Fernanda Gamboa Serviço de Pneumologia - HUC

Transcrição

1 Fernanda Gamboa Serviço de Pneumologia - HUC

2 Etiologia diversa População heterogénea Evidência limitada a suportar terapêuticas heterogeneidade da população e da gravidade da doença diversidade de orientação terapêutica dos doentes fundos limitados para ensaios clínicos Poucos ensaios clínicos randomizados

3 Defesas ineficazes Agressão Inflamação VA Hipersecreção de muco Lesão pulmonar clearance mucociliar

4 Mecanismo de defesa essencial Resposta fisiológica protectora Agentes físicos, químicos e microorganismos Elementos celulares e mediadores químicos

5 Espaço alveolar Bactérias: protease alcalina elastase fosfolipase C Eosinófilos: TNF-α MPO Neutrófilos: IL-8 IL-6 GM-GCSF Células epiteliais: Il-6 IL-8 Células epiteliais Interstício Vaso capilar

6 Anti-inflamatórios gerais Corticóides AINEs Anti-leucotrienos Imunomoduladores Macrólidos Inibidores da HMGCoA reductase Terapêuticas alvo Antagonistas de receptores de quimiocinas Anti-TNFα

7 Diminuição da migração de células inflamatórias Inibição da síntese e libertação de mediadores inflamatórios Estimulação apoptose eosinófilos? Inibição apoptose neutrófilos Efeitos anti-inflamatórios amplos

8 Sem indicação Efeitos adversos! Inalados Sem dados suficientes para recomendar uso por rotina Considerar em doentes muito sintomáticos ou com asma associada Monitorizar efeitos adversos

9 Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD Meta-análise de 6 ensaios clínicos randomizados 278 doentes (303 randomizados) Sem evidência conclusiva quanto a: melhoria significativa da função pulmonar diminuição da taxa de exacerbações melhoria da qualidade de vida segurança!

10 Referência Desenho do estudo Nº. doentes Fármacoe duração Benefícios Elborn etal., 1982 Duplamentecego, randomizado, com placebo, cruzado 20 Beclometasona1500μg/dia, 6 semanas Volume da expectoração (18%) Peak flow e FEV 1 Tsang etal., 1998 Duplamente cego, randomizado, com placebo 24 Fluticasona500μg/12h, 4 semanas IL-1, IL-8 e LTB4 na expectoração Tsang etal., 2004 Randomizado, com placebo 60 Fluticasona500μg/12h, 52 semanas Sem alterações no eno Joshi etal., 2004 Duplamentecego, randomizado, com placebo,cruzado 20 Dipropionato de beclometasona 400 μg/12h, 4 semanas Sem alterações na função pulmonar Tsang etal., 2005 Duplamente cego, randomizado, com placebo 86 Fluticasona500μg/12h, 52 semanas Volume da expectoração Martínez-Garcíaetal., 2006 Duplamente cego, randomizado 93 Fluticasona250μg/12h e 500μg/12h, 36 semanas Volume da expectoração Qualidade de vida Eur Respir Mon , Arch Bronconeumol. 2011;47(12):

11 Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD000996

12 Chest 2012; 141(2): Estudo duplamente cego, randomizado, 12 meses 40 doentes Formoterol + budesonida 18/640 μg/dia vs budesonida 1600μg/dia volume de expectoração e da dispneia Qualidade de vida Diminuição dos efeitos adversos locais Mas Sem efeito na função pulmonar ou nº exacerbações Limitações (dimensão da amostra e ausência de grupo controlo)

13 Guidelines SEPAR (2008)

14 Guidelines British Thoracic Society (2010) Thoracic Society of Australia and New Zealand (2010)

15 Bloqueio não selectivo da via da ciclo-oxigenase Inibição da função dos neutrófilos e da libertação de elastase neutrofílica Estudos randomizados em doentes com FQ Æ Ibuprofeno Declínio mais lento do FEV1 e melhor manutenção do peso (sobretudo se <13A) Sem estudos que apoiem o seu uso

16 European RespiratoryJournal 1995 Sep;8(9): doentes; Indometacina 25 mg 3id 4 semanas Inibição da quimiotaxia dos neutrófilos e da degradação de fibronectina >50% Sem efeitos na inflamação pulmonar, volume ou características da expectoração Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD doentes - 8 com bronquiectasias Indometacina inalada vs placebo 14 dias quantidade de expectoração; melhoria da dispneia

17 Inibição da inflamação neutrofílica das VA potencialmente úteis Sem estudos que apoiem o seu uso

18 Interferem com a síntese proteica através de ligação reversível com a subunidade 50S dos ribossomas Actividade antibiótica 14 Eritromicina Roxitromicina Anel lactónico 15 Claritromicina Azitromicina Actividade anti-inflamatória 16 Espiramicina Josamicina Diferentes propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas

19 Ligação à subunidade 50S do ribossoma de microorganismos susceptíveis Inibição da síntese proteica Actividade contra Gram-, Gram+ e organismos intracelulares Diminuição da quantidade e viscosidade da expectoração Aumento dos batimentos ciliares Consolidação das junções das células epiteliais Inibição da síntese de agentes pró-inflamatórios por bactérias, eosinófilos, neutrófilos e células epiteliais Redução da quimiotaxia dos neutrófilos Estimulação da desgranulação dos neutrófilos Aceleração da apoptose dos neutrófilos Estimulação da fagocitose pelos macrófagos alveolares Redução da expressão de moléculas de adesão Diminuição da produção de citocinas Modulação da função das células dendríticas Cél epiteliais e muco Sistema imunitário Redução da formação do biofilme Perda da motilidade flagelar Supressão do quorum sensingbacteriano Diminuição da aderência bacteriana Redução da produção de toxinas bacterianas Bactérias

20 Referência Desenho do estudo N. doentes Fármaco Idade média (anos) Duração (meses) Koh etal., 1997 Tsangetal., 1999 Randomizado, duplamente cego, controlado com placebo Randomizado, duplamente cego, controlado com placebo A 21 54,3 A Davies etal., 2004 Prospectivo, aberto 39 51,6 A Roxitromicina 4 mg/kg/12 h 3M Eritromicina 500 mg/12 h 2M Azitromicina 500 mg/dia 6 dias " 250 mg/dia 6 dias " 250 mg 3 dias /semana 4M Benefícios Reactividade das VA Purulência da expectoração FEV 1 e FVC Volume de expectoração Volume de expectoração Sintomas Exacerbações (e da toma de AB) DLCO Efeitos adversos (n. doentes) Rash (1) Diarreia (2); alteração das provas hepáticas (2); rash (1); tinnitus (1) Cymbala etal., 2005 Randomizado, aberto, cruzado 11 ND Azitromicina 500 mg 2 dias/semana 6M Volume de expectoração Exacerbações Bem-estar geral Diarreia (25%) Yalcin etal., 2006 Randomizado, controlado com placebo 34 12,5 A Claritromicina15 mg/kg/dia 3M FEF Volume de expectoração Marcadores inflamatórios no LBA Anwar etal., 2008 Retrospectivo, aberto A Azitromicina 250 mg 3 dias/semana 9,1M FEV 1 Exacerbações Volume de expectoração densidade de bactérias Diarreia (3); dores abdominais (2); rash (1) Serisieretal., 2011 Prospectivo, aberto 24 62,5 A Eritromicina 250 mg/dia 12M Exacerbações Usode antibióticos Arch Bronconeumol. 2011;47(12): Pulmonary Medicine. Volume 2011, Article ID

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22 ESTUDO PAÍS DESENHO POPULAÇÃO FÁRMACO DURAÇÃO Nº DTES ENDPOINTS ESTADO (semanas) BIS Bronchiectais Intervention Study Austrália Duplamente cego Nova Zelândia Randomizado (paralelo) Crianças Azitromicina (30 mg/kg/sem) Exacerbações Segurança/efeitos adversos Resistências Terminado BLESS Bronchiectasisand Low-dose Erythromicin Study Austrália Duplamente cego Randomizado (paralelo) Adultos Eritromicina 400 mg 2id Exacerbações Necessidade de AB Qualidade de vida Vol expect/marc inflamatórios Terminado BAT Bronchiectasisand long-term Azithromycin Treatment Holanda Duplamente cego Randomizado (paralelo), estratificado consoante P.aeruginosa Adultos Azitromicina 250 mg id Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA Marc inflamação na expect Qualidade de vida Efeitos adversos Terminado EMBRACE Effectiveness of Macrolides in patients with BRonchiectasis using Azithromycinto Control Exacerbations Nova Zelândia Duplamente cego Randomizado (paralelo) Austrália Duplamente cego Randomizado (desenho factorial) estratificado consoante P.aeruginosa Adultos Adultos Azitromicina 500 mg 3vezes/sem Azitromicina (250 mg id) e/ou Soro hipertónico 7% Exacerbações Função pulmonar Qualidade de vida Contagem células expectoração Terminado Qualidade vida Exacerbações Função pulmonar Sintomas Microbiologia VA Marc inflamação na expect Efeitos adversos Recrutamento iniciado em Nov.2011 Adapt Eur RespirMon , International Clinical Trials Registry Platform

23 Guidelines SEPAR (2008)

24 Guidelines British Thoracic Society (2010) Thoracic Society of Australia and New Zealand (2010)

25 Agentes hipolipemiantes Propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras o Inibição da migração dos neutrófilos o Inibição da produção de quimiocinas e proteases pelas células epiteliais o Potenciação da eferocitose in vitro

26 The Journal of Immunology, 2006, 176: Aumento da eferocitose in vitro e in vivo Papel terapêutico em patologias com eferocitose comprometida e inflamação desregulada

27 Chest 2009;136; estudos apenas 1 randomizado controlado prospectivo Papel benéfico no tratamento DPOC o função pulmonar o taxa de exacerbações o mortalidade mas limitações metodológicas estudos retrospectivos análise populacional

28 q A Trial of Atorvastatin as an Anti-Inflammatory Agent in Non- Cystic Fibrosis Bronchiectasis (Ago.2013) q Atorvastatin in Bronchiectasis in Patients With Pseudomonas Aeruginosa (Nov.2013) Universidade de Edimburgo ClinicalTrials.gov Atorvastatina 80 mg id vs placebo Endpoint primário Endpoints secundários Reduçãoda tosse Capacidadede exercício Volume expectoração Microbiologia da expectoração (quantitativa e qualitativa) Qualidade de vida Frequênciade exacerbações Segurança Avaliação de inflamação sistémica e das VA

29 Antagonistas dos ReceptoresCXC Inibidores da elastase neutrofílica Inibidor da fosfodiesterase-4 Anti-TNFα

30 q A Phase II Randomised, Double-Blind, Placebo- Controlled, Parallel Group Study to Assess the Efficacy of 28-Day Oral Administration of AZD5069 Twice Daily in Patients With Bronchiectasis (Fev.2012) AZD5069 = Antagonista dos receptores CXCR2 Endpoint primário Endpoints secundários Neutrófilos na expectoração Sintomas e qualidade de vida Segurança Efeitos adversos Marcadores inflamatórios (sangue e expectoração) Farmacocinética

31 q A Phase II, Randomised, Double-blind, Placebocontrolled, Parallel Group Study to Assess the Efficacy of 28 Day Oral Administration of AZD9668 in Patients With Bronchiectasis (Abr.2009) AZD9668 = Inibidor da elastase neutrofílica Endpoint primário Endpoints secundários Neutrófilos na expectoração Sinais e sintomas Segurança Farmacocinética Farmacodinâmica

32 q Phase 2, Single Group, Open Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Roflumilast in Symptomatic Bronchiectasis Patients (Dez.2012) Roflumilast = Inibidor da fosfodiesterase-4 Inibição da libertação de mediadoresinflamatórios e da activação de células imunitárias Endpoint primário Endpoints secundários Tosse e expectoração VEMs CVF Alanina transaminase

33 Arch Bronchoneumol2008;44(1):8-14 Concentrações elevadas de TNFα associam-se a vários parâmetros commumente utilizados para avaliar a gravidade em doentes com bronquiectasias não-fq clinicamente estáveis (VS, PCR, % neutrófilos periféricos) Uso em doentes com patologia pulmonar risco infecções oportunistas e reactivação de micobacteriose e possível associação com deterioração aguda de fibrose pulmonar Necessidade de estudos para avaliar potencial clínico e terapêutico

34 Embora o uso de anti-inflamatórios pareça constituir uma opção de tratamento nas bronquiectasias, não existem evidências que suportem o uso por rotina destes fármacos Não há evidência suficiente para recomendar o uso por rotina de corticóides inalados em doentes com bronquiectasias em fase estável. No entanto, podem considerar-se em doentes adultos com obstrução brônquica ou maior broncorreia tendo em atenção potenciais efeitos adversos sobretudo se se utilizarem altas doses

35 Há algumas evidências de que o uso de macrólidos se associa a diminuição do volume de expectoração e pode ser benéfico nos doentes com exacerbações frequentes Antes de iniciar tratamento com macrólidos e periodicamente a cada 6 meses, deve ser excluída infecção por micobactérias não tuberculosas São necessários mais estudos para esclarecer o papel dos macrólidos e os efeitos adversos do seu uso a longo prazo, nomeadamente o aumento das resistências bacterianas

36 Não há evidênciasque suportem o uso de corticóides orais, AINEs, anti-leucotrienos, estatinasou terapêuticasalvo Necessidade de mais estudos randomizados controlados!

37 Obrigada!