IMPLICAÇÕES DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS POR LINFÓCITOS B

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1 IMPLICAÇÕES DA PRODUÇÃO DE CITOCINAS POR LINFÓCITOS B Os linfócitos B são geralmente reconhecidos pelo seu potencial para mediar a imunidade humoral através da produção de diferentes anticorpos. No entanto, durante as últimas décadas, várias observações experimentais vieram demostrar que estas células B também podem contribuir para a imunidade inata e adaptativa através da secreção de uma ampla variedade de citoquinas (tais como GM-CSF, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17, IL-35, IFNγ, TNF, LTα1β2). Estas citocinas desempenham, assim, papeis imunitários importantes na manutenção da homeostasia e no desenvolvimento de doenças. Os principais factores relacionados com a produção destas citocinas e o mecanismo subjacente ainda não estão totalmente esclarecidos. No nosso trabalho, abordaremos como as citocinas produzidas pelas células B ajudam no desenvolvimento e reparação de tecidos linfóides, moldam as respostas das células T e regulam negativamente a imunidade. As citocinas produzidas por células B no desenvolvimento e reparação de tecidos linfoides A formação do tecido linfóide é controlada principalmente por células indutoras do tecido linfoide (LTi). Contudo, as células B são essenciais para a conclusão da organização do tecido linfóide secundário e para a remodelação deste mesmo tecido, após a resposta imunitária. Em muitos casos, as funções de células B dependem da quantidade que têm disponível da linfotoxina α1β2 (LTα1β2). As células B estão entre os primeiros linfócitos que se encontram no baço. Neste órgão, irão produzir a LTα1β2 e o factor de necrose tumoral (TNF) necessários para o desenvolvimento das células foliculares dendríticas (CFDs). Em seguida, as CFDs promovem a organização de células B em folículos. Esta interacção Células B CFDs envolve um ciclo de feedback positivo: a LTα1β2 promove a formação de CXCL13 pelas CFDs e, reciprocamente, a CXCL13 promove a produção da LTα1β2 pelas células B. Numa infecção o volume dos nódulos linfáticos de drenagem aumenta cerca de três vezes, e as células B vão controlar directamente essa expansão, produzindo a LTα1β2. Assim, a LTα1β2, controla tanto a organização de tecidos linfóides secundários durante a homeostasia, como a sua activação após um desafio imunológico. Estas funções mediadas por citoquinas são essenciais para a imunidade adquirida porque uma expressão imperfeita da LTα1β2 pelas células B está associada a uma falta de centros germinativos, compromete a memória das células B e reduz as respostas humorais secundárias. As etapas finais do desenvolvimento de tecidos linfóides associados ao intestino são controladas pelas células B, através de uma activação das células do estroma, por mecanismos independentes de anticorpos, que são em parte mediados pela produção da LTα1β2. Assim, as células do estroma vão enviar sinais às células B que determinam a produção de citoquinas. O tamanho dos folículos linfóides isolados (ILFs) é diretamente proporcional ao conteúdo de células B. A transição para o estado maduro dos ILFs depende da LTα1β2. Por acréscimo, a LTα1β2 activa as células do estroma para orientar a organização de outros tecidos linfóides secundários, tais como a polpa branca do baço. As respostas imunitárias podem levar à formação de tecido linfóide terciário em locais atípicos. A formação destas estruturas depende das células B e da LTα1β2 e pode ser independentemente das células LTi. Nos pulmões de ratos deficientes em células LTi surgem tecidos linfóides terciários, sugerindo uma possível implicação das células B neste processo. Os papéis sobrepostos de células B e 1

2 de células LTi na organogénese do tecido linfóide pode-se reflectir no fato de ambas expressarem a LTα1β2. [1] Na verdade, o processo de regeneração da próstata está associado a uma infiltração de células B, que desempenham um papel essencial produzindo a LTα1β2. Em ratos geneticamente predispostos a desenvolver cancro da próstata, a castração após a evolução inicial do cancro, conduz à morte em massa, de células cancerígenas, que é acompanhada por uma infiltração de células B neste órgão. Estas células B estimulam o desenvolvimento do tumor, através da produção da LTα1β2, e a deficiência das mesmas está associada a uma recaída tardia. [1] Assim, na sequência de um tecido lesado, as células B podem influenciar a regeneração de órgãos não imunológicos através da produção de citoquinas. As citocinas produzidas por células B nas respostas das células imunitárias As células B secretam vários tipos de citocinas que podem influenciar as respostas das células imunitárias (desde a modulação das respostas das células CD4 + até à sustentação da produção de anticorpos na imunidade humoral), como está ilustrado na Figura 2. A LTα1β2 (linfotoxina produzida pelas células B) pode determinar a diferenciação das respostas das células T, através do posicionamento de células T iniciadoras da resposta fora do nódulo linfático. Após a infeção oral por Heligmosomoides polygyrus, as células dendríticas nos nódulos linfáticos mesentéricos migram através da CXCL13 até às áreas interfoliculares dos nódulos linfóides (local de armazenamento de algumas células T). Esta relocalização de células dendríticas e T, que é necessária para a activação máxima da resposta imunitária das T H2, é controlada pelas células B específicas para o parasita, que através da secreção de LTα1β2 levam a um aumento do número de citocinas CXCL13 [1]. A citocina IL-2 produzida pelas células B também desempenha um papel crucial na expansão e diferenciação das células T H2 após a infecção por H. polygyrus. Estas citocinas promovem a diferenciação celular das T H2 e facilitam a formação de células T de memória [1], [2]. Já o IFNγ produzido pelas células B regula as respostas imunitárias inatas e adaptativas de forma autócrina e parácrina. Experiências realizadas in vitro com ratinhos mostraram que as células B, estimuladas pelas IL-12, segregam IFNγ o que leva à promoção da diferenciação das T H1 através da activação do STAT4. Também as células imunitárias inatas podem ser directamente activadas através da produção de IFNγ pelas células B [2]. A infeção por Listeria monocytogenes leva à rápida acumulação do IFNγ produzido pelas células B CD19 + CD11a hi FcγRIII hi o que, por sua vez, leva à estimulação direta dos macrófagos [1]. O IFNγ pode atuar de forma autócrina para inibir a produção de IgE (dependente de IL-4) e de IgG1 e aumentar a produção de IgG2a. O TNF (factor de necrose tumoral) e a quimiocina CCL3 produzidos pelas células B podem também contribuir positivamente para a resposta imunitária das T H1. O GM-CSF (factor de estimulação de granulócitos-macrófagos), produzido pelas células B1 activadas, é responsável pela indução da produção da citocina IL-12 por células dendríticas e é necessário, após uma estimulação microbiana inata, para a secreção de IgM policlonal. Este factor participa na imunidade contra infecções pulmonares bacterianas, uma vez que melhora a defesa do hospedeiro promovendo uma rápida produção de IgM policlonal protetora nos pulmões [1]. A IL-6 (interleucina) promove a transcrição da IL-21 em células T CD4 + e facilita a sua diferenciação em células T foliculares de ajuda (T FH). A IL-6 tem também um papel importante na patogénese de doenças autoimunes. Na encefalomielite autoimune experimental (EAE), a IL-6 é responsável por um aumento da patogénese uma vez que promove a diferenciação das células T H1, células T H17 e células T FH [2]. 2

3 Por fim, a interleucina IL-17 produzida pelos linfócitos B limita os danos dos tecidos ao induzir a diferenciação das citocinas IL-10 anti-inflamatórias produzidas por neutrófilos, inibindo portanto, a produção de IFNγ e TNF. A produção de IL-17 pelas células B pode também ser induzida pelos produtos microbianos, mesmo quando estes não activam os receptores imunes inatos típicos (tais como o TLR). Durante a infeção pelo Trypanosoma cruzi, CD138 + IgM + ASCs são uma importante fonte de IL-17A. Assim, os ratinhos com uma deficiência na produção de IL-17A provenientes das células B, são mais susceptíveis de serem infectados (aumento da parasitemia) [1], [2]. As citocinas produzidas por células B na regulação negativa da imunidade As células B apresentam um papel importante na regulação negativa da imunidade, através da produção de duas interleucinas, IL-10 e IL-35. Relativamente às células B produtoras de IL-10, a geração destas células requer o envolvimento de sinais estimulantes, sendo BCR e CD40 estritamente necessários. A IL-10 e IL-35 é produzida maioritariamente por células do plasma, que regulam a imunidade através da produção de citocinas. Por um mecanismo de feedback positivo, expressam IL-10 e IL-35, após a infecção, e conduz a uma atenuação da resposta inata antimicrobiana, de protecção do próprio organismo. [1] Esta importância das células de plasma foi comprovada através de diferentes experiências em ratinhos, tais como: ratinhos previamente vacinados expressarem a supressão mediada por células B no baço; e a medição da expressão de p35 e co-ebi 3 provar que as células do plasma são as principais produtoras de IL-35. [3] Assim, o desenvolvimento de células B que expressam IL-10 é, portanto, uma resposta rápida que precede à formação de centros germinais. É notória a presença do receptor CD138 em todas as células, tornando-se um marcador para células plasmáticas que se diferenciam em células B produtoras de IL-10. Em adição, há que referir que as células B produtoras de IL-10 atuam sobre os tumores, conduzindo à redução da produção de TNF-α nos monócitos. Uma vez que a IL-10 consegue mediar a supressão da inflamação e da expressão de doenças autoimunes, esta fá-lo através de diferentes mecanismos: indução de Tregs (células T reguladoras); regulação negativa da produção de citocinas pró-inflamatórias; diminuição do MHC classe II e a co estimulação da molécula de expressão. [3] No entanto, as células B podem mediar efeitos reguladores independentemente de IL-10, sendo aí que intervém a IL-35. Trata-se de uma citocina geralmente associada à supressão imune, que é expressa pelas Tregs e é crítica para a sua função de supressão. Os estudos ainda não revelaram se a expressão diferencial de IL-10 e IL-35 é feita através de mecanismos instrutivos ou aleatórios; apesar disso já foi comprovada a ligação molecular existente entra a expressão de IL-10 e IL-35 e a diferenciação das células do plasma. Conclusão Por um lado, as citocinas produzidas pelos linfócitos B podem promover respostas imunitárias através da diferenciação de células CD4 + (Th1/Th2/Th17), da indução da maturação de células dendríticas, da formação de estruturas linfóides, do aumento da quantidade de células NK, da activação de macrófagos, da intervenção na produção de anticorpos e ainda através da estimulação da produção de citocinas. Por outro lado, as citocinas podem regular negativamente as respostas imunitárias através da supressão das respostas das células Th e das células APC, da indução das células T CD8+, da inibição da libertação de citocinas pró-inflamatórias pelos monócitos e da indução da apoptose em células T CD4+. 3

4 Anexos Figura 1 Papel da linfotoxina (LTα1β2) no desenvolvimento dos tecidos linfoides. Figura 2 Papel das citocinas produzidas pelas células B na diferenciação das células CD4+. 4

5 Bibliografia 1. Ping Shen and Simon Fillatreau, Antibody-independent functions of B cells: a focus on cytokines, Nature Reviews, 12 June 2015 (doi: /nri3857) 2. Yan Bao, Xuetao Cao, The immune potential and immunopathology of cytokine-producing B cell subsets: A comprehensive review, Journal of Autoimmunity, 1 May 2014 ( 3. Van Duc Dang, Ellen Hilgenberg, Stefanie Ries, Ping Shen and Simon Fillatreau, From the regulatory functions of B cells to the identification of cytokine-producing plasma cell subsets, ScienceDirect, 15 March 2014 ( 5