Dermatologia e Alergologia Veterinárias Évora, 30 de Abril a 2 de Maio de 2010 Luís Martins Departamento de Medicina Veterinária Instituto de

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1 Jornadas de Actualização Diagnóstica em Dermatologia e Alergologia Veterinárias Évora, 30 de Abril a 2 de Maio de 2010 Luís Martins Departamento de Medicina Veterinária Instituto de Ciências Agrárias e Ambientais Mediterrânicas Universidade de Évora

2 Atopia Alergia Genética Espécie Raça História familiar Ambiente Exposição alergénica Intensidade Frequência e duração Idade Agressão Infecções Poluição Stress ALERGIA

3 Sensibilização Produção de IgEapós contacto com níveis inócuos de alergénios ambientais Reacção Clínica ALÉRGICO Sem Reacção Clínica NÃO ALÉRGICO

4 4 Mecanismos de hipersensibilidade KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

5 4 Mecanismos de hipersensibilidade

6 Resposta Alérgica Reacção clínica após sensibilização, ao novo contacto com o alergénio Reacção de Hipersensibilidade Tipo I Tipo IV

7 Hipersensibilidade do tipo I RoitI, BrostoffJ, MaleD. Immunology5th Ed.1998

8 Mecanismos indutores de desgranulação-i Adaptado de KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

9 Mecanismos indutores de desgranulação II Adaptado de KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

10 Sucessão de acontecimentos para a desgranulação KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

11 Hipersensibilidade do tipo IV Adaptado de KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

12 Hipersensibilidade do tipo IV Adaptado de KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

13 Hipersensibilidade do tipo IV Reacção inflamatória de desenvolvimento lento Interacção de antigénios e células T Adaptado de RoitI, BrostoffJ, MaleD. Immunology5th Ed.1998

14 Exemplo dos possíveis tipos de hipersensibilidade às penicilinas KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

15 Possíveis mecanismos favorecedores da sensibilização associados aos alergénios Actividade enzimática Ex: Proteinase Der p 1 Pode favorecer a sensibilização a alergénios não enzimáticos Mecanismos antisupressores da resposta Th2 Rotura do CD23 em linfócitos e monócitos Rotura do CD25

16 Possíveis mecanismos favorecedores da sensibilização associados aos alergénios Resistência à desnaturação térmica Diversos alergénios alimentares

17 Possíveis mecanismos favorecedores da sensibilização associados aos alergénios Actividade enzimática Resistência à desnaturação térmica Mecanismos antisupressores da resposta Th2 Ex: ProteinaseDer p1 Diversos Pode favorecer alergénios a alimentares sensibilização a alergénios não enzimáticos Rotura do CD23 em linfócitos e monócitos Rotura do CD25

18 Propriedades dos alergénios inalados que podem favorecer a sua alergenicidade

19 Sensibilização e Alergia Mecanismo efector Mecanismo sensibilizante

20 Efeito da Imunoterapiasobre IgEe IgG Mecanismo efector Mecanismo sensibilizante

21 Efeito da Imunoterapiasobre a IgE específica para pólenes Placebo IT específ. Adaptado de LichtensteinLM etal. J ClinInvest. 1973; 52:

22 Efeito da Imunoterapiasobre as IgEe IgGespecíficas para pólenes G Max CreticosPS etal. J AllergyClinImmunol1984; 73: KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology 6th Ed. 2007

23 Efeito da Imunoterapiasobre a IgEe a IgG4 específicas para ácaros e pólen de gramíneas WuthrichB etal. J InvestClinImmunol. 2001; 11(3):

24 Efeito da Imunoterapiasobre diferentes imunoglobulinasespecíficas IgE: Elevação inicial e redução tardia IgG1: Elevação IgG4: Elevação IgA: Elevação Juteletal. EurJ Immunol. 2003; 33(5):

25 Possíveis efeitos da elevação dos níveis de IgG Competição com as IgEpelos mesmos alergénios (IgGbloqueantes) Requer concentrações elevadas de IgGespecíficas e baixas de alergénios Pode inibir o desenvolvimento de reacção anafiláctica IgE-mediada Richard T. et al. J. Clin. Invest. 2006; 116(3):

26 Mecanismos na base da mudança de isotipo: IgE IgG As variações nos níveis de IgEe de IgGparecem relacionadas com modificações no padrão de produção de interleucinas: Diminuição de IL-4 Aumento de IFN-γ, IL-10 e TGF-β

27 Mecanismos na base da mudança de isotipo: IgE IgG Efeito da concentração de IL-4 e de IFN-γna produção invitrode IgE KindtTJ, GoldsbyRA, OsborneBA. Kuby Immunology6th Ed.2007

28 Efeitos da Imunoterapiaao nível das células T

29 Efeitos da Imunoterapiana chamada de células T (e de eosinófilos) aos órgãos alvo Durham SR, J Allergy Clin Immunol. 1996; 97/6):

30 Efeitos da Imunoterapiana chamada de células T aos órgãos alvo Diminuição do nº células T na reacção alérgica tardia cutânea Diminuição da reacção cutânea nos testes ID VarneyVA etal,j ClinInvest. 1993; 92(2):

31 Efeitos da Imunoterapiana chamada de células T aos órgãos alvo Aumento da expressão do fenótiporegulador e de células apresentadoras de Ag...e de IL do padrão Th1 VarneyVA etal,j ClinInvest. 1993; 92(2):

32 Efeitos da Imunoterapiano reequilíbrio Th2 Th1 Elevação isolada de IL Th1 VarneyVA etal,j ClinInvest. 1993; 92(2): LackG etal, J AllergyClinImmunol. 1997; 99(4): Redução isolada de IL Th2 Benjaponpitak S et al, J Allergy Clin Immunol. 1993; 103(3): SecristH etal, J ExpMed. 1993; 178(6): AkoumH etal, Immunology1996; 87(4): MeissnerN etal, ClinExpAllergy1999; 29(5): Elevação de IL Th1 e redução de Th2 JutelM etal, J Immunol. 1995; 154(8): Bellinghausen I et al, J Immunol. 1997; 27(5):

33 Efeitos da Imunoterapia ao nível das células Treg Treg

34 Células Trege alergia Indução de estado de tolerância nas células T Chave para uma reacção imunológica saudável aos alergénios Células TregCD4 + CD25 + FOXP3 + de ocorrência natural Células Treg1 induzidas Câmbio IgE IgG4 Supressão de outras células Th1/Th2 Supressão de: eosinófilos mastócitos basófilos DC inflamatórias Supressão da migração inflamatória de células para os tecidos PalomaresO etal, EurJ Immunol Feb 10. [Epubahead of print]

35 Células T e reequilíbrio do mosaico de Interleucinas: Quais os mecanismos? Incremento de células T com fenótipo supressor (CD8 + ) Incremento de células T com fenótipo regulador (CD4 + CD25 + )...

36 IT e resposta T supressora: Incremento de células T supressoras (CD8 + ) Canonica GW et al, J Immunology 1979; 123(6): Incremento de células T supressoras capazes de inibir a proliferação alergénio-induzidade células T invitro Rocklin RE et al, New England J Med.1980; 302(22): Após IT a proliferação alergénio-induzidade células T invitroaumentou nas células T CD8 e diminuiu nas CD4 Hsieh K-H, J Allergy Clin Immunol. 1984; 74(1):34-40

37 Imunoterapiacom subunidades peptídicasde alergénios Células Treg: Produção de IL-10 e TGF-β Inibição da produção de IgEespecífica Indução da produção de IgG4 específica Indução da produção de IgA específica Redução da libertação de IL pró-inflamatórias pelos mastócitos Downregulationde FcЄRI nas células de Langerhans

38 Efeitos da IT sobre as células Treg Imunoterapiabem sucedida para Veneno de Abelha: PBMC Produção IL-10 pelas células Treg(CD4 + CD25 + ) Produção de IL-5, IL-13 e IFN-γ Ag-específica Proliferação específica para PLA AkdisCZ etal, J ClinInvest.1998; 102:98-106

39 Efeitos da IT sobre as células Treg Proliferação de PBMC e produção de IL após estimulação Ag durante a IT Francis JN et al, J Allergy Clin Immunol.2003; 111(6):

40 Efeitos da IT sobre as células Treg Proliferação e proporção relativa de células TCD4 + CD25 + após estimulação Ag durante a IT Francis JN et al, J Allergy Clin Immunol.2003; 111(6):

41 Efeitos da IT sobre as células Treg Expressão de IL-10 intracelular nas células T, após estimulação Células T CD4 + CD25 + Francis JN et al, J Allergy Clin Immunol.2003; 111(6):

42 Efeitos da IT sobre as células Treg Expressão de IL e de FoxP3 em culturas de estimulação de PBMC, durante a IT 4 Semanas 52 Semanas 0 Semanas BohleB etal, J AllergyClinImmunol. 2007; 120(3):

43 O papel das Células Treg na imunoterapia WuK etal, CellMolImmunol.2007; 4(4):

44 Efeitos da Imunoterapia em células inflamatórias

45 Efeitos da Imunoterapia específica nos mastócitos nº mastócitos tecidulares libertação de mediadores pré-formados produção de IL pró-inflamatórias

46 Efeitos da Imunoterapia específica nas APC

47 Efeitos da Imunoterapia específica nas APC Monócitos e células dendríticas Supressão da apresentação facilitada IgE-mediada Monócitos Incremento da produção de IL-10 AkdisCZ etal, J ClinInvest.1998; 102:98-106

48 Imunoterapia: Treg e APC Verhagen J et al, Int Rev Immunol. 2005; 24(5/6):

49 Prováveis mecanismos imunitários inerentes à Imunoterapia específica Treg IL-10 TGF-β IgG IL-2 IFN-γ Th1

50 Resumo de mecanismos imunitáros inerentes à IT específica Indução de céluas Treg Inibição maturação células dendríticas Reequilíbrio Th2 Th1/Th0 Anergia celular T Elevação IgG e IgA específicas Redução progressiva da IgE específica Diminuição recrutamento e activação de células efectoras

51 Relação: Mecanismos / Protocolos de imunoterapia Doses crescentes de antigénio Intervalos crescentes de administração ex: Semanas Concentrações A(1xcc) 0,1 0,3 0,5 0,7 B(10x cc) 0,1 0,3 0,5 0,7 C(100x cc) 0,1 0,3 0,5 0,7 0,7 Volumes de inóculo(ml)

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