarização é vertical. 4. As lentes dos óculos de sol Polaroid polarizam a luz. 6 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

17 5.7B Polarímetro. Polarímetro: Figura 5. As partes principais de um polarímetro e a medição da rotação óptica.. Se o analisador é rodado no sentido dos ponteiros do relógio, a rotação, (medida em graus) é dita ser positiva (+) e, se a rotação é anti-horária, a rotação é dita para ser negativa (-).. Uma substância que gira luz plano-polarizada no sentido dos ponteiros do relógio é dita ser dextrógira, e uma que gira a luz plano-polarizada em sentido anti-horário é dito ser levógira (latim: dexter, direita, e laevus, esquerda). 5.7 Rotação Específica: [ ] T D. Rotação específica, [ ]: 7 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

18 T D [ ] = l x c [ ] T D : rotação observada l: comprimento do tubo de amostra (dm) c: concentração da amostra (g/ml) Rotação observada, omprimento do tubo, l (dm) x oncentração da amostra, c (g/ml) l x c ) A rotação específica depende da temperatura e do comprimento de onda da luz que é empregue. i) Na risca - D: 589,6 nm = 5896 Å. ii) Temperatura (T). ) A magnitude da rotação é dependente do solvente utilizado quando são medidas soluções.. sentido da rotação da luz plano-polarizada é frequentemente incorporado nos nomes de compostos opticamente ativos: (R)-( )--Butanol 5 α D =,5 (S)-(+)--Butanol 5 α D = +,5 5 (R)-(+)--Metil--butanol 5 α D = +5,756 5 (S)-( )--Metil--butanol 5 α D = 5,756 l l 5 (R)-( )--loro--metilbutano 5 α D =,64 5 (S)-(+)--loro--metilbutano 5 α D = +,64 8 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

19 . Não existe correlação entre a configuração de enantiómeros e o sentido de rotação óptica. 4. Não existe correlação entre a designação (R) e (S) e o sentido de rotação óptica. 5. As rotações específicas de alguns compostos orgânicos: RTAÇÕES ESPEÍFIAS DE ALGUMAS MLÉULAS RGÂNIAS omposto [ ] D (graus) omposto [ ] D (graus) ânfora +44,6 Penicilina V + Morfina Ultimato monosódico +5,5 Sacarose +66,47 Benzeno 0 olesterol,5 Ácido acético A RIGEM DA ATIVIDADE ÓPTIA. Quase todas as moléculas individuais, quer sejam quirais ou aquirais, são teoricamente capazes de produzir uma ligeira rotação do plano da luz plano-polarizada. ) Numa solução, muitos milhares de milhões de moléculas estão no caminho do feixe de luz e em qualquer dado momento estas moléculas estão presentes em todas as direções possíveis. ) Se o feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de um composto aquiral: i) efeito do primeiro encontro poderia ser o de produzir uma rotação muito ligeiro do plano de polarização para a direita. ii) feixe pode encontrar, pelo menos, uma molécula que possui exatamente a orientação da imagem no espelho da primeira anterior e que emerge a partir da solução. iii) efeito do segundo encontro é produzir uma rotação igual e oposta do plano cancela (anula) a primeira rotação. iv) Uma vez que estão presentes tantas moléculas, é estatisticamente certo que, para cada encontro com uma molécula com orientação particular, haverá um encontro com uma molécula que tem uma orientação oposta opticamente inativo. Figura 5. Um feixe de luz plano-polarizada encontrando uma molécula de -propanol (uma molécula aquiral) na orientação (a) e, em seguida, uma segunda molécula na orientação imagem no espelho (b) feixe que emerge a partir destes dois encontros não possui rotação do seu plano de polarização. 9 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

20 ) Se o feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de um composto quiral: i) Não estão presente moléculas que podem ser orientadas exatamente como uma imagem no espelho de qualquer dada orientação de outra molécula opticamente ativa. Figura 5.4 (a) Um feixe de luz plano-polarizada encontra uma molécula de (R)--butanol (uma molécula quiral) numa orientação particular. Este encontro produz uma ligeira rotação do plano de polarização. (b) cancelamento exato dessa rotação exige que uma segunda molécula esteja orientada como uma exata imagem no espelho. Este cancelamento não ocorre porque a única molécula que no primeiro encontro poderia ser orientada como uma exata imagem no espelho é uma molécula de (S)--butanol, que não está presente. omo resultado, ocorre a rotação do plano de polarização. 5.8A Formas Racémicas. Uma mistura 50:50 de dois enantiómeros quirais. 5.8B Formas Racémicas e Excesso Enantiomérico (E.E.) M % Excesso enantiomérico = M + + M M x 00 nde M + é a fracção molar do enantiómero dextrógiro, e M - a fracção molar do levógiro. % pureza ótica = [ [ ] ] mistura enantiómero puro x 00. [ ] enantiómero puro o valor tem de estar disponível.. Limite de deteção é relativamente elevado (necessária grande quantidade de amostra para os compostos rotação óptica pequena) 5. MLÉULAS M MAIS QUE UM ESTEREENTR. DIASTEREÓMERS. Moléculas que possuem mais do que um centro estereogénico (quiral): diastereómeros. Diastereómeros são estereoisómeros que não são imagens no espelho um do outro. 0 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

21 Relações entre quatro treoninas estereoisoméricas Química II.0 Estereoisómero Enantiomérico com Diastereomérico com R,R S,S R,S e S,R S,S R,R R,S e S,R R,S S,R R,R e S,S S,R R,S R,R e S,S. Enantiómeros devem ter configurações opostas (imagem-objeto) em todos os centros estereogénicos. 4 N Espelho N 4 4 N Espelho N 4 R,R S,S R,S S,R Enantiómeros Enantiómeros s quatro diastereómeros de treonina (Ácido -amino--hidroxibutanóico) 4. Diastereómeros devem ter configurações opostas em alguns (um ou mais) centros estereogénicos, mas as mesmas configurações nos outros centros estereogénicos. 5.A ompostos Meso 4 R,R 4 S,S 4 R,S 4 S,R Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

22 4 Rodar 80 o 4 R,S S,R Idênticos Figura 5.6 Plano de simetria do meso-,-dibromobutano. Este plano divide a molécula em duas metades que são imagens no espelho uma da outra. 5.B Nomear ompostos com Mais de um Estereocentro 5. PRJEÇÕES DE FISER 5.A Projeção de Fischer (EMIL FISER, 89). onvenção: A cadeia carbonada é desenhada ao longo da linha vertical da projeção de Fischer, geralmente com o átomo de carbono mais altamente oxidados na extremidade superior. ) Linhas verticais: ligações para trás. ) Linhas horizontais: ligações para a frente. Ácido (R)-lático ligações para a frente = ligações no plano = Projeção de Fischer 5.B PRPSTAS PERMITIDAS PARA A PRJEÇÃ DE FISER:. Rotação de 80 (não 90 ou 70 ): o mesmo que - e- ficam no plano do papel em ambas as projeções; - e - ficam à frente do plano do papel em ambas as projeções. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

23 . Rotação de 90 : a rotação de uma projeção Fischer de 90 inverte o seu significado. Não é o mesmo que - e- ficam no plano do papel numa projeção mas sai fora do plano do papel na outra projeção. o mesmo que Ácido (R)-lático rotação 90 o o mesmo que Ácido (S)-lático. Um grupo mantém-se fixo e os outros três podem rodar: Manter fixo o mesmo que 4. Diferenciar diferentes projeções de Fischer: A B B Manter Rodar os outros três grupos no sentido horário Manter Rodar os outros três grupos no sentido horário A Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

24 Rodar 80 o Manter Rodar os outros três grupos no sentido anti-horário Não A 5. ATRIBUIÇÃ DE NFIGURAÇÕES R,S EM PRJEÇÕES DE FISER:. Procedimentos para atribuição de designações R,S: ) Atribuir as prioridades para os quatro substituintes. ) Efetuar um dos dois movimentos permitidos para colocar o grupo de menor prioridade (quarto) na parte superior da projeção de Fischer. ) Determinar a direção de rotação, indo da prioridade para para, e atribuir a configuração R ou S. N Serina Rodar no sentido anti-horário 4 N = N 4 Manter - fixo 4 4 N N = Estereoquímica S 4 4 Treose [(S,R) -,,4-Trihidroxibutanal] 4 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

25 5.9 A SÍNTESE DE MLÉULAS QUIRAIS 5.9A Formas Racémicas. Produto(s) opticamente activo(s) requerem reagentes quirais, reagentes e/ou solventes: ) Nos casos em que os produtos quirais são formadas a partir de reagentes aquirais, misturas racémicas dos produtos vai ser produzido na ausência de influência quiral (catalisador de reagente, ou solvente).. Síntese do -butanol pela hidrogenação catalisada com níquel da -butanona: Ni + (+)- * -Butanona idrogénio (±)--Butanol (molécula aquiral) (molécula aquiral) [moléculas quirais mas mistura 50:50 (R) e (S)]. Estado de transição da hidrogenação catalisada com níquel da -butanona: Figura 5.5 A reação da -butanona com o hidrogénio na presença de um catalisador de níquel. A velocidade da reação pela via (a) é igual a da via (b). (R)-(-)--butanol e (S)-(+)-- butanol são produzidos em quantidades iguais, como um racemato. 4. A adição de Br a -buteno: + -Buteno (quiral) Br Br * (±)--Bromobutano (aquiral) 5 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

26 -buteno Br arbocatião intermediário (aquiral) Br Br - Topo (S)--Bromobutano + (50%) Baixo Br Br - (R)--Bromobutano (50%) Figura 5.6 Estereoquímica da adição de Br a -buteno: o carbocatião intermediário aquiral é igualmente atacado a partir de ambos os lados superior (topo) e inferior (baixo), levando a uma mistura racémica do produto. * Br + Br * * (R)-4-Metil--hexeno -Bromo-4-metil-hexano + Br - Br Topo Baixo Br Br (S,4R)--Bromo-4-metil-hexano (R,4R)--Bromo-4-metil-hexano Figura 5.7 Ataque do ião brometo ao carbocatião -metilpropilo: Ataque por cima levando a produtos S é a imagem especular do ataque por baixo levando a produto R. Uma vez que ambos são igualmente prováveis, é formado o produto racémico. A ligação a tracejado Br no estado de transição indica a formação de ligação parcial. 5.9B Sínteses Enantiosseletivas. Enantiosseletiva: ) Numa reação enantiosseletiva, um enantiómero é produzido preferencialmente em relação à sua imagem no espelho. ) Numa reação enantiosselectiva, um reagente quiral, catalisador, ou solvente deve exercer uma influência sobre o decurso da reação. 6 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

27 . Enzimas: ) Na natureza, onde a maioria das reações são enantiosselectivas, as influências quirais provêm a partir de moléculas de proteínas chamadas enzimas. ) As enzimas são catalisadores biológicos de extraordinária eficácia. i) enzimas não só têm a capacidade de levar a que reações ocorram muito mais rapidamente do que seria de outra forma, elas também têm a capacidade de produzir uma dramática influência quiral numa reação. ii) As enzimas possuem um local ativo ao qual as moléculas reagentes se ligam, momentaneamente, enquanto que a reação tem lugar. iii) Este local ativo é quiral, e apenas um enantiómero de um reagente quiral se encaixa de forma adequada e é capaz de sofrer a reação.. Reações catalisadas por enzimas orgânicas: ) A hidrólise de ésteres: R R' + Éster Água hidrólise R + Ácido carboxílico Álcool R' i) idrólise, o que significa literalmente clivagem (lise) por água, pode ser realizada numa variedade de formas que não envolvem a utilização de enzimas. ) A lipase catalisa a hidrólise de ésteres: F Et (+)--Fluorohexanoato de etilo [um éster que é um racemato das formas (R) e (S) ] lipase Et F (R)-(+)--Fluorohexanoato de etilo (>99% excesso enantiomérico ) + + Et F Ácido (S)-(-)--fluorohexanóico (>69% excesso enantiomérico) i) uso da lipase permite que a hidrólise possa ser utilizada para preparar enantiómeros quase puros. ii) enantiómero (R) do éster não se encaixa no local ativo da enzima e, portanto, não é afetado. iii) Apenas o enantiómero (S) do éster se encaixa no local activo e sofre hidrólise. ) A desidrogenase catalisa a redução enantiosseletiva de grupos carbonilo. 7 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

28 5.0 Medicamentos Quirais. Medicamentos quirais mais que racematos: ) De interesse muito recente para a indústria farmacêutica e a FDA (Food and Drug Administration) é a produção e venda de "medicamentos quirais". ) Em alguns casos, as drogas têm sido comercializadas durante anos como racematos, embora apenas um dos enantiómeros é o agente ativo.. Ibuprofeno (ARFEN, BRUFEN, DLYL, MMENT, NURFEN, ZNL, SPIDIFEN, TRIFENE): um agente anti-inflamatório Ibuprofeno (S)-Naproxeno ) Apenas o enantiómero (S) é ativo. ) enantiómero (R) não tem ação anti-inflamatória. ) No organismo, o enantiómero (R) é lentamente convertido no enantiómero (S). 4) Um medicamento com base apenas no isómero (S) tem efeito mais rápido do que o racemato.. Metildopa (Aldomet): uma droga anti-hipertensora N (S)-Metildopa ) Apenas o enantiómero (S) é ativo. 4. Penicilamina: S (S)-Penicilamina N ) isómero (S) é um agente terapêutico muito potente para a artrite crónica primária. ) enantiómero (R) não tem qualquer ação terapêutica, e é altamente tóxico. 5. s enantiómeros podem ter efeitos distintamente diferentes. ) A preparação de drogas enantiomericamente puras é um fator que faz da síntese enantiosseletiva e da resolução de drogas racémicas (separação em enantiómeros puros) áreas ativas da pesquisa atual. 8 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

29 5. ESTEREISMERISM DE MPSTS ÍLIS.,-Dimetilciclopentano tem dois estereocentros e existem em três formas estereoméricas 5, 6, e 7. Me Me Me Me Me Me Me Me Enantiómeros omposto meso Plano de simetria ) composto trans existe como um par de enantiómeros 5 e 6. ) cis-,-dimetilciclopentano tem um plano de simetria que é perpendicular ao plano do anel e é um composto meso. 5.A DERIVADS D IL-EXAN.,4-Dimetilciclo-hexanos: dois estereoisómeros isoláveis ) Tanto o cis- e o trans-,4-dimetilciclo-hexanos têm um plano de simetria não têm centros estereogénicos Nem a forma cis nem a trans é quiral nenhum é opticamente activo. ) As formas cis e trans são diastereómeros. Plano de simetria Plano de simetria Vista de topo adeira cis-,4-dimetilciclo-hexano trans-,4-dimetilciclo-hexano Diastereómeros (estereoisómeros não imagem-objeto) Figura 5.8 As formas cis e trans do,4-dimetilciclo-hexano são diastereómeros um do outro. Ambos os compostos são aquirais. 9 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

30 .,-Dimetilciclo-hexanos: três estereoisómeros isoláveis ),-dimetilciclo-hexano tem dois estereocentros são possíveis 4 estereoisómeros. ) cis-,-dimetilciclo-hexano tem um plano de simetria e é aquiral. Plano de simetria Figura 5.9 cis-,-dimetilciclo-hexano tem um plano de simetria e portanto, é aquiral. ) trans-,-dimetilciclo-hexano não tem um plano de simetria e existe como um par de enantiómeros. i) Eles não são sobreponíveis um no outro. ii) Eles são não-interconvertíveis por torção do anel. Não possui plano de simetria (a) (b) (c) Figura 5.0 trans-,-dimetilciclo-hexano não tem um plano de simetria e existe como um par de enantiómeros. As duas estruturas (a e b) como se mostram aqui são nãosobreponíveis, e invertendo o anel de qualquer estrutura não a torna sobreponível na outra. (c) Uma representação simplificada de (b). Plano do espelho Vista de topo Plano de simetria Plano de simetria adeira o mesmo que Meso cis-,-dimetilciclo-hexano 0 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

31 Plano do espelho Enantiómeros (+)- e (-)-trans-,-dimetilciclo-hexano.,-dimetilciclo-hexanos: três estereoisómeros isoláveis ),-dimetilciclo-hexano tem dois estereocentros 4 estereoisómeros são possíveis. ) trans-,-dimetilciclo-hexano não tem plano de simetria existe como um par de enantiómeros. (a) (b) Figura 5. trans-,-dimetilciclo-hexano não tem plano de simetria e existe como um par de enantiómeros (a e b). [Note-se que só escrevemos as conformações mais estáveis para o (a) e (b). Uma torção do anel quer de (a) ou de (b) colocaria ambos os grupos metilo em posição axial.] ) cis-,-dimetilciclo-hexano: (c) (d) Figura 5. cis-,-dimetilciclo-hexano existe como duas conformações em cadeira (c) e (d) rapidamente interconvertíveis. i) As duas estruturas conformacionais (c) e (d) são estruturas imagem-objeto, mas não são idênticas. ii) Nem têm um plano de simetria cada uma é uma molécula quiral elas são interconvertíveis por torção do anel não podem ser separadas. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

32 iii) As estruturas (c) e (d) interconvertem-se rapidamente, mesmo a temperaturas consideravelmente inferiores à temperatura ambiente elas representam uma forma racémica interconversível. iv) As estruturas (c) e (d) não são estereoisómeros configuracionais eles são estereoisómeros conformacionais. Não é um plano de simetria Plano do espelho Não é um plano de simetria Vista de topo adeira Torção-anel cis-,-dimetilciclo-hexano (enantiómeros interconvertíveis) 4. Em geral, é possível prever a presença ou ausência de atividade óptica em qualquer cicloalcano substituído, olhando meramente as estruturas planas, sem considerar as conformações tridimensionais em cadeira. 5.4 NFIGURAÇÕES RELATIVAS ATRAVÉS DE REAÇÕES NAS QUAIS NÃ SÃ QUEBRADAS LIGAÇÕES A ESTEREENTR. Retenção de configuração: ) Se uma reação tem lugar sem que nenhuma ligação ao estereocentro seja quebrada, o produto terá a mesma configuração dos grupos em torno do estereocentro como o reagente. ) A reação prossegue com retenção da configuração.. (S)-(-)--metil--butanol é aquecido com l concentrado: A mesma configuração + l calor l + (S)-( )--Metil--butanol (S)-(+)--Metil--butanol 5 [ ] D = 5,756 5 [ ] D = +,64 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

33 ) produto da reação deve ter a mesma configuração dos grupos em torno do estereocentro que o reagente tinha grupos comparáveis ou idênticos nos dois compostos ocupam as mesmas posições relativas no espaço em torno do estereocentro. ) Enquanto a designação (R/S) não se altera [ambos reagente e produto são (S)], o sentido da rotação óptica muda [o reagente é (-) e o produto é (+)].. (R)--Bromo--butanol é feito reagir com Zn/ + : Mesma configuração Br Zn, + (-ZnBr ) retenção de configuração (R)--Bromo--butanol (S)--butanol ) A designação (R/S) muda enquanto que a reação prossegue com retenção da configuração. ) produto da reação tem a mesma configuração relativa que o reagente. 5.4A onfigurações Relativas e Absolutas. Antes de 95 apenas era conhecida a configuração relativa de moléculas quirais. ) Até essa altura ninguém era capaz de demonstrar com certeza qual o arranjo espacial real dos grupos em qualquer molécula quiral.. RRELAÇÃ QUÍMIA: a configuração de moléculas quirais foram relacionadas umas às outras através de reações de estereoquímica conhecida.. Gliceraldeído: o composto padrão para correlação química de configuração. e (R)-Gliceraldeído (S)- Gliceraldeído D- Gliceraldeído L- Gliceraldeído ) Um gliceraldeído é dextrógiro (+) e o outro é levógiro (-). ) Antes de 95 ninguém conseguia ter a certeza a que configuração pertencia cada enantiómero. ) Emil Fischer arbitrariamente atribuiu a configuração (R) ao enantiómero (+). 4) As configurações de outros compostos foram relacionadas com os gliceraldeídos através de reações de estereoquímica conhecida. Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

34 4. A configuração do ácido (-)-lático pode ser relacionada com o (+)-gliceraldeído através da seguinte sequência de reações: (+)-Gliceraldeído Esta ligação é quebrada g (oxidação) Ácido (-)-glicérico N N (+)-Isoserina N Br Esta ligação é quebrada Br Zn, + Esta ligação é quebrada Ácido (-)--Bromo- -hidroxi-propanóico Ácido (-)-lático i) Se a configuração do (+)-gliceraldeído é como se segue: (R)-(+)-Gliceraldeído ii) Então, a configuração do ácido (-)-lático é a seguinte: Ácido (R)-(-)-lático 5. A configuração do (-)-gliceraldeído foi relacionada através de reações de estereoquímica conhecida para o ácido (+)-tartárico. Ácido (+)-Tartárico 4 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

35 i) Em 95, JM Bijvoet, o diretor do Laboratório de van't off, da Universidade de Utrecht, na olanda, usando difração de raios X, demonstrou conclusivamente que o ácido (+)- tartárico tinha a configuração absoluta mostrada acima. 6. A atribuição arbitrária original da configurações de (+) - e (-)-gliceraldeído estava correta. i) As configurações de todos os compostos que tinham sido relacionadas com um ou o outro enantiómero do gliceraldeído foram conhecidas com certeza e são agora configurações absolutas. 5.5 SEPARAÇÃ DE ENANTIÓMERS: RESLUÇÃ. omo são separados os enantiómeros? ) s enantiómeros têm solubilidades idênticas em solventes comuns e têm idênticos pontos de ebulição. ) s métodos convencionais para a separação dos compostos orgânicos, tais como cristalização e destilação, falham para separar misturas racémicas. 5.5A Método de Pasteur para Separar Enantiómeros. Louis Pasteur: o fundador do campo da estereoquímica. ) Pasteur, em 848, separou uma forma racémica de um sal de ácido tartárico em dois tipos de cristais, o que levou à descoberta do enantioisomerismo. i) ácido (+)-tartárico é um dos subprodutos da produção de vinho.. Descoberta de Louis Pasteur do enantioisomerismo levou, em 874, à proposta da estrutura tetraédrica do carbono por van't off e Le Bel. 5.5B Métodos orrentes para a Resolução de Enantiómeros. Resolução via Formação de Diastereómeros: ) Diastereómeros, porque eles têm pontos de fusão diferentes, diferentes pontos de ebulição, e solubilidades diferentes, podem ser separados por métodos convencionais.. A resolução via complexos moleculares, complexos de metais, e compostos de inclusão:. Resolução cromatográfica: 4. Resolução cinética: 5.6 MPSTS M UTRS ESTEREENTRS PARA ALÉM D ARBN. Estereocentro: qualquer átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes ligados a ele. ) s compostos de silício e germânio com quatro grupos diferentes são quirais e os enantiómeros podem, em princípio, ser separados. 5 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0

36 R 4 R R Si R R 4 R R Ge R R 4 + N R X - S R R R R ) s sulfóxidos em que um dos quatro grupos é um par de eletrões não-ligantes são quirais. ) As aminas em que um dos quatro grupos é um par de eletrões não-ligantes são aquirais devido à inversão do azoto. 5.7 MLÉULAS QUIRAIS QUE NÃ PSSUEM UM ÁTM TETRAÉDRI M QUATR GRUPS DIFERENTES. Alenos: R' R' R R l l Espelho l l Figura 5. Formas enantioméricas do,-dicloroaleno. Estas duas moléculas são imagens especulares não sobreponíveis uma da outra e portanto são quirais. ontudo, elas não possuem um átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes. Binaftol 6 Doutor João Paulo Noronha, FT-UNL.0