Tratamento de Bronquectasias

Transcrição

1 Tratamento de Bronquectasias Mônica Corso Pereira Pneumologia Unicamp 21 de abril de 2016 Curso de Atualização - SBPT

2 Tratamento para bronquectasias? Não há medicações aprovadas formalmente (FDA) para o tratamento de bronquectasias nos EUA, Brasil, Europa.

3 Manejo do paciente com BCT não FC Objetivos do tratamento Redução de sintomas Melhorar a qualidade de vida Prevenir exacerbações

4 FC x Bronquectasias Não-FC

5 FC x Bronquectasias Não-FC Fisiopatogenia da bronquectasias Bronquectasias( Redução(do( clearance( mucociliar( Ex ace rba çõe s Lesão(tecidual( Inﬂamação( persistente( Acúmulo(de(( secreções( Infecções( bacterianas( agudas/crônicas( (colonização)( ão ecreç s r e p Hi ções e as Secr as/espess s visco nção u Disf nto ciliar e batim

6 Bronquectasias( Redução(do( clearance( mucociliar( Hipersecreção Secreções viscosas/espessas Disfunção batimento ciliar Exacerbações Lesão(tecidual( Acúmulo(de(( secreções( Inflamação( persistente( Infecções( bacterianas( agudas/crônicas( (colonização)(

7 Inflamação crônica nas vias aéreas McShane PJ, et al, AJRCCM 2013, 188

8 Inflamação crônica nas vias aéreas Reduzir a carga bacteriana Antibióticos sistêmicos Antibióticos inalados Usar antiinflamatórios Macrolídeos Corticoesteróides

11 Antibióticos inalados Vantagens sobre terapia oral: Altas concentrações de drogas nas VAS, pouca absorção sistêmica e poucos efeitos colaterais. Em FC - terapia supressiva bacteriana, reduz exacerbações e internações Em BCT não FC: reduz carga bacteriana e inflamação nas VAS

12 Antibiótico curto e longo prazo em BCT não FC Reduz a inflamação nas vias aéreas e inflamação sistêmica? Melhora os desfechos clínicos? Pacientes estáveis tratados em curto e longo prazo com antibiótico Carga bacteriana x Inflamação nas VAS: MPO, atividade neutrofílica, IL8, TNF alfa, IL1beta Inflamação sistêmica: moléculas de adesão (ICAM1, VCAM1), E- selectina, Proteína C. Chalmers JD et al AJRCMM 2012:186

13 Antibiótico em longo prazo em BCT não FC Chalmers JD et al AJRCMM 2012:186

14 Antibióticos inalados reduzem carga bacteriana. E os desfechos clínicos? TOBRAMICINA N=74 Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis Semana 6 - ausência de Pseudomonas no escarro em 35% Mais efeitos colaterais Função pulmonar semelhante Barker et al AJRCCM 2000

15 Antibióticos inalados reduzem carga bacteriana. E os desfechos clínicos? TOBRAMICINA 41 pacientes A pilot study of the safety and efficacy of tobramycin solution for inhalation in patients with sever brochiectasis 3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância) Melhora na qualidade de vida (SGHQ) Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos Scheiberg Chest 2005

16 Antibióticos inalados reduzem carga bacteriana. E os desfechos clínicos? GENTAMICINA 12 meses de duração, 65 pacientes, 80 mg 2x/d x placebo Grupo tratado redução na carga bacteriana redução nos marcadores inflamatórios melhora na tolerância ao exercício melhora na qualidade de vida redução nas exacerbações redução nos marcadores inflamatórios ( MPO, elastase neutrofílica, IL-8, TNF-a, and IL-1b) Murray MP at al, AJRCCM 2011 Chalmers JD et al AJRCMM 2012:186

17 Antibióticos inalados reduzem carga bacteriana. E os desfechos clínicos? COLISTINA (via I-neb) N=144 I-neb Desfecho primário (tempo para exacerbação) não atingido Haworth 2014 AZTREONAM N=266 Desfechos nao atingidos, muita intolerância Barker, Lancet Respire Med 2014

18 Antibióticos inalados reduzem carga bacteriana. E os desfechos clínicos? CIPROFLOXACINA Dois estudos fase 2 Formulações: pós seco e e preparação lipossomal Desfechos : carga bacteriana Resultados: Redução na carga bacteriana, sem redução nas exacerbações Redução no tempo para primeira exacerbação Bem tolerados Wilson R, Eur Respir J 2013; 41: Serisier DJ, Thorax 2013; 68:

19 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática Revisão sistemática de 12 estudos (N=1264) Metanálise de 8 estudos (N=590) Pacientes adultos, com colonização brônquica crônica clinicamente estáveis. Desfechos avaliados: carga bacteriana, tempo médio para exacerbação, mudança em escores de qualidade de vida, readmissões hospitalares Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

20 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática Amicacina, aztreonam, ciprofloxacin, gentamicina, colistina ou tobramicina foram usados entre 4 a 12 meses Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

21 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática N=374 Carga bacteriana no escarro Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

22 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática RESULTADOS Redução da carga bacteriana Erradicação" da bacteria do escarro Redução dos riscos de exacerbação aguda Não houve redução significativa das hospitalizações nem na qualidade de vida Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

23 Antibióticos inalados para bronquectasias não fibrocísticas estáveis: metanálise e revisão sistemática O uso de antibióticos inalados esteve associado com uma pequena, porém estatisticamente significativa redução no VEF1 (% previsto). Broncoespasmo Efeito adverso frequente (10%) Ototoxicidade e nefrotoxicidade - não tão frequentes Brodt AM et al, Eur Respir J 2014

24 18 estudos 1157 pacientes Cochrane Database 2015 Aug Antibioticoterapia prolongada no tratamento de BCT não FC Hnin K, et al Estudos randomizados Antibioticoterapia prolongada x Placebo Metanálise Redução de exacerbações 271/1000 x 546/1000 (p<0, Evid mod qualidade) Redução de hospitalizações : 37/1000 x 87/1000 (p=0,08, evid mod qualidade)

25 18 estudos 1157 pacientes Cochrane Database 2015 Aug Antibioticoterapia prolongada no tratamento de BCT não FC Hnin K, et al Resistência às drogas 36/220 x 10/211 p=0,02 Efeitos colaterais = sem diferença significativa entre os grupos

27 Macrolídeos Efeitos antinflamatórios e imunomoduladores Mecanismos não totalmente esclarecidos Redução na produção de citocinas pró-inflamatórias e interferência na secreção e na viscosidade do muco nas vias aéreas. Kanoh S, Rubin BK. Clin Microbiol Rev 2010; 23:

28 Macrolídeos em BCTS EMBRACE BAT BLESS Lancet, 2012 JAMA, 2013 JAMA, 2013 N=141 N=83 N=117 Nova Zelandia Wong C, et al. Holanda Altenburg J, et al Australia Serisier DL, et al

29 Macrolídeos em BCTS EMBRACE BAT BLESS N=141 1 exacerb/ano Azitro 3x/sem x placebo, 6 m tratamento, 6 m seguimento N=83 3 exacerb/ano Azitro 250 mg/d x placebo, 12m N=117 2 exacerb/ano Eritro 400mg 2x/d x placebo, 12m Redução de exacerbações Redução de exacerbações Redução de exacerbações Sem melhora na função pulmonar Sem melhora na qualidade de vida e sintomas Melhora na função pulmonar Melhora na qualidade de vida e sintomas Melhora na função pulmonar Sem melhora na qualidade de vida e sintomas

30 Long-term macrolides for NCF bronchiectasis: A systematic review and meta-analysis Nove estudos randomizados controlados, 530 pacientes Wu Q et al, Respirology 2014, 19:321

31 Long-term macrolides for NCF bronchiectasis: A systematic review and meta-analysis Número de participantes com exacerbações Wu Q et al, Respirology 2014, 19:321

32 Long-term macrolides for NCF bronchiectasis: A systematic review and meta-analysis Média de exacerbações/participante Wu Q et al, Respirology 2014, 19:321

33 Long-term macrolides for NCF bronchiectasis: A systematic review and meta-analysis Comparados com placebo (ou tratamento padrão) Risco de exacerbações (número total e n/individuo) (r=0,7 e r=-1,01, p< 0,0001) Melhora qualidade de vida (SGRQ) e da dispneia (p=0,02) Volume escarro 24h (p<0,0001) Atenuação na queda de VEF1 (p=0,01) Sem efeito na erradicação"de patógenos e efeitos adversos no geral, nem emergência de novos patógenos (p>0,05) Mais efeitos gastrointestinais (p=0,001) Wu Q et al, Respirology 2014, 19:321

34 Macrolídeos Potencial cardiotóxico Ototoxicidade Desenvolvimento de cepas resistentes de Streptococcus pneumoniae Azitromicina reduz a capacidade de matar micobacterias dentro da célula Descartar previamente ao uso Monitorizar

36 Corticoesteróides inalados Uso frequente. Redução do volume de escarro em 24h, marcadores inflamatórios, sem melhora na função pulmonar, exacerbações ou qualidade de vida. Budesonida / formoterol - melhora da dispneia, tosse e sintomas, sem alteração nos microrganismos ou aumento dos efeitos adversos. Martinez-Garcia MA et al.. Respir Med 2006; 100: Martinez-Garcia MA,, et al.. Chest 2012; 141: Chalmers et al Eur Respir J 2015; 45:

37 Corticoesteróides inalados Revisão Cochrane 2014 Ausência de evidência de alta qualidade que suporte o uso de CI e/ou BD de longa duração Uso deve ser criterioso e levar em conta indicações, contraindicações e riscos Goyal V, Chang AB. Combined inhaled corticosteroids and long acting beta2-agonists for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2014;

38 Melhorar a limpeza das vias aéreas Farmacológicos x Não farmacológicos

39 Melhorar a limpeza das vias aéreas Farmacológicos x Não farmacológicos Agente inalado (SF hipertônica 7%) + Fisioterapia respiratória Pressão positiva expiratória oscilatória positiva Oscilação de alta frequência na caixa torácica Drenagem autogênica Ciclos ativos de tosse Chalmers et al Eur Respir J 2015; 45: McShane AJRCCM 2013

40 Melhorar a limpeza das vias aéreas Farmacológicos x Não farmacológicos Revisão Cochrane 2013 (Lee AL et al) Técnicas de clearance para BCT Não FC 5 estudos = N=51 Estudos desiguais, difícil comparação ou recomendações baseadas e evidências de boa qualidade Chalmers et al Eur Respir J 2015; 45: McShane AJRCCM 2013

41 Manitol inalado Desfecho primário: taxa de exacerbação Desfechos secundários: Tempo para primeira exacerbação, duração da mesma, uso de ab, qualidade de vida Pacientes secretivos, duas ou mais exacerbações 52 semanas, N= 461 Manitol 400mg (233) x manitol em baixa dose (228) Sem redução na taxa de exacerbação Aumento no tempo para primeira exacerbação Bem tolerado Bilton D, et al. Thorax 2014;69:

42 The short and long term effects of exercise training in non-cystic fibrosis bronchiectasis a randomised controlled trial N=85 Exercícios 2x/semana, 8 semanas Seguimento por 12 meses Desfechos: funcionais, questionários, e clínicos Lee et al. Respiratory Research 2014, 15:44

43 Tratamento cirúrgico x não cirúrgico Revisão sistemática em 2011 Estudos que tivessem avaliado benefício da ressecção cirúrgica versus o tratamento clínico Não foi encontrado nenhum estudo randomizado ou controlado, somente série de casos e estudos caso-controle Cochrane Library Surgery versus non-surgical treatment for bronchiectasis, Warburton CJ 2011

44 Terapias futuras Alvo: inflamação neutrofílica Estudos fase II com inibidores orais de elastase neutrofílica Estatinas Novos antibióticos para Pseudomonas

45 Manejo do paciente com BCT não FC Causa conhecida? Tratar a causa Melhorar o clearance ciliar Vacinação Colher culturas de escarro (bacterias e micobactérias) Exacerbador frequente? Considerar macrolídeos Antibióticos inalados Considerar corticóides inalados e broncodilatadores

46 Conclusões Evidência de alta qualidade para o uso de macrolídeos Lembrar das monitorizações necessárias Uso off-label Evidência moderada qualidade para antibiótico inalado Evidência limitada para Agentes para aumentar o clearance Outros antiinflamatórios Tratamento cirúrgico

47 Obrigada pela atenção!