V e t e r i n a r i a n D o c s Imunologia

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1 V e t e r i n a r i a n D o c s Imunologia Imunologia Órgãos Linfóides Primários 01-Timo: é responsável pela diferenciação e seleção dos linfócitos T. Produz timosina α, timopoetina, fator tímico humoral e timolina que fazem a seleção dos linfócitos T. -Timosina α: promove a expressão dos aloantígenos. linfonodos. -Timopoetina: inibe a transmissão neuromuscular e aumenta o AMPc dos -Fato tímico humoral: restaura funções dos linfócitos T, aumenta o AMPc dos linfonodos e estimula CD4 e CD8. *Medula óssea: órgão linfóide primário e secundário. -Primário: faz a produção de pró-linfócitos (linfoblasto que irão para o timo formar os linfócitos T); -Secundário: recebe os linfócitos T para sua própria defesa; 2-Bursa de Fabricius: apenas encontrado nas aves. É o local de diferenciação dos linfócitos B. Os mamíferos não possuem a Bursa de Fabricius, ao invés disso, possuem um acúmulo de células hemopoéticas capazes de gerar células B no fígado fetal e na medula óssea. Órgãos Linfóides Secundários 01-Linfonodos: fazem parte da rede corporal que filtra antígenos do fluído intersticial e da linfa, durante sua passagem da periferia ao ducto torácico. E tem função de apresentar antígenos, ativar linfócitos T e B, proliferação celular e filtrar linfa. Composto por 3 regiões: 1

2 -Cortical: folículos de proliferação de linfócitos B -Paracortical: proliferação de linfócitos T; -Medular: linfócitos B, plasmócitos e macrófagos; 02-Baço: maior órgão linfóide secundário. Dividido em 2 porções: -Polpa Vermelha: responsável pela eliminação de eritrócitos velhos e fonte emergencial de eritrócitos, granulócitos e plaquetas. -Polpa Branca: composta de áreas de células B e T. Na bainha periarterial ocorre a maturação dos pró-linfócitos B e diferenciação de linfócitos T em Th e Tc. Imunidade Imunidade adaptativa e inata: qualquer resposta imune envolve, primeiramente, o reconhecimento do patógeno ou outro material estranho e, em segundo lugar, a elaboração de uma reação dirigida à este elemento, nascemos com ela. Adaptativa (específica): altamente específica para um dado patógeno. Este tipo de resposta torna-se cada vez mais eficiente após cada encontro subseqüente Inata (inespecífica): reconhecimento primitivo e inespecífico que permite uma ligação variada de produtos microbianos. Primeira linha de defesa contra infecções. Componentes do Sistema Imunológico Natural Consistem em barreiras epiteliais, células circulantes e teciduais, e proteínas plasmáticas. As principais células efetoras da imunidade natural são os neutrófilos, os fagócitos mononucleares e as células NK. Essas células atacam microorganismos que romperam as barreiras epiteliais e entraram nos tecidos ou na circulação. Cada um desses tipos celulares desempenha um papel distinto na resposta aos microorganismos. Algumas das células da imunidade natural, especialmente macrófagos e células NK, secretam citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a reação celular de imunidade natural, chamada inflamação. Inflamação: consiste no recrutamento de leucócitos e nos extravasamento de várias proteínas plasmáticas em um local de infecção e na ativação dos leucócitos e proteínas para eliminarem o agente infeccioso. 01-Neutrófilos: também chamados de leucócitos polimorfonucleares, são a população mais abundante de células sanguíneas brancas circulantes e medeiam as fases mais iniciais das respostas inflamatórias. O núcleo do neutrófilo é segmentado (3 a 5 lóbulos). O citoplasma contém grânulos de dois tipos, a maioria desses grânulos é preenchida por enzimas como: lisozima, colagenase e elastase e os outros grânulos são lisossomos que contém enzimas e outras substâncias microbicidas, inclusive defensivas e catelicidinas. Se um neutrófilo circulante não for recrutado para um local de 2

3 inflamação dentro de um período, ele sofre morte celular programada (apoptose) e é normalmente fagocitado por macrófagos residentes no fígado ou baço. 02-Fagócitos Mononucleares: são células que tem como principal função a fagocitose. As células do sistema fagocitário mononuclear se originam na medula óssea, circulam no sangue, e maturam e são ativadas em vários tecidos. O primeiro tipo celular que entra no sangue periférico depois de deixar a medula é incompletamente diferenciado e é chamado de Monócito (tem núcleo em forma de feijão). Uma vez que entrem nos tecidos, essas células maturam e se tornam Macrófagos. Os macrófagos respondem tipicamente aos microorganismos quase tão rapidamente quanto os neutrófilos, mas persistem por muito mais tempo no local de inflamação. Portanto, são células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imunológica natural, 1 ou 2 dias após a infecção. 03-Células Dendríticas: possuem longas projeções membranosas, capacidade fagocíticas e são amplamente distribuídas nos tecidos linfóides. São derivadas de precursores da medula óssea, e a maioria é relacionada em linhagem com os fagócitos mononucleares. 04-Linfócitos: são amplamente responsáveis pelo reconhecimento imune específico dos patógenos e pelo desencadeamento das respostas imunes adaptativas. Todos derivam de células-tronco da medula óssea, mas os linfócitos T desenvolvem-se no timo, e os linfócitos B na medula óssea Linfócito B: reconhece um determinado antígeno utilizando uma molécula receptora em sua membrana. Uma vez tendo reconhecido seu antígeno específico, as células B se dividem e diferenciam-se em plasmócitos, que produzem e secretam uma enorme quantidade de anticorpos. Os anticorpos ligam-se ao antígeno que inicialmente induziu a ativação das células B. A presença de anticorpo ativa outros elementos do sistema imune que então eliminam o patógeno portador do antígeno Linfócito T: T helper (auxiliar): interage com as células B auxiliando-as na divisão e diferenciação celular e na produção de anticorpos. Também reagem com os fagócitos mononucleares auxiliando-os na destruição de patógenos T citotóxico: é responsável pela destruição de células do hospedeiro que se tornaram infectadas por vírus ou outros parasitos intracelulares. Células TH1 são geralmente definidas pela sua síntese de IL-2, interferon g (INFg), fator de necrose de tumor (TNF) e seu envolvimento em imunidade celular; enquanto que TH2 são produtoras de IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 e estão envolvidas em respostas humorais e reações alérgicas. Este fato tem levado ao conceito de que as respostas do linfócito T helper aos alergenos é tipo TH2 nos indivíduos alérgicos e tipo TH1 nos não alérgicos 3

4 05- Plasmócitos: são que sintetizam grandes quantidades de imunoglobulinas e representam a diferenciação final dos linfócitos B. 06- Eosinófilos: são capazes de fagocitar e matar os microorganismos fagocitados. Acredita-se que os eosinófilos desempenhem um papel especializado nas infecções por helmintos. São atraídos por produtos liberados por linfócitos T, mastócitos e basófilos. Células auxiliares: os mastócitos situam-se próximos aos vasos sanguíneos em todos os tecidos e alguns dos mediadores agem nas células das paredes dos vasos e contém no seu interior uma grande quantidade de grânulos cheios de histamina (substância envolvida nos processos de reações alérgicas) e heparina (uma substância anticoagulante). Os basófilos são funcionalmente semelhantes aos mastócitos, mas são células circulantes e Acredita-se que também participam de processos alérgicos; produzem histamina e heparina. Não são considerados os precursores dos mastócitos, pois eles têm origens diferentes. Os basófilos são ativados pela presença de estímulos como as anafilotoxinas (complementos C3a, C4a e C5a) e os complexos IgE-antigeno. A resposta dos basófilos traduz-se em dois processos complementares: desgranulação e libertação de histamina; e síntese e libertação de derivados do ácido araquidônico (leucotrienios, tromboxanos e prostaglandinas). A sua participação no choque anafilático (sistêmico) é maior que o mastócitos, pois os basófilos são células que realmente estão presentes no sangue, e liberam os mediadores para a circulação. Sistema Complemento Complemento: é um conjunto de proteínas e a principal função é o controle do processo inflamatório. Existe 2 vias: Alternativa: o mais importante mecanismo humoral de defesa inespecífica, pois dispensa a participação de anticorpos. Quando algumas bactérias são capazes de ativar espontaneamente o sistema complemento alternativo, que é um mecanismo inato e inespecífico de defesa. Isto resultará no revestimento da bactéria por moléculas do complemento, facilitando a sua ingestão pelos fagócitos. Clássica: quando o sistema complemento é ativado por anticorpos ligados à superfície do patógeno, quando então se constitui em um mecanismo de resposta adaptativa, específica. A ativação do complemento é uma reação em cascata, onde cada componente age seqüencialmente sobre os outros. A ativação tanto pela via clássica quanto pela via alternativa leva ao aparecimento de peptídeos que possuem os seguintes efeitos: 1-Opsonização de microorganismos para ingestão pelos fagócitos. 2-Atração dos fagócitos para o local da infecção (quimiotaxia) 4

5 3-Aumento do fluxo sanguíneo no sítio de ativação e aumento da permeabilidade capilar para as moléculas do plasma. 4-Lesão das membranas plasmáticas das células, levando a lise da célula. *Passos: existe epítopos na superfície do antígeno, o anticorpo se liga aos epítopos. Chega o complemento C1, uma parte é retirada do complemento, C4 liga-se ao C1, perdendo uma parte (C4a). C4 liga-se à membrana. C2 liga-se ao C4, perdendo uma porção para a C3 convertase. Chega o C3 que perde uma porção (C3a), vários C3 podem chegar. Chega o C5, saí uma porção (C5a) chamando neutrófilos, C5b atraí o C6 e C7 que vão se ligando à membrana da célula. C8 liga-se e vários C9 ligam-se em seguida, formando o poro, fazendo com que substâncias (toxinas) entrem e matem o microorganismo. Citocinas São moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes. São capazes de modular inespecificamente as reações imunes e inflamatórias por seus efeitos sobre a proliferação e a diferenciação de outras células. Interferons (IFN): limitam a propagação de determinadas infecções virais. Um grupo é produzido por células infectadas por vírus e um outro tipo é sintetizado por determinadas células T. Os interferons são produzidos na fase inicial da infecção viral e constituem a primeira linha de resistência a muitos vírus. Atuam sobre os macrófagos aumentando a sua superfície receptora, facilitando deste modo a fagocitose de microorganismos opsonizados. Interleucinas: produzidas principalmente por células T, mas macrófagos e células teciduais também podem produzir. A principal função está relacionada a divisão e diferenciação de outras células. IL1: responsável pela febre. IL2: é produzida por células T, particularmente CD4, mas também pode ser produzida por CD8. Age como fator de ativação e crescimento das células T. Pode atuar também nas células B, induzindo o crescimento e diferenciação, e ativando macrófagos. IL10: conhecida como fator de inibição da síntese de citocinas. Inibe a produção de interferon e também inibe a apresentação de antígeno e produção de outras interleucinas. Têm papel importante na regulação da IgE. Anticorpos Chamados de imunoglobulinas e são um grupo de proteínas séricas produzidas pelos linfócitos B. Enquanto uma parte da molécula do anticorpo se liga ao antígeno (fração Fab) outras partes da molécula do anticorpo interagem com outros elementos do sistema imune (fagócitos ou moléculas de complemento). A parte da molécula do 5

6 anticorpo que interage com as células do sistema imune é a porção Fc. Neutrófilos, macrófagos e outros fagócitos mononucleados possuem receptores da porção Fc na superfície. Conseqüentemente se um anticorpo está ligado ao patógeno, ele pode então se ligar ao fagócito através da porção Fc. Permitindo, que o patógeno seja ingerido e destruído pelo fagócito, assim o anticorpo reage como uma opsonina. Antígenos Utilizado para designar qualquer molécula capaz de induzir a produção de anticorpos específicos pelas células B. O local específico em que cada molécula de anticorpo se liga ao antígeno é conhecido como determinante antigênico ou epítopo. Um determinado antígeno pode ter vários epítopos diferentes ou epítopos repetitivos e os anticorpos são específicos para os epítopos e não para a molécula antigênica como um todo. Estrutura das Imunoglobulinas - duas cadeias pesadas: hidrofóbicas -duas cadeias leves: ligadas às cadeias pesadas por ponte de dissulfeto. 2 formas: Kapa (tipo-κ) Lamda (tipo-λ) -2 regiões: - uma constante: função efetora -uma variável: ligação com o antígeno Fragmento Fc: é responsável pela atividade biológica (fixação). E as diferenças no Fc dão origem às diferentes imunoglobulinas. Fragmento Fab: é uma região hiper-variável *Variação Idiotípica: variações no domínio variável, especificamente nos segmentos altamente variáveis conhecidos como regiões hipervariáveis (Fab), produzem idiótipos. Idiótipo é a especificidade do anticorpo IgG *Parátopo: é a região do anticorpo que se ligará ao antígeno (ao epítopo). -mais simples e mais concentrada no sangue (80%); -pode facilmente sair dos vasos sanguíneos; -atravessa a barreira placentária e passa para a circulação fetal; -absorvido pelo intestino do recém-nascido; -única classe com efeito anti-toxina; 6

7 -anticorpo para as respostas secundárias; -monômero (um Y só); -principal Ig na neutralização do antígeno; IgM -5 fragmentos Fc unidos por uma cadeia J; -maior aglutinação de antígenos; -principal anticorpo numa resposta imune primária; -sai pouco dos capilares; -pentômero (5 Y ); -não é específica; IgA -predominante nas secreções e superfícies mucosas e serosas; -produzida no trato intestinal, trato respiratório, urinário e glândula mamária; -não ativa o complemento; -neutralização viral; -dímeros (2 Y ); -impede a aderência de antígenos às superfícies mucosas; -único que pode agir dentro das células; IgE -menor concentração no sangue; -monômero (1 Y ); -Fc têm receptor de mastócito e basófilo (alergias); -é um RCB dos mastócitos; -importante na resposta imune contra helmintos; -não ativa o complemento; -vida curta (2 a 3 dias), termo-lábil (aquecimento leve, o destrói); -não opsoniza; 7

8 -mais encontrada na superfície de linfócitos B; IgD -encontrada na membrana de linfócitos B; -baixa concentração no sangue; -não é encontrada em suínos, bovinos e coelhos; -não tem função bem definida; -monômero (região de dobradiça muito grande); Resposta Imunitária 1-Humoral: produção de anticorpos por células plasmáticas dirigidas à antígenos. 2-Celular: destrói células infectadas, evitando novos agentes. 3-Passiva: recebe Ac prontos -Natural: colostro -Artificial: soroterapia 4-Ativa: aquela que o próprio organismo produz -Natural: contato -Artificial: vacina 5-Primária: menos eficaz, de curta duração, resposta ao 1º contato. 6-Secundária: mais rápida, mais eficaz porque o organismo já conhece a substância. *Por isso devemos tomar algumas doses de determinada vacina, porque só com o 1º contato o efeito é muito rápido, curto e fraco. Antígenos do Complexo Principal de Histocompatibilidade: Os locos genéticos envolvidos na rejeição de tecidos estranhos ou não-próprios constituem uma região conhecida como complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Função fisiológica: é a apresentação de peptídeos às células T. São marcadores imunológicos, que distinguem as próprias células das outras. Apresenta os antígenos aos linfócitos T. 8

9 Estrutura das moléculas de Classe I: compreendem uma cadeia pesada ligada à uma cadeia β2-microglobulina. Estrutura das moléculas de Classe II: possuem cadeias leves e pesadas ligadas a duas cadeias β2-microglobulinas. -Classe I: glicoproteínas expressas na superfície de todas as células nucleadas, apresentação de peptídeos antigênicos aos linfócitos T citotóxicos (CD8). Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos, principalmente antígenos virais. -Classe II: glicoproteínsa expressas na superfície de células apresentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas e linfócitos B), apresentação de antígenos aos linfócitos T helper (CD4). -Classe III: proteínas com função imune, incluindo componentes do sistema complemento e moléculas envolvidas na inflamação. *Estrutura geral: 1- fenda extracelular para ligação de antígenos; Opsonização 2-região não-polimórfica, semelhante à Ig; 3-região transmembrana; 4-região citoplasmática; Processo de facilitação da fagocitose pela deposição de opsoninas sobre o antígeno. *Controle da expressão das moléculas de MHC: É aumentada por citocinas produzidas durantes respostas imunológicas (natural e adquirida). Interferons e fatores de necrose tumoral aumentam a expressão das moléculas de MHC. MHC classe I: contra vírus, apresentados por linfócitos T CD8 MHC classe II: contra bactérias, apresentados por linfócitos T CD4 9

10 Referências Bibliográficas Abbas, A.K. e Lichtman, H. Imunologia Celular e Molecular. Editora Elsevier, Balestieri, F.M.P. 10