ANTIBIOTERAPIA INALADA

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1 ANTIBIOTERAPIA INALADA Indicação nas bronquiectasias 26 de Maio de 2012

2 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Importância do tema A principal causa de morte nas BQ não FQ é a Insuficiência Respiratória consequente ao processo infeccioso crónico pulmonar.

3 Bronquiectasias Nicho ecológico perfeito para crescimento de microorganismos Crescimento epimucoso Elevada carga bacteriana Cronicidade Potente resposta inflamatória local (neutrofílica) Lesão estruturais pulmonares Deterioração funcional respiratória QOL sobrevida

4 Perfil da flora bacteriana colonizante das vias aéreas nos doentes com BQ não FQ

5 Perfil da flora bacteriana colonizante das vias aéreas nos doentes com BQ não FQ Haemophilus influenzae (30 a 45%) Pseudomonas aeruginosa (10 a 30%) Streptococcus pneumoniae (5 a 15%) Micobactérias atípicas (2%) Fungos (2%) Nocardia asteroides Raro: - Staphilococcus aureus (pensar em FQ) Frequente: - Colonização mista - Diferentes morfotipos do mesmo agente com diferentes TSA

6 Importância da colonização das vias aéreas por PSAE nas BQ não FQ

7 Importância da colonização das vias aéreas por PSAE nas BQ não FQ PSAE: 1/3 dos doentes estão colonizados Prevalência aumenta com a idade >50% dos adultos estão colonizados Indutora de resposta inflamatória neutrofílica local muito agressiva e lesiva da estrutura pulmonar Principal factor responsável pela deterioração funcional pulmonar e pela sobrevida Muito difícil de erradicar quando se estabelece o fenotipo mucóide

8 Dificuldade na erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com BQ não FQ

9 Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com BQ não FQ? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados às BQ não FQ 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica

10 Porque é difícil a erradicação a PSAE das vias aéreas de doentes com bronquiectasias? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados às bronquiectasias - Disfunção do aparelho mucociliar - Lesão estrutural da parede das vias aéreas 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica

11 Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de doentes com FQ? 1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar associados à FQ 2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua enorme flexibilidade genética e metabólica - Biofilme: Impede destruição bacteriana por fagocitose, mecanismos imunológicos e antibióticos - Mecanismos de resistência antibiótica convencionais: Bombas de efluxo Plasmídeos

12 Colonização patogénica por PSAE nas BQ não FQ

13 Colonização Presença persistente de um microrganismo na superfície de um tecido sem invadir e sem exercer efeitos deletérios sobre o mesmo Infecção Presença de um microorganismo num tecido com invasão das suas estruturas provocando lesões tecidulares Bronquiectasias + PSAE crescimento epimucoso (sem invasão tecidular) inflamação neutrofílica local deterioração funcional pulmonar morbilidade e mortalidade Colonização patogénica ou Infecção crónica

14 Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas BQ não FQ Fases de colonização Colonização inicial Colonização intermitente Colonização crónica Critérios microbiológicos Critérios clínicos - 1º isolamento de PSAE - sintomas - Resposta imunológica específica - Isolamentos intermitentes de PSAE - Num período de 6 meses após colonização inicial, 1 isolamento de PSAE em, pelo menos, 3 amostras com intervalo de 1 mês entre elas - Isolamentos persistentes de PSAE - Num período de 6 meses, pelo menos, 2 isolamentos sucessivos de PSAE, em 3 amostras com intervalos de 1 mês entre elas - sintomas - resposta imunológica específica - sintomas - Resposta imunológica específica Fenotipo bacteriano - Estirpes não mucóides - Sbt estirpes não mucóides - Algumas estirpes mucóides - Sbt estirpes mucóides - Algumas estirpes não mucóides

15 Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas BQ não FQ Fases de colonização Critérios microbiológicos Critérios clínicos Fenotipo bacteriano Exacerbação na colonização inicial Critérios de colonização inicial - Sintomas - Resposta imunológica específica Estirpes não mucóides Exacerbação na colonização crónica Critérios de colonização crónica - Sintomas - Resposta imunológica específica Estirpes mucóides

16 Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases da colonização

17 Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases de colonização Colonização crónica por PSAE Principal factor responsável pela deterioração funcional e pela progressão da doença pulmonar nas BQ não FQ (turning point na evolução clínica da doença) Nas BQ não FQ: - Há que prevenir a colonização crónica a PSAE! - Há que manter controlada a colonização crónica a PSAE!

18 Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases de colonização Colonização inicial e Colonização intermitente Erradicação do agente para prevenção da colonização crónica Colonização crónica Redução da carga bacteriana para da resposta inflamatória e prevenção da destruição pulmonar e da deterioração funcional respiratória

19 Dadas as características da PSAE e os aspectos fisiopatológicos inerentes às BQ não FQ só se consegue atingir os objectivos de controlo da colonização patogénica com uma antibioterapia prolongada em doses altas.

20 Antibioterapia prolongada - Iatrogenia - Indução de resistências AB sistémicos (orais ou ev) AB inalados

21 Antibioterapia inalada versus antibioterapia sistémica AB inalados Elevadas concentrações nas secreções brônquicasbq - 20x - 100x MIC Reduzida taxa de absorção sistémica Grandes vias Permitem terapêuticas mais prolongadas com < toxicidade e < iatrogenia Terapêutica supressora crónica AB sistémicos mais significativa da resposta inflamatória pulmonar Pequenas vias Permitem atingir o pulmão profundo com maior controlo da resposta inflamatória parenquimatosa Terapêutica de erradicação Terapêutica de exacerbação

22 Antibióticos com formulação galénica para administração por via inalatória (ph e osmolaridade ao das vias aéreas e sem aditivos) Tobramicina solução inalada (TIS) TOBI Novartis (300mg/5ml) Bramitob Chiesi (300mg/4ml) Tobramicina pó seco (TIP) TOBI Podhaler Novartis Colistimetato de sódio (colistina) Promixin Praxis Aztreonam lisina Cayston Gilead

23 Sistemas de administração de AB inalados Tobramicina solução inalada (TIS) PARI LC PLUS TM ( 15 ) (2x/dia) e-flow ( 5 ) (2x/dia) Tobramicina pó seco (TIP) Colistimetato de sódio (colistina) Aztreonam lisina TOBI Podhaler ( 5 ) (2x/dia) I-neb TM ( 5 ) (2x/dia) e-flow + Altera ( 5 ) (3x/dia)

24 Regimes terapêuticos

25 Regimes terapêuticos Terapêutica de erradicação Terapêutica supressora crónica Terapêutica de exacerbação

26 Terapêutica de erradicação Para quê? Para atrasar ou prevenir o estado de colonização crónica responsável pela destruição pulmonar, deterioração funcional e aumento da morbilidade e mortalidade Principal estratégia terapêutica responsável pelo aumento da sobrevida em doentes com BQ não FQ

27 Terapêutica de erradicação Quando? Há que aproveitar a janela de oportunidade correspondente ao período de colonização inicial e da colonização intermitente na qual: Predominam estirpes não mucóides Predominam estirpes sensíveis à maioria dos antibióticos Reduzida carga bacteriana Resposta inflamatória pouco intensa

28 Janela de oportunidade e Evolução da doença Pathogenesis of Early Lung Disease in Cystic Fibrosis: A Window of Opportunity to Eradicate Bacteria Timothy D. Staner and Paul B. McCray Jr. In Ann Intern Med, 2005; 143:

29 Terapêutica de erradicação Qual o melhor regime terapêutico? Qual a duração mais adequada da terapêutica? Não existe evidência suficiente para dar resposta a estas questões

30 Proposta de terapêutica de erradicação (SEPAR/BTS) AB sistémico oral + AB inalado Ciprofloxacina A (750mg 2x/dia) 3 semanas 1 mês PSAE - AB inalado 3 a 12 meses Cultura expectoração PSAE + AB sistémico ev: 2 semanas β-lactâmico anti PSAE + Aminoglicosido AB sistémico oral: Ciprofloxacina 3 semanas + AB inalado: 1 mês AB inalado 3 a 12 meses

31 Quando se considera ter havido erradicação? 3 culturas de expectoração sucessivas negativas para PSAE num período de 6 meses, com intervalo de, pelo menos, 1 mês entre cada uma após cessação da terapêutica resposta imunológica específica (Ac anti PSAE)

32 Terapêutica supressora crónica Porquê? Colonização crónica Impossível erradicação completa de PSAE mas... Possível carga bacteriana resposta inflamatória deterioração funcional pulmonar

33 Terapêutica supressora crónica Quando? Logo que se estabelece o diagnóstico de colonização crónica a PSAE!!! Mas Não existe evidência suficiente para apoiar esta estratégia

34 Terapêutica supressora crónica Qual o melhor regime terapêutico? Não existe evidência suficiente para dar resposta a esta questão.

35 Terapêutica supressora crónica 1. Tobramicina inalada em suspensão: 300mg 2x/dia ciclos on/off (TIS) 28 dias Mas se: - Intolerância à Tobramicina - Resistência à Tobramicina? 2. Colistimetato de sódio (colistina) inalado: U 2x/dia (contínuo) Mas se: - aumento sintomatologia nas fases off da antibioterapia inalada - Casos mais graves

36 Terapêutica supressora crónica Mas se: - aumento sintomatologia nas fases off da TOBI - Casos mais graves 3. Tobramicina inalada em suspensão 300mg 2x/dia Promixin U 2xdia Colistin Tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa J Infect Dis 2010; 202:

37 Indicações para a antibioterapia inalatória nos doentes com BQ não FQ (SEPAR e BTS) -Terapêutica de erradicação: -de início associado a antibioterapia sistémica ou na falência de antibioterapia sistémica isolada -Terapêutica supressora crónica Mas que evidência científica apoia estas indicações? - poucos trabalhos publicados - estudos pouco robustos

38 Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em doentes com BQ não FQ Autor e Ano Método AB Resultados Resist Efeitos adversos 1999 Orriols Randomizado Não controlado (n=15; Duração 12 meses) Ceftazidima + Tobramicina (convencional) - nº de internamentos - nº dias internamento -0% erradicação 0% 2000 Barker Randomizado Controlado (n=74; Duração 4 meses) Tobramicina (TOBI) - nº de colónias -35% erradicação -Melhoria clínica Tosse -Broncospasmo -Dispneia 2001 Couch Randomizado Controlado (n=74; Duração 1 mês) Tobramicina (TOBI) - nº de colónias -36% erradicação -Melhoria clínica 8% -Dispneia -Pieira -Aperto torácico 2005 Drobnic Randomizado Controlado (n=30; Duração 6 meses) Tobramicina (Convencional) - nº de internamentos - nº dias internamento - nº de colónias 0% -Broncospasmo 2005 Scheinberg Não randomizado (n=41; Duração 3 ciclos on (14 dias) e 3 ciclos off (14 dias)) Tobramicina (TOBI) -22% erradicação -Melhoria clínica - QoL 5% -Tosse -Broncospasmo

39 Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em doentes com BQ não FQ Autor e Ano Método AB Resultados Resist Efeitos adversos 2007 Steinfort Não randomizado (n=18; Duração 41 meses) Colistina - QoL - deterioração funcional 0% 2010 Dhar Não randomizado Retrospectivo (n=19; Duração 23,6 meses) Colistina - nº de colónias - nº de exacerbações - nº de internamentos ----

40 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Conclusões dos trabalhos sobre AB inalada nas BQ não FQ 1. nº de colónias de PSAE na expectoração ( significativo do que na FQ) 2. Taxa de erradicação 13 a 42% (inferior à FQ) 3. Potencial de indução de resistências mais acentuado para a tobramicina em relação com a colistina 4. Não parece induzir a emergência de MO multiresistentes (Burkholderia cepacea, Alcalygenes xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia ou Aspergillus fumigatus) 5. Melhoria clínica significativa 6. Sem impacto nos parâmetros funcionais respiratórios 7. Efeitos adversos locais relativamente frequentes (mais do que na FQ)

41 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias AIR BX 1 A study to see if AZLI is effective in treating adults with non-cf bronchiectasis Multicêntrico Randomizado Controlado Duplamente cego Fase 3

42 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Antibioterapia inalada FQ Relativa eficácia como terapêutica de erradicação BQ não FQ Eficácia reduzida como terapêutica de erradicação deterioração funcional respiratória Reduzido impacto no controlo da deterioração funcional respiratória Efeitos adversos locais pouco frequentes Efeitos adversos locais mais frequentes

43 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Limitações à utilização de AB inalada em doentes com BQ não FQ Elevado custo Reduzida evidência científica Deficiente aderência

44 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Relação custo-benefício da antibioterapia inalada O aumento em 20% da prescrição de TIS traduziu-se numa redução global dos custos por diminuição do recurso a antibioterapia endovenosa (-4%) e diminuição do nº de internamentos hospitalares (-3%) Budget impact model of tobramycin inhalation solution for treatment of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients J. Med Econ 2010;13:492-9

45 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Futuro 42 ensaios clínicos em curso ou recentemente concluídos no âmbito da AB inalada no tratamento de doenças respiratórias Aztreonam lisina (Cayston ) Amicacina lipossómica (AryKace ) Gentamicina Ciprofloxacina lipossómica e não lipossómica Vancomicina Levofloxacina (Aeroquin ) Colistina em pó seco (Colobreath )

46 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Futuro Investigação sobre diferentes formas de administração de AB inalados: - > deposição pulmonar - < efeitos adversos Formas lipossómicas - Ciprofloxacina - Amicacina Pó seco: - Tobramicina - Colistina Aperfeiçoamento de nebulisadores de malha

47 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Conclusões Nas BQ não FQ: 1. O controlo da infecção é o factor com maior impacto na melhoria da qualidade de vida 2. A PSAE é o microorganismo com maior efeito deletério como colonizante das vias aéreas

48 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Conclusões Nas BQ não FQ: 3. O tratamento agressivo e precoce da colonização por PSAE, procurando prevenir ou controlar o estado da cronicidade, ao melhorar a qualidade de vida dos doentes reduzindo a morbilidade, deve ser escrupulosamente cumprido 4. Apesar da escassez de estudos nesta área a tendência actual apoia a utilização da antibioterapia inalatória como terapêutica supressora crónica da colonização por PSAE

49 Antibioterapia inalada: Indicação nas bronquiectasias Conclusões Nas BQ não FQ: 5. O objectivo de AB inalada no tratamento de doentes com BQ não FQ colonizados por PSAE não é a erradicação microbiológica nem a melhoria funcional respiratória, mas sim a redução do nº de exacerbações graves a imporem internamento hospitalar e a melhoria da qualidade de vida, estando ainda por demonstrar o real impacto desta intervenção terapêutica no prognóstico da doença