Indicação de Antibióticos Inalados na Fibrose Cística

Transcrição

1 Indicação de Antibióticos Inalados na Fibrose Cística Para quem? Quando? Como? Mônica de Cássia Firmida Prof a de Pneumologia FCM Médica na Equipe de FC

2 Antibióticos inalados para infecções do trato respiratório inferior Usados desde a década de 40 Inicialmente: formulações para uso parenteral eram usadas inaladas Problemas: irritação devido a conservantes e composições químicas não fisiológicas Grande marco (1997): aprovação da tobramicina inalatória pela FDA para tratar infecção respiratória crônica por Pseudomonas aeruginosa em indivíduos com fibrose cística (FC) Os benefícios despertaram interesse em se estudar o uso de antibióticos inalados em outras condições Quon BS et al. Ann AmThorac Soc, (3):425-43

3 Por que a FC é modelo para uso de antibióticos inalados? Disfunção da proteína CFTR inalatórios na FC? Transporte iônico defeituoso Obstrução Infecção Depleção do líquido de superfície das vias aéreas Inflamação Dificuldade do clearance mucociliar Welsh MJ et al. Scientific American, :52-59

4 Cystic Fibrosis Patient Registry (CFF, 2015).

5 Pseudomonas aeruginosa (Pa) Agente predominante na FC Infecção crônica associada a declínio da função pulmonar, aumento da morbidade e da mortalidade É a bactéria sobre a qual mais se conhece aspectos relacionados à patogenia e ao tratamento Tratamento crônico visa supressão da infecção, redução da exacerbações pulmonares e preservação da função pulmonar Folkesson, A. et al. Nature Reviews Microbiology, :

6 Pa Folkesson, A. et al. Nature Reviews Microbiology, :

7 Morfotipos de Pa na placa de cultura Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa mucoide EQUIPE DE FIBROSE CÍSTICA - UERJ FONTE: Prof a Elizabeth de Andrade Marques

8 Pa Primeira infecção Infecção crônica Prevenção Erradicação/Supressão Supressão Culturas de secreção respiratória Nascimento??? Desenvolvimento de anticorpos anti Pseudomonas Weers J. Adv Drug Deliv Rev. 2015; 85:24-43.

9 Estado atual quanto à prevenção da infecção por Pa na FC O uso de antibióticos para evitar a infecção por Pa na FC seria benéfico? Estudo prospectivo com crianças FC (Tramper-Stranders GA, 2011) Ciprofloxacin + Colestimetato inalatório por 3 meses X placebo Desfecho: prevenção da infecção por Pa em 3 anos de seguimento Não houve diferença Grupo controle desenvolveu mais anticorpos específicos para Pa Risco de selecionar patógenos, tempo ocupado com o tratamento e falta de custo-benefício Döring G et al. J Cys Fibros, :

10 Estado atual quanto a tratamento visando erradicação da infecção por Pa na FC FORTEMENTE INDICADO! Retarda a infecção crônica por P. aeruginosa Há inúmeras fortes evidências de benefício! Maiores estudos: ELITE (Ratjen et al. 2010) e EPIC (Treggiari et al. 2011) Ambos demonstraram que 28 dias de tobramicina inalatória em monoterapia foi suficiente para erradicar a P. aeruginosa em cerca de 90% dos pacientes. A adição de antibiótico oral (ciprofloxacina) não melhorou o resultado (Treggiari et al. 2011), assim como o curso mais prolongado do antibiótico inalatório (Ratjen et al. 2010). Tobramicina inalatória por 28 dias é o esquema atualmente recomendado Döring G et al. J Cys Fibros, : ; Flume PA, 2017 (Chapter)

11 Alguns questionamentos sobre tratamento de erradicação da infecção por Pa na FC Por que em algumas pessoas a tentativa de erradicação não dá certo? O que fazer nestes casos? Qual será o impacto no curso clínico a longo prazo? Döring G et al. J Cys Fibros, :

12 Cystic Fibrosis Patient Registry (CFF, 2015).

13 Estado atual quanto ao tratamento da infecção crônica por Pa na FC FORTEMENTE INDICADO! Visa preservar a função pulmonar e retardar sua queda A primeira droga aprovada para este tratamento foi a tobramicina inalatória Desde então, outras formulações e antibióticos inalatórios surgiram como opções Qual o melhor? Quando? Como? Döring G et al. J Cys Fibros, : ; Flume PA, 2017 (Chapter)

14 Antibióticos inalatórios antipseudomonas (EUA) Classe do antibiótico Aprovados pela FDA Em desenvolvimento Usados off-label Aminoglicosídeos Tobramicina solução para inalação Tobramicina em pó seco Amicacina lipossomal Gentamicina Beta lactâmicos Fluoroquinolonas Ácidos fosfônicos Polimixinas Aztreonam solução para inalação Levofloxacin em aerossol Ciprofloxacin lipossomal Ciprofloxacin pó seco Aerossol de fosfomicina/tobramicina Ceftazidime Colestimetato Flume PA et al. Chapter Treatment of Cystic Fibrosis and Other Rare Lung Diseases. Part of the series Milestones in Drug Therapy, pp

15 Tobramicina solução para inalação (TSI) Registrada na ANVISA; recém incluída no PCDT de FC Aminoglicosídeo Indicado para pacientes FC com infecção por P. aeruginosa, > 6 anos de idade, com VEF1 >25% e < 75% Posologia: 300 mg (1 ampola), duas vezes ao dia. Em nebulizador Pari LC Plus com compressor adequado Esquema para erradicação: 28 dias. Esquema para infecção crônica: 28 dias sim, 28 dias não ( meses alternados )

16 Tobramicina em pó seco Registrado na ANVISA, mas não coberto pelo PCDT Aminoglicosídeo Tecnologia PulmoSphere Estudos: EAGER (Konstan MW et al., EAGER,2011) e EVOLVE (Konstan MW et al, EVOLVE, 2011) Indicada para tratamento da infecção respiratória crônica por P. aeruginosa na FC Pacientes > 6 anos Dose 4 cápsulas 2x/dia, 28 dias alternados Vantagem: rapidez de administração; melhor adesão? Efeito colateral comum: tosse Ainda não recomendado para tratamento de erradicação de P. aeruginosa Döring G et al. J Cys Fibros, : ; Flume PA, 2017 (Chapter)

17 X Aztreonam solução para inalação (AZLI) Foi o segundo antibiótico inalatório aprovado nos EUA Beta lactâmico Indicado para tratar infecção respiratória por P. aeruginosa em pacientes com FC >6 anos; VEF1 >25 e <75% Posologia: 75 mg (1 ampola), 3 vezes ao dia 28 dias sim; 28 dias não Uso exclusivo com nebulizador tipo Altera Efeitos colaterais (<5%): tosse, congestão nasal, sibilância,dor de garganta, febre, desconforto torácico, dor abdominal e vômitos Estudos vêm mostrando eficácia para erradicação Döring G et al. J Cys Fibros, : ; Flume PA, 2017 (Chapter)

18 Colistimetato de sódio solução Pó para solução para nebulização ou IV Vários fabricantes/nomes comerciais diferentes Muito usado na Europa No Brasil: genérico da ABL Indicado para infecção respiratória por P. aeruginosa Erradicação (com outros IV ou VO) Infecção crônica: uso contínuo (ou alternado com outros antibióticos) Pode ser usado em crianças > 2 anos: a UI 2x/dia Requer nebulizador específico para antibióticos (ex. Pari LC Plus)

19 X Colistimetato inalatório em pó seco Colobreathe Pó seco, em cápsulas Disponível na Europa Polimixina E Indicada para tratamento da infecção respiratória crônica por P. aeruginosa na FC em pacientes com FC > 6 anos Outros Gram negativos? Posologia: 1 caps ( U; 125 mg de colestimetato), 2x/dia Uso contínuo Döring G et al. J Cys Fibros, : ; Flume PA, 2017 (Chapter)

20 Levofloxacina inalatória Levofloxacin em solução para inalação (Aeroquin) Já aprovada na Europa Quinolona de terceira geração Espectro para Gram positivos e Gram negativos, incluindo P aeruginosa Melhor cobertura para gram positivos do que ciprofloxacin Uso exclusivo com nebulizador tipo Altera Campbell CT et al. Annals of Pharmacotherapy,

21 Flume PA et al. Chapter Treatment of Cystic Fibrosis and Other Rare Lung Diseases. Part of the series Milestones in Drug Therapy, pp

22 Outros antibióticos inalatórios em desenvolvimento Amicacina lipossomal (Arikace): promissora para penetrar no biofilme da P. aeruginosa Ciprofloxacin em pó seco (Ciproinhale) Fosfomicina/tobramicina para inalação (alternada com AZLI?) Vacomicina inalada (AeroVanc) : para MRSA Campbell CT et al. Annals of Pharmacotherapy, Döring G et al. J Cys Fibros, : Flume PA, 2017 (Chapter)

23 RyanG, Jahnke N, Remmington T. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art.No.: CD DOI: / CD pub2

24 Conclusões A maioria dos antibióticos inalatórios para FC foram desenvolvidos para Pseudomonas aeruginosa Ideia: atingir altas concentrações nos pulmões, reduzir a toxicidade sistêmica dos antibióticos Objetivos: erradicar a infecção inicial, reduzir a quantidade de bactérias na infecção crônica, preservar a função pulmonar Drogas já liberadas: Tobramicina, Aztreonam, Colistimetato e Levofloxacin Outras em estudo (Amicacina lipossomal, Ciprofloxacin, etc) Tem havido maior interesse em buscas para tratar outros patógenos (ex. MRSA).

25 Agradecimentos a toda equipe de Fibrose Cística da UERJ mfirmida@gmail.com