Imunidade e infecção Imunopatologia das doenças infecciosas III

Transcrição

1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Imunologia Imunidade e infecção Imunopatologia das doenças infecciosas III 2006/2007 Esta aula vai ter duas partes: 1ª parte: resposta imunológica. 2ª parte: aplicabilidade com alguns resultados da investigação para fazermos uma ligação com o que está descrito e o que realmente se faz. (metade da aula a professora apresentou trabalhos dela sobre este tema. Visto que não temos acesso aos slides, não achei muito lógico vos transcrever a descrição que ela fez dos gráficos e esquemas, além de que pareceu-me não ser importante para o exame.) Então vamos falar de: o Estruturas antigénicas envolvidas neste tipo de resposta imunológica o Tipos de células envolvidas grupos de APC s e tipos de linfócitos envolvidos o Processamento de antigénio o Amplificação da resposta imunológica o Resposta imunológica efectora (resultados laboratoriais) Vamos ter como exemplo a Leishmania, que é um protozoário que causa a leishmaniose e que tem aumentado a sua importância como parasita oportunista na infecção pelo HIV. No caso da Leishmania temos um grupo de estruturas antigénicas chamadas moléculas de superfície, que são 4 grupos de proteínas: Glicoproteína Gp63 (mais abundante) LPG (lipofosfoglicano) LACK (ligada a uma proteína cínase) p38mapk (menos importante) Há outro grupo de proteínas chamado proteínas de excreção/secreção:

2 LmSIR2rp EF SEAgs Modulam a resposta imunológica Foi descoberto mais recentemente um grupo de proteínas, que correspondem aos panantigéni nios que são estruturas que naturalmente não deviam ser antigénicas (localizam-se nos organelos do microrganismo, como por exemplo, na mitocôndria, RER ou núcleo) e que se tornam antigénios quando o parasita sofre a lise e desta forma é exposto ao sistema imunológico AG24 (ribossomal, activadora policlonal, ou seja, vai estimular diferentes clones do nosso sistema imunológico e tem capacidade de suprimir um subtipo de linfócitos T que vamos ver mais tarde). Assim, neste exemplo, nós temos como forma mais clássica de APC o macrófago mas, sabemos hoje em dia, que as células dendríticas são também as APC s de excelência neste microrganismo intracelular. Então como é que este parasita que entra no macrófago hospedeiro (Homem, cão)? receptores para a parte Fc das imunoglobulinas receptores para o factor complemento (exemplo: 3b) receptores CR1 e CR3 (esta entrada faz-se pela glicoproteína Gp63 e LPG, que são as proteínas mais abundantes à superfície do parasita) Ultimamente tem-se considerado que os protozoários podem também entrar pelo receptor polak (?não sei se é assim que se chama e como não tinha slides, não pude esclarecer essa dúvida) (descrito na Drosophila e sabe-se que uma grande parte dos protozoários que têm abundantes LPG à superfície podem entrar por esse receptor para dentro do macrofago ou célula dendrítica). Assim na fase inicial temos o macrófago e a célula dendrítica mas, não nos podemos esquecer do neutrófilo (com funções de fagocitose e não só, como veremos adiante). Numa fase seguinte temos o papel importante dos linfócitos (CD4 CD4, CD8, NK e T reg ). Estas células T reguladoras são linfócitos T CD4+ que exibem um marcador CD25 e FOX3 e que vão regular outras populações celulares pela produção de IL-10. Além deste grupo de linfócitos T temos também os linfócitos B que se podem transformar em plasmócitos (fábricas produtoras de

3 anticorpos). No caso das infecções com protozoários (nomeadamente no Tripanossoma e na Leishmania) estes linfócitos têm a capacidade de produzir muitos anticorpos, só que muitas vezes esses anticorpos não são específicos contra a estrutura que induz a sua formação (são chamados anticorpos policlonais). De uma forma geral, existem dois tipos possíveis de apresentação de protozoários intracelulares: MHC classe II ou MHC classe se I. I Se tivermos uma apresentação MHC classe I, vamos ter a activação das células CD8+ com um conjunto de moléculas efectoras (perforina, por exemplo) e também a presença de interleucinas. O que vai acontecer é que esta célula citotóxica vai destruir o macrófago ou a APC infectada pelo parasita. Se tivermos uma apresentação num contexto MHC classe II podemos ter 2 perfis: ph1 e ph2. É do balanço destes dois perfis que nós vamos ter patologia ou resolução da patologia. Quando temos um perfil ph1, vamos ter um macrófago infectado a apresentar a estrutura antigénica a um linfócito T CD4 que produz um perfil de interleucinas chamado perfil ph1 (interferão gama, TNF e IL-2). Desta interacção (activação do macrófago infectado pelas interleucinas) vamos ter uma destruição de uma grande parte de parasita. Se tivermos um perfil ph2, a APC vai apresentar os seus antigénios a um linfócito T (este tipo de resposta acontece quando há uma apresentação das proteínas de excreção/secreção). Geralmente a célula preferencial que processa a apresentação são os próprios linfócitos B. Essas proteínas vão-se ligar às imunoglobulinas de superfície dos linfócitos B e interagem com as células CD4 th2, levando à produção de um perfil de interleucinas th2 e amplificação da resposta B (produção de anticorpos). Como eu vos disse atrás, não nos podemos esquecer do papel dos neutrófilos: quando um polimorfonuclear consegue fagocitar um parasita intracelular o facto de expressar ou não o marcador CD28 vai fazer grande diferença. Então, se houver expressão de CD28 nesta APC, vai haver uma apresentação da estrutura antigénica no contexto MHC classe II. Assim, vai haver a activação dos linfócitos T (th1) e destruição do microrganismo no interior da célula apresentadora. Se este marcador não existir no nosso polimorfonuclear, esta célula entra num sistema de apoptose (morte celular programada) e os fragmentos apoptóticos libertados vão ser fagocitados por novos macrófagos.

4 O que vai acontecer é que a Leishmania vai ficar envolvida com parte da célula dos neutrófilos e desta forma vai ficar protegida do efeito microbicida dos macrófagos. Assim, o macrófago fica realmente infectado pela Leishmania, que fica lá dentro a multiplicar-se constantemente. Esta é uma forma que o parasita tem de escapar ao sistema imunológico, lesando a própria célula do sistema imunológico. Ora vamos lá organizar o pensamento: Na apresentação da estrutura antigénica pela APC há as seguintes fases: 1- Fagocitose (ajudada essencialmente por 2 factores: imunoglobulinas e factores de complemento como opsoninas) Exemplo: Temos aqui macrófagos peritoneais no ratinho: um modelo animal em que nós colocamos parasitas sem qualquer opsonina e parasitas opsonizados na presença de anticorpos. Reparem no número de parasitas no interior do macrófago numa situação não opsonizada comparativamente a uma situação opsonizada, ou seja, realmente os anticorpos ajudam à entrada do parasita na interior do macrófago. 2- Processamento do antigénio via MHC classe II No interior da APC há uma degradação das estruturas antigénicas dentro das vesículas lisossomais (neste ponto a Leishmania tem a capacidade de sobreviver a ph ácido) 3- Síntese de novas moléculas do MHC classe II no RER 4- Apresentação das estruturas antigénicas às células T CD4+ (com a junção dos peptídeos degradados no fagolisossoma com as novas moléculas do MHC classe II produzidas) Aqui temos os outros mecanismos que vão ajudar a que o parasita se quebre e fragmente, nomeadamente a presença de radicais de oxigénio e de hidrogénio (extremamente oxidantes) e também a expressão de outros receptores para que interleucinas (ou produzidas

5 pelo próprio macrófago infectado ou por linfócitos T) possam actuar e activar mais esta célula infectada. No passo seguinte, depois das APC s estarem todas activadas com os peptídeos todos na superfície, têm que estimular linfócitos T CD4 e CD8 mas também se vão juntar novos macrófagos aos que já estavam activados. Assim, temos os linfócitos T activados com a produção do INFgama e expressão de Cd40-ligando para tentar fazer a destruição do microrganismo. Muitas vezes, o macrófago infectado é destruído, então novos macrófagos são chamados para fagocitar os macrófagos infectados, Por outro lado, estes macrófagos libertam interleucinas e os linfócitos T activados libertam IL-2 (que vai induzir a proliferação de células T e a maturação em células T efectoras para que todas ajudem na destruição da microrganismo). Na fase seguinte há libertação, também pelo linfócito T, de L3mc7 (?) e outras moléculas induzindo a diferenciação de macrófagos e o aumento da diapedese dos macrófagos. O factor quimiotáxico CL2 (?) é libertado para que haja uma acumulação de células no local da infecção e que um maior número de populações celulares cheguem ao local. Resumo Activação CD8 destruição das células infectadas Activação CD4 th1: resolução da patologia - th2: activação linfócitos B (produção de anticorpos) Resposta imunológica efectora: Após uma activação policlonal, estas proteínas induzem um estado de imunosupressão (alguns clones não conseguem responder a estruturas antigénicas heterólogas ou mesmo homólogas, ou seja, ou a um simples mitogénio ou a um extracto do próprio parasita). A última característica destas infecções é a produção de anticorpos não específicos para a Leishmania (policlonais, polireactivos) que reconhecem estruturas que muitas vezes não têm nada relacionado com o parasita mas, não reconhecem o parasita. FIM

6 Peço desculpa pelo atraso da aula mas Fármaco não me permitiu acabá-la mais cedo (e também era a última do semestre e tal..). A aula foi dada por uma professora convidada da Fac. de Farmácia que metade da aula falou de trabalhos experimentais. Optei por apenas desgravar a parte da teoria que me pareceu útil para o estudo para o exame. Não foram disponibilizados os slides, por isso não pude confirmar algumas informações que não tinha a certeza ou que não percebi na gravação (aquelas obras no refeitório grrrr) Mariana Torres