Impacto clínico e manejo da colonização crônica das vias aéreas

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1 Impacto clínico e manejo da colonização crônica das vias aéreas Mônica Corso Pereira Unicamp e PUC-Campinas Curso de Atualização SBPT 13 de abril de 2013 Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC Mais semelhanças ou mais diferenças? 1

2 Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC Semelhanças Prejuízo na depuração ciliar Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC Semelhanças Prejuízo na depuração ciliar Comprometiment o importante das pequenas vias aéreas Bronquectasias não fibrocísticas, por fibrose cística, por DPOC Semelhanças Prejuízo na depuração ciliar Comprometimento importante das pequenas vias aéreas Curso clínico, exacerbações frequentes Colonização das vias aéreas 2

3 54 pacientes com DPOC estável (VEF1 38% previsto) TCAR x índices de exacerbação, cultura quantitativa do escarro, marcadores inflamatórios 28 (53%) pacientes tiveram cultura positiva do escarro 50% dos pacientes tinham BCTS Aumento de citocinas inflamatórias IL-6 e IL-8) (p=0,001) Colonização bacteriana das vias aéreas (p=0,004) Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp , 2004 Recuperação mais lenta das exacerbações (p=0,001) 3

4 BCT não fibrocística Foweraker JE, Eur Respir Mon , ERS European Respiratory Monograph; Patel e col, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp , 2004 Frequência e diversidade dos microorganismos Fibrose Cística Técnicas moleculares independentes de cultura (Terminal Restriction Fragment Length) têm demonstrado que pacientes com FC têm comunidades polimicrobianas Em pacientes adultos, média de espécies são detectadas em amostras de secreção???? Sibley e col. PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39 4

5 Frequência e diversidade dos microorganismos Fibrose Cística Complexo de Streptococcus milleri (Streptococcus viridans, S. constellatus, S. intermedius, and S. anginosus) tem a capacidade de aumentar a patogenicidade da Pseudomonas, modulando (por meio da expressão genética) a expressão dos fatores de virulência deste patógeno Neste trabalho, exacerbações o grupo Streptococcus milleri aparecia como o patógeno dominante numericamente Sibley e col. PNAS September 30, 2008 vol. 105, no. 39 Chronic colonization by Pseudomonas aeruginosa of patients with obstructive lung diseases: cystic fibrosis, bronchiectasis, and chronic obstructive pulmonary disease Identificação de 125 P aeruginosa isoladas em 31 pacientes com doenças obstrutivas diferentes. Análise molecular, genotipagem de genes polimórficos envolvidos na patogenicidade da Pseudomonas O padrão de colonização encontrado foi semelhante nas três doenças Uma cepa clonal persistentemente dominante. Aparecimento de morfotipos com fenótipo mucóide Valderrey, A.D., et al.,diagn Microbiol Infect Dis, (1): p Qual o impacto da presença de bactérias na evolução das doenças obstrutivas, que parecem ser mais susceptíveis a esta situação? Leva à deterioração funcional? Ou aparece em pacientes mais graves?? 5

6 Fatores associados com a queda da função pulmonar em pacientes bronquectásicos (não-fc) adultos 76 pacientes, 48% de homens, idade 69,9 anos, seguidos por 2 anos Colonização por Pseudomonas (OD 30,4; p=0,005) Mais de 1,5 exacerbação grave /ano (OD 6,9; p=0,014) Mais inflamação sistêmica (OD 3,1; p=0,023) Martinez-Garcia et al, CHEST : Presença de Pseudomonas e a queda da função pulmonar 76 pacientes 2 anos de seguimento 52,7 ml/ano 123,3 ml/ano Martínez-García M A et al. Chest 2007;132: Impacto na função pulmonar 163 pacientes com BNFC seguidos por 2 anos Culturas seriadas e parâmetros de função pulmonar. A presença crônica de Pseudomonas nas secreções de vias aéreas esteve associada a uma pior função pulmonar A colonização não se associou à aceleração na taxa de queda da função pulmonar Davies, G., et al., The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients with bronchiectasis. Eur Respir J, (5): p

7 Bacteria and FEV 1 Decline in COPD 30 pacientes com DPOC estáveis Seguimento de 12 meses, amostras no início e fim Média de VEF 1 = 0,95L (34,8%) Culturas positivas em todos os doentes Culturas quantitativas, calculada a carga bacteriana Declínio do VEF1, dosagem de interleucinas, tipos e variação do morfotipo das bacterias, Wilkinson, carga Patel, bateriana Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp , 2003 Bacteria and FEV 1 Decline in COPD. Queda mais acelerada do VEF1 ocorreu nos pacientes com: Maior carga bacteriana (r 0,59, p=0,001) Nos que tiveram alterações nos tipos bacterianos ao longo do tempo Níveis mais elevados de IL8 no escarro (p<0,03) Colonização bacteriana nestes portadores de DPOC parece ter sido um fator de progressão da doença Wilkinson, Patel, Wilks, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 167. pp , 2003 Effects of airway infection by Pseudomonas aeruginosa: a computed tomographic study 22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo Katherine A Miszkiel, Athol U Wells, Michael B Rubens, Peter J Cole, David Hansell Thorax

8 Effects of airway infection by Pseudomonas aeruginosa: a computed tomographic study 22 pacientes com BCTS colonizados por Pseudomonas versus 45 pacientes não colonizados Pacientes Pseudo + tiveram maior espessamento de parede brônquica, mais dilatação de vias aéreas, maior taxa de aprisionamento aéreo Pacientes mais graves têm maior predisposição à colonização por Pseudomonas (ou outras bactérias), ou a presença de Pseudomonas leva à deterioração funcional? Manejo 8

9 Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330 16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anos O grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou Tratamento da primeira infecção por Pseudomonas Antibiotic Treatment of Initial Colonization With Pseudomonas aeruginosa Postpones Chronic Infection and Prevents Deterioration of Pulmonary Function in Cystic Fibrosis Frederiksen e col, Pediatr Pulmonol. 1997; 23:330 16% dos pacientes desenvolveram infecção crônica por PA após 3,5 anos O grupo de tratamento manteve ou teve melhora da função pulmonar, enquanto o grupo controle piorou Macrolídeos Propriedades antibióticas (1950), antiinflamatórias (1970), imunomoduladoras década de 80 Efeitos Inibição da produção de TNF-alfa, IL-1 beta e IL-8-1 beta e Il-8 Modulação da atividade neutrofílica (inibe migração, inibie liberação de elastase) Reduz a produção de muco (interferência na expressão genética em células caliciformes) Ação no biofilme Suprime fatores de virulência da Pseudomonas 9

10 MACROLÍDEOS Azitromicina 2x/sem por 6 meses 12 pacientes Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) Redução no volume de secreção Melhora subjetiva na Cymbala qualidade et al, Treat de Respir vida Med. 2005;4(2):117 Estudo retrospectivo 56 pacientes Azitro 500mg 3x/sem Redução nas exacerbações Melhora no VEF1 Anwar et al, Respir Med :1494 Estudos clínicos com Macrolídeos em Bronquectasias Azithromycin for Prevention of Exacerbations of COPD 1142 pacientes, metade com azitromicina 250 mg/d, metade com placebo (medicação usual), 12 meses. 80% dos pacientes em uso de CI e BD longa 70% Gold III e IV 43% x 32% 60% em OPD Primeira exacerbação Azitro 266 dias Controle 174 dias Albert RK et al. N Engl J Med 2011;365:

11 Antibióticos inalados Tobramicina inalada Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis N=37 N=37 Pacientes tratados com tobramicina Semana 6 ausência de Pseudomonas no escarro em 35% deles Mais efeitos colaterais Barker et al, AJRCCM, : Função pulmonar semelhante entre os grupos Tobramicina inalada A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis 41 pacientes 3 3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância) Melhora na qualidade de vida (SGHQ) Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos Scheiberg Chest, 127;

12 Gentamicina Outros antibióticos por via inalatória 28 pacientes 40 mg, 2x/dia Redução dos marcadores inflamatórios Redução da hipersecreção Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, dessaturação noturna, distância Lin et al, 1997 TC6). AJRCCM 155: Colistina 18 pacientes 30 mg/d Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF Melhora da qualidade de vida Sem efeitos colaterais importantes Steinfort Internal Medicine 37:495 Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em pacientes com bronquectasias 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 4 semanas, fluticasona inalada densidade de leucócitos IL-1 IL-8 LTB4 número de exacerbações Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, Corticoesteróides inalados 86 pacientes (fluticasona 500 mcg 2x/s ou placebo) Pacientes que receberam CI tiveram melhora no volume de expectoração/dia Não houve melhora na freqüência de exacerbações, no VEF1, CVF ou escore de purulência do escarro Pacientes colonizados com Pseudomonas que receberam fluticasona Redução do volume de expectoração (OR 13.5) Redução da freqüência das exacerbações (OR 13,3) Tsang et al. Thorax 2005;60:

13 Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-fc Desfechos procurados: Redução de gravidade e frequência de exacerbações Redução do declínio da função pulmonar CI versus placebo ou nada 6 estudos, 303 pacientes, budesonide 2g/d ou equivalentes Uso < 6 m ou maior ou igual a 6 m Não há evidências conclusivas que os CI melhorem a função pulmonar, a qualidade de vida, volume de secreção, ou a taxa de exacerbações Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009 Considerações finais Embora haja diferenças óbvias quanto aos fatores causais, determinantes genéticos, etc., há muitos pontos em comum entre as bronquectasias de diversas causas. A presença de bactérias nas vias aéreas é mais comum do que se pensava e possivelmente polimicrobiana. O impacto da colonização bacteriana ainda não está bem compreendido nem avaliado. O melhor manejo terapêutico desta situação a fim de prevenir consequências nefastas para o paciente ainda não está estabelecido. 13

14 Jornada Paulista de Tuberculose Fernando Augusto Fiuza de Melo. Dia 4 de maio, no auditório da Associação Paulista de Medicina Informações Promoção e realização SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA 14

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