Unidade: RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA. Unidade I:

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1 Unidade: RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA Unidade I: 0

2 Unidade: RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA A resposta imune adquirida é caracterizada por ocorrer em períodos mais tardios após o contato com um agente agressor e de ter a participação dos linfócitos como as células efetoras desta reação. Antes de descrevermos os mecanismos envolvidos neste processo imune, é necessário a apresentação de dados e definições que serão utilizados nesta e nas próximas unidades do curso. Está empolgado? Então vamos lá! LINFÓCITOS Conforme já descrito na Unidade I e II, os linfócitos são células brancas do sangue (leucócitos), produzidos na medula óssea e que, ao migrarem para os órgãos linfoides povoam estes tecidos perpetuando suas linhagens. A morfologia, marcadores de membrana e, principalmente a função desempenhada por estas células permitem que sejam divididas em 3 subpopulações: Linfócitos T; Linfócitos B e Linfócitos NK Linfócitos T Os Linfócitos T são assim denominados por sofrerem maturação e seleção no Timo. Possuem receptores em sua membrana denominados TCR (T cell receptor). Cada clone de linfócitos possui receptor específico para um antígeno. O conjunto de todos os clones formam o repertório de linfócitos capaz de responder aos mais diversos tipos de antígenos. Devido à presença de marcadores de membrana, isto é, a presença de uma determinada proteína na superfície da célula, podem ainda ser subdivididos em Linfócitos TCD8+ e TCD4+. 1

3 Linfócitos TCD8 + (Tc) Os Linfócitos TCD8+ são denominados também como linfócitos Tcitotóxicos. São assim conhecidos, pois possuem em seu interior grânulos citoplasmáticos preenchidos por compostos capazes de causar a morte da célula afetada. Dentre estes compostos destaca-se a ação da perforina e granzimas. Atacam diretamente as células alvo, ou seja, células que possuam antígenos endógenos, isto é, infectadas por vírus (ou qualquer microrganismo intracelular) e células tumorais. Após se ligar a célula alvo por meio de seu receptor de membrana, o linfócito TCD8+ libera perforina e granzimas. A perforina está envolvida com a formação de poros na célula alvo, causando sua eliminação por meio da lise osmótica (entrada de grande quantidade de água na célula), já as granzimas são associadas à ativação do processo de apoptose da célula em questão. Linfócitos TCD4+ (Thelper ou T auxiliar) Esta subpopulação de linfócitos, também denominada Thelper ou Tauxiliar não elimina antígenos ou células alvo diretamente, mas possui a importante função de liberar hormônios citocinas capazes de estimular vários tipos celulares, tais como: macrófagos, linfócitos TCD8+ e linfócitos B, possibilitando a ampliação e manutenção da ativação da resposta imune adaptativa. Indivíduos infectados pelo vírus HIV possuem este tipo celular afetado. Por esta razão, quando este grupo de células é eliminado pela ação do vírus, o organismo fica totalmente desprotegido, pois perde a capacidade de estimular os outros grupos celulares da resposta imune, caracterizando o quadro de imunosupressão. 2

4 Linfócitos NK (Células NK) É o único tipo de linfócito que participa da resposta imune natural. Para que não ocorra qualquer tipo de equívoco, é mais conhecida como célula NK. A ação deste grupo celular é idêntica à descrita em relação aos linfócitos TCD8+, porém, como elimina células alvo independente da presença de moléculas de MHC de classe I assim como de uma prévia ativação da resposta imune, sua atividade é classificada como citotoxicidade natural. Linfócitos B Os linfócitos B são produzidos e liberados pela medula óssea, quando então povoam os órgãos linfóides secundários. Este grupo celular após ativado é transformado em plasmócito e é responsável pela produção de anticorpos (imunoglobulinas), que são proteínas associadas a resposta imune adaptativa, uma vez que estas moléculas são produzidas para ligar-se especificamente a um antígeno. ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DE ANTICORPOS A molécula de anticorpo de todos os isótipos é esquematizada por um modelo básico, composto por duas cadeias polipeptídicas leves e duas cadeias pesadas, sendo ligadas entre si por pontes dissulfídicas. As regiões formadas pela união entre as cadeias leves e pesadas são denominadas sítios combinatórios, sendo os locais em que ocorre a interação do antígeno com as moléculas de anticorpos. 3

5 Esquema de uma molécula de anticorpo Fonte: Porção Fab ou variável da molécula de anticorpo A porção Fab da molécula de anticorpo é aquela que possui os sítios de ligação ao antígeno. Esta região varia de um linfócito B pertencente a um clone para outro, formando assim o repertório de linfócitos B capaz de reconhecer diversos antígenos distintos. Porção Fc da molécula de anticorpos Quando a molécula de anticorpo se liga ao antígeno específico, o faz pela porção Fab, ficando então a porção Fc voltada para o lado de fora. Esta porção da molécula de anticorpos possui como características: Possuir receptores para macrófagos, facilitando o processo da fagocitose; Possui receptores para molécula do sistema complemento, ativando este mecanismo de defesa pela via clássica; Possui receptor para células NK, facilitando a eliminação de células alvo; Eosinófilos, basófilos e mastócitos possuem receptores para a porção Fc de IgE que, ao ligar-se à membrana destes grupos celulares preparam- 4

6 nas para o desenvolvimento do processo alérgico. Levando-se em consideração a estrutura da molécula e as características gerais, os anticorpos podem ser classificados em 5 isótipos ou classes: Essas classes são: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Imunoglobulina M (IgM) Trata-se de uma molécula grande (pentâmero), sendo produzida ainda na fase aguda dos processos infecciosos. Possui baixa especificidade na ligação ao antígeno e é incapaz de atravessar a barreira placentária. Possui a capacidade de ativar o sistema complemento. Imunoglobulina G (IgG) É uma molécula pequena (monômero), sendo a única classe de anticorpos humano capaz de atravessar a barreira placentária. É um marcador de fase crônica dos processos infecciosos, sendo encontrado também após a imunização por meio de vacinas. A pesquisa de IgG também é realizada para se determinar se o indivíduo entrou em contato com um determinado patógeno, pois, uma vez produzido, este isótipo estará sempre presente na circulação do indivíduo em questão, caracterizando o processo denominado cicatriz sorológica. Como a IgM a IgG possui a capacidade de ativar o sistema complemento pela via clássica. Imunoglobulina A (IgA) É o isótipo encontrado em maior concentração nas secreções, sendo importante na proteção de recémnascidos, que recebem este anticorpo pelo aleitamento materno. Observam-se elevadas concentrações deste anticorpo na saliva, lágrima, colostro e nos fluidos do trato respiratório, gastrintestinal e urinário. Nas secreções essa imunoglobulina apresenta na forma de dímero e contém um componente secretor que impede que ela seja degrada por enzimas presentes. Não possui a capacidade de ativar sistema complemento, mas é importante na neutralização de toxinas e essencial para impedir entrada de microrganismos presentes no meio extracorpóreo. 5

7 Imunoglobulina E (IgE) Elevados títulos deste isótipo são encontrados em processos alérgicos e infecções parasitárias, principalmente por helmintos. O papel protetor desta classe de anticorpos ainda é controverso. Essa imunoglobulina encontra-se ligada à superfície de mastócitos e basófilos e quando se ligam aos antígenos liberam mediadores químicos como a histamina, o leucotrienos e a prostagladinas. Imunoglobulina D (IgD) É encontrada em baixas concentrações em soros de indivíduos normais e na membrana de linfócitos B em fase de maturação. O papel biológico deste isótipo ainda é indefinido. Esquema dos isótipos de imunoglobulinas Fonte: CITOCINAS As Citocinas são hormônios produzidos por diversos grupos celulares e que atuam como mediadores da resposta imunológica. Cada um destes hormônios possui funções distintas em diversos grupos celulares, apresentando ação autócrina, ou seja, capaz de interagir com 6

8 receptores da própria célula que a produziu, e ação parácrina, caracterizada pela capacidade de estimular células de outra linhagem. As principais funções das citocinas são: regular a duração e intensidade das respostas imunes especificas ou adaptativa; recrutar células efetoras para as áreas onde se desenvolvem respostas imunes; induzir a geração e maturação de novas células a partir de percursores. No quadro abaixo estão listadas algumas das principais citocinas, a fonte e funções destes compostos. CITOCINAS: PRINCIPAIS FONTES E FUNÇÕES na citoci IL-1 Células produtoras APC e células endoteliais Principais funções Estimula linfócitos T, causa febre, participa do processo inflamatório IL-2 Linfócitos T Estimula linfócitos T, B, NK, monócitos e macrófagos IL-5 Linfócitos T Induz a produção de células sanguíneas IL-8 Leucócitos, fibroblastos, células endoteliais Estimula a produção de novos vasos sanguíneos, além de atrair neutrófilos e basófilos IL-10 Linfócitos T, monócitos e macrófagos Estimula a proliferação de linfócitos B, timócitos e mastócitos, induz a secreção de citocinas estimuladoras de linfócitos T, monócitos e macrófagos IL-12 APC Estimula a proliferação de linfócitos T, induz a secreção de 7

9 citocinas estimuladoras de linfócitos T, monócitos e macrófagos TNF- Monócitos e Estimula a produção de células α macrófagos, linfócitos sanguíneas, participa da resposta T e B inflamatória aguda IFN-γ Linfócitos T e células NK Induz a ativação e proliferação de linfócitos T, B, células NK, macrófagos e células endoteliais PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADQUIRIDA Especificidade: As respostas imunes são específicas para cada antígeno, podendo apresentar distinção para diferentes porções de uma proteína complexa, um polissacarídeo ou qualquer macromolécula. As partes dos antígenos que são reconhecidas pelos linfócitos são denominadas determinantes antigênicos ou epítopos. Isso ocorre porque o linfócito apresenta em sua superfície, receptores que são capazes de distinguir pequenas diferenças entre antígenos distintos. Diversidade: O repertório linfocitário é o número total de especificidade antigênica de um indivíduo e, esse pode ser de 10 7 a Isso significa que um indivíduo pode reconhecer a determinantes antigênicos diferentes, sendo este número determinado geneticamente. Memória: Quando um indivíduo entra em contato pela primeira vez com um antígeno e ocorre a ativação da resposta imune, são produzidas células com elevada especificidade e poder de proliferação. Caso ocorra uma segunda estimulação do sistema imune deste indivíduo por este mesmo agente, estas células de memória originarão rapidamente uma resposta imune reconhecidamente mais eficaz que a desenvolvida no primeiro contato. 8

10 Especialização: Cada tipo de resposta, isto é, humoral ou celular é desencadeada por diferentes classes de microrganismos ou pelo mesmo microrganismo em diferentes estágios da infecção (extracelular ou intracelular), maximizando a eficiência do tipo de resposta. Autolimitação: Todas as respostas corporais, desencadeadas por um determinado estímulo, são autolimitantes; não sendo diferente em relação ao sistema imune. Após a eliminação do antígeno, os linfócitos deixam de ser estimulados, cessando a produção de citocinas estimulatórias. Tolerância a antígenos próprios: A tolerância a antígenos próprios se dá pela capacidade que o sistema imune tem de eliminar linfócitos que expressam receptores para antígenos próprios - denominados autoreativos. Quando os mecanismos de tolerância não são efetivos, ocorre o desenvolvimento de doenças autoimunes. MECANISMOS DA RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA Os mecanismos imunes ocorrem simultaneamente, porém, para efeito didático, dividiremos a resposta imune em celular (mediada por linfócitos e macrófagos) e humoral (mediada pela presença de anticorpos) RESPOSTA IMUNE CELULAR Antígenos exógenos: A resposta imune celular inicia-se quando um antígeno exógeno é fagocitado e seus determinantes antigênicos são expostos na superfície da APC (célula apresentadora de antígeno) juntamente com uma molécula de MHC de classe II. Lembre-se do final da unidade 2 foi descrito sobre o processamento e apresentação de antígenos pelo complexo principal de histocompatibilidade. 9

11 Ao ser drenado para o órgão linfóide próximo, os linfócitos T e B que possuem receptores específicos ao antígeno em questão são ativados e iniciam o processo de proliferação, ampliando o clone celular. A ativação destes linfócitos leva a produção e liberação de vários tipos de citocinas, que terão como função a estimulação de grupos celulares distintos, como os monócitos e macrófagos (elevando o poder de fagocitose), linfócitos T (para continuar a produzir e liberar citocinas) e linfócitos B (responsáveis pela produção de anticorpos assunto abordado na resposta imune humoral). A estimulação de monócitos e macrófagos provocada pela ação de citocinas liberadas por linfócitos T causa o processo conhecido como explosão respiratória ou burst respiratório, que é caracterizado por: Maior poder de fagocitose; Maior consumo de oxigênio pelos macrófagos; Produção e liberação de radicais livres para o interior do vacúolo fagocitário; Produção de NO óxido nítrico. Todas estas alterações que ocorrem nos macrófagos ativados pela ação das citocinas liberadas pelos linfócitos, ocasionam um maior poder microbicida. Antígenos endógenos: Os mecanismos responsáveis pela eliminação de antígenos endógenos são iniciados quando os receptores presentes na superfície dos linfócitos TCD8+ reconhecem, especificamente, antígenos presentes na célula alvo juntamente com uma molécula de MHC de classe I. Os linfócitos TCD8+ são células efetoras, isto é, são capazes de eliminar diretamente as células infectadas por antígenos endógenos e células tumorais por meio da liberação de seus compostos químicos: Perforina e granzimas. A perforina provoca a formação de poros na célula alvo (por exemplo, uma célula infectada por vírus), causando sua eliminação por meio da lise osmótica (entrada de grande quantidade de água na célula), já as granzimas 10

12 são associadas à ativação do processo de apoptose da célula. O processo de apoptose provoca a morte natural da célula. A célula sofre alterações morfológicas características: perda de aderência com a matriz extracelular e células vizinhas, condensação da cromatina, fragmentação do DNA e formação dos corpos apoptóticos. Esses corpos apoptóticos serão reconhecidos e fagocitados pelos leucócitos. Embora o reconhecimento do antígeno seja necessário, para que a ativação dos linfócitos TCD8+ seja completa é indispensável a ação de citocinas liberadas por linfócitos Thelper, destacando mais uma vez a necessidade da ativação dos linfócitos TCD4+. RESPOSTA IMUNE HUMORAL Os linfócitos B possuem em sua superfície moléculas de anticorpos específicos a um antígeno. Quando estas células encontram o antígeno específico, ocorre a ativação e expansão do clone celular. Além do aumento do número de células capaz de reagir contra o antígeno, os linfócitos B sofrem alterações morfológicas, transformando-se em plasmócitos. Essas células transformadas em plasmócitos são capazes de produzir e secretar anticorpos. O primeiro contato com o antígeno (resposta primária) leva a produção de anticorpos vários dias podendo demorar semanas após o estímulo. Estes anticorpos pertencem a classe IgM. Isto ocorre, pois o número de linfócitos específicos a um determinado antígeno (clone celular) é reduzido. Com o passar do tempo, ocorre a troca do isótipo de imunoglobulina, ou seja, os plasmócitos param de produzir IgM e passam a produzir IgG, uma molécula com especificidade elevada. Após a eliminação do estímulo, a resposta imune cessa, porém o clone celular foi ampliado, e, ao longo da vida do indivíduo, continuará a produzir baixas concentrações de anticorpos da classe IgG, caracterizando a cicatriz sorológica. Em um segundo contato com este mesmo antígeno (resposta secundária), estas células de memória serão rapidamente ativadas, sendo capazes de produzir elevadas concentrações de anticorpos de elevada 11

13 especificidade em um espaço de tempo significativamente inferior ao observado na resposta primária. A ativação dos linfócitos B pode ocorrer de duas formas: Antígenos timo-dependentes: Necessita da ação de citocinas liberadas por linfócitos TCD4+ para uma ativação completa dos linfócitos B. Antígenos timo-independentes: Os linfócitos B são ativados diretamente pela presença do antígeno, sem a necessidade de citocinas de TCD4+. A ativação de linfócitos B sem a presença de citocinas liberadas por TCD4+ possui algumas características específicas: É uma ativação rápida; As moléculas de anticorpos produzidas apresentam baixa afinidade ao antígeno; Não ocorre a troca na produção de isótipos, isto é, ocorre apenas a produção de IgM, sem que ocorra a produção posterior de IgG; Não ocorre a produção de células de memória. Ação dos Anticorpos na eliminação de Antígenos Os anticorpos não possuem capacidade de eliminar antígenos diretamente, porém facilitam a eliminação dos mesmos: Opsonização antigênica: As moléculas de anticorpos possuem a capacidade de recobrir a superfície de antígenos, tais como bactérias, fungos e células alvo. Este mecanismo facilita a fagocitose do antígeno, uma vez que macrófagos possuem receptores para a porção Fc das moléculas de anticorpos. Ativação do sistema complemento: como observado na unidade 1, a ativação do sistema complemento pela via clássica requer a ligação antígeno anticorpo, pois a porção Fc das moléculas de anticorpo também possuem receptores para componentes do sistema complemento. Como resultado dessa ativação pode se ter: formação de 12

14 complexo de ataque a membrana (MAC), opsonização (C3b), produção de anafilatoxinas, solubilização de complexos imunes, produção de fatores pró-inflamatórios (C5a, C3a e C4a) e regulação da resposta imune humoral. Vale destacar que principal consequência dessa ativação é a formação do MAC com consequente lise de microrganismos e células alvo. Neutralização antigênica: Ao ligar-se a venenos ou toxinas, impede que estes compostos alcancem o sítio de ligação nas células humanas. Como descrito anteriormente, a resposta imune humoral e celular ocorrem simultaneamente, sendo separada apenas para fins didáticos. Embora estes mecanismos ocorram toda vez que um indivíduo é acometido por um agente agressor, existem pessoas que, por uma característica determinada geneticamente, possuem maior capacidade de desencadear uma resposta imune que tende mais à ativação da resposta imune celular, determinando um padrão de resposta do tipo Th1. Já os indivíduos que possuem uma maior capacidade em produzir elevadas concentrações de anticorpos, apresentam um padrão de resposta do tipo Th2. Estas características pessoais são associadas a uma maior ou menor suscetibilidade frente a algum agente agressor, embora este não seja o único fator responsável pela cura ou morte dos indivíduos acometidos. IMUNIZAÇÃO Como discutido anteriormente, quando entramos em contato com microrganismos nosso sistema imunológico é ativado, necessitando de um período mínimo de quatro semanas para que todas as reações possam ser finalizadas. Dependendo da intensidade da agressão exercida pelo patógeno, este período pode determinar a morte do indivíduo. Assim, é importante que nosso organismo esteja protegido contra determinados microrganismos mesmo antes do nosso primeiro contato com o agente agressor; este processo é denominado imunização. 13

15 A imunização pode ocorrer por dois processos: Imunização passiva; Imunização ativa. IMUNIZAÇÃO PASSIVA Conforme o nome já sugere, neste processo o sistema imunológico do indivíduo não é estimulado, pois recebe moléculas de anticorpos prontas (préformadas) ou células sensibilizadas. As principais características deste tipo de imunização são: É de ação rápida, pois os componentes são fornecidos prontos para reagir com o agente agressor; Possui elevada especificidade; Não apresenta ação duradoura, pois não houve a produção de células de memória uma vez que o sistema imune do indivíduo não foi estimulado. A imunização passiva ainda se divide em natural e artificial: Imunização passiva natural: É aquela que ocorre pela passagem de moléculas de anticorpos da classe IgG da mãe para o feto em desenvolvimento ao longo do processo gestacional e de moléculas de IgA durante a amamentação. Dados experimentais e epidemiológicos demonstram que este tipo de imunização possui elevada importância na proteção da criança nos primeiros períodos de vida. Imunização passiva artificial: É o tipo de imunização empregado nos processos em que há a necessidade de se eliminar rapidamente um determinado agente agressor, como, por exemplo, nos casos dos envenenamentos por picada de animais peçonhentos. 14

16 IMUNIZAÇÃO ATIVA É o tipo de imunização em que o sistema imunológico do indivíduo é estimulado, tendo como principais características: Elevada especificidade, Necessita de um período de tempo para sua formação, Possui ação duradoura, pois ocorre a produção de células de memória. A imunização ativa também se divide em natural e artificial: Imunização ativa natural: É desenvolvida pelo contato do indivíduo com o agente agressor, observado nos processos infecciosos. Exemplos: gripe, infecção alimentar, parasitose como ascaridíase, entre outras. Imunização ativa artificial: Este processo de imunização ocorre quando o indivíduo é vacinado, sendo que as vacinas podem conter imunógenos inertes (microrganismos mortos) ou com virulência atenuada, ou ainda possuir partes de microrganismos. Observe que na imunização ativa o nosso corpo esta entrando em contato com o antígeno e nosso sistema imune será ativado e produzirá célula de memória, como nos casos de processos infecciosos e na vacinação. Por outro lado, na imunização passiva nosso organismo recebe os anticorpos ou componentes prontos para agir, e não há produção de célula de memória. Exemplos desse tipo de imunização é a amamentação e o soro antiofídico. Você acabou de estudar a unidade de imunidade adquirida. Releia o texto, faça um resumo, veja na leitura complementar os vídeos. 15

17 Referências ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; POBER, J. S. Imunologia Celular e Molecular. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, BALESTIERI, F. M. P. Imunologia. Barueri, SP: Manole, CALICH, V.; VAZ, C. Imunologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Revinter, LEVINSON, W.; JAWETZ, E. Microbiologia Medica e Imunologia. 21. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

18 17 Responsável pelo Conteúdo: Profa Denise Vilas Boas Revisão Textual: Profª Dra. Patricia Silvestre Leite Di Iorio Campus Liberdade Rua Galvão Bueno, São Paulo SP Brasil Tel: (55 11)