Terapia Antimicrobiana para Infecções por K. pneumoniae produtora de carbapenemase Proposta da Disciplina de Infectologia UNIFESP

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Jonathan Azenha Amarante
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1 Terapia Antimicrobiana para Infecções por K. pneumoniae produtora de carbapenemase Proposta da Opções Terapêuticas Polimixina Peptídeo cíclico Mecanismo de ação: interação eletrostática (cátion/antimicrobiano ânion/membrana celular bacteriana) leva a perda de conteúdo celular bacteriano, seguido de lise Farmacodinâmica: AUC/MIC (área sob a curva sobre a concentração inibitória mínima) Toxicidade: Renal Dependente da dose diária e tempo de uso Reversível com descontinuação da droga Neurológica Parestesia, ataxia, bloqueio muscular Falha clínica como monoterapia Descrição em pneumonia e bacteremia 1,2 Descrição de resistência durante a terapia 3

2 Tigeciclina Glicilciclina Mecanismo de ação: liga-se a subunidade 30S do ribossomo, inibe a síntese proteica da bactéria Biodisponibilidade: Boa penetração na pele, tecido pulmonar intracelular, via biliar e intestino (não tem ação contra Pseudomonas aeruginosa) Baixa concentração sérica ( 0,9 mg/l) Baixa penetração urinária (<22%) 4 Bacteriostática Eventos adversos: náuseas e vômitos (até 30% de descontinuidade durante o tratamento) Não é segura como monoterapia Conclusão de revisão de estudos não realizados para terapia de Enterobacteriaceas resistentes a carbapenens (ERC) 5-8 Em estudos para ERC Não demonstrada diferença de mortalidade quando usada em monoterapia versus terapia combinada Descrição de recorrência da infecção 9,10

3 Aminoglicosídeos Mecanismo de ação: inibe síntese proteica bacteriana através de ligação com porção 30S do ribossomo Biodisponibilidade Boa distribuição para osso, líquido peritoneal e urina Baixa distribuição em líquor e próstata Ação limitada em sítio com ph ácido Toxicidade: renal, auditiva, bloqueio neuromuscular Resposta microbiológica superior em comparação com polimixina e tigeciclina 11 Falha clínica no tratamento de bacteremia 9 Fosfomicina Mecanismo de ação: inibe a síntese da parede bacteriana pela inibição da piruvil transferase (biossíntese dos peptideoglicans) Apresentação em pó / sache com 3g (endovenoso atualmente somente na Europa) Biodisponibilidade: Boa disponibilidade em pulmão, vesícula biliar, partes moles, osso, próstata, líquor Biodisponibilidade oral é adequada somente para cistite 16 Toxicidade: gastrointestinal leve e transitória

4 Carbapenens Eficácia terapêutica de acordo com a MIC? Dados de Daikos e Markogiannakis, 2011 Eficácia terapêutica de acordo com a MIC: 29% para MIC >8 mg/l, 60% para MIC = 8 mg/l, 69% para MIC 4 mg/l * *sem significância estatística Maior probabilidade de atingir alvo terapêutico com Infusão prolongada (Meropenem 2g, 8/8h, infusão em 3 horas, tem maior probabilidade de atingir alvo terapêutico através de Simulação do Monte Carlo, também para cepas com MIC mais altos para carbapenens) Terapia Dupla aumenta eficácia terapêutica? Observado aumento da eficácia terapêutica com a associação doripenem ou meropenem com ertapenem Hipóteses: Ertapenem mantém alguma atividade reduzindo o inóculo bacteriano Enzima KPC tem alta afinidade por ertapenem e atua menos sobre outros carbapenens quando associados 12-15

5 Protocolo de Terapia Antimicrobiana para Infecções por KPC Hospital São Paulo UNIFESP, Infecção do Trato Urinário Não Complicada Carbapenem com Aminoglicosídeo Alternativa: monoterapia com Aminoglicosídeo por 07 dias Complicada Polimixina B associada à Carbapenem e/ou Aminoglicosídeo por 14 dias Com SVD em ambiente de UTI Retirar SVD o mais breve possível Nova URC após 72 horas do término Infecção de pele, partes moles e sítio cirúrgico Polimixina B associada à Carbapenem e/ou Tigeciclina Alternativas Carbapenem associada à Tigeciclina Polimixina B associada à Aminoglicosídeo Polimixina B associada à Rifampicina

6 Infecção da corrente sanguínea Polimixina B associada à Carbapenem e Aminoglicosídeo por 14 dias Polimixina B associada à Carbapenem e Tigeciclina por 14 dias Polimixina B associada à Aminoglicosídeo e Tigeciclina por 14 dias Observações: Coletar hemoculturas seriadas a cada 48 horas em pacientes imunodeprimidos Se estiver em uso de cateter venoso central RETIRÁ-LO Pneumonias Polimixina B I.V. associada à Carbapenem e Aminoglicosídeo ou Polimixina B I.V. associada à Carbapenem e Tigeciclina Considerar a associação de Polimixina inalatória Alternativa: Polimixina B I.V. associada à Carbapenem e Rifampicina

7 Doses recomendadas TIGECICLINA Dose elevada: 200 mg (ataque), seguido de 100 mg IV 12/12 h RIFAMPICINA 300 a 600 mg via oral a cada 12 horas AMINOGLICOSÍDEOS Gentamicina 5 mg/kg/dia Amicacina 15 mg/kg/dia Fracionar a dose quando em associação, com intuito de ação sinérgica MEROPENEM 2 g, 8/8h, com infusão em 3 horas POLIMIXINA B Intravenosa UI/kg/dia INDEPENDENTE DO CLEARANCE DE CREATININA (dose ataque) Diluídos em ml de SG 5% 12/12 h Infusão em 2-4 horas Se aumento da Creatinina em 50% ou ClCr UI/kg/dia Se aumento da Creatinina em 50% ou ClCr < UI/kg/dia a cada 48 horas POLIMIXINA B Inalatória UI Diluídos em 10 ml de SF0,9% 12/12 h Pacientes em IOT Utilização de β2-agonista 20 minutos antes

8 Referências 1. Souli M et al. Clin Infect Dis 2010, 50(3): Beirao EM et al. Braz J Infect Dis 2011, 15(1): Lee J, et al. J Clin Microbiol 2009, 47(5): Meagher AK et al. Clin Infect Dis 2005, 41(Suppl 5):S333 S Cai Y et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55: Prasad P et al. Clin Infect Dis 2012;54: Tasina E et al. Lancet Infect Dis 2011;11: Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011;66: Weisenberg AS et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2009, 64(2): Daly MW et al. Pharmacotherapy 2007, 27(7): Satil MJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55: Daikos e Markogiannakis. Clinical Microbiology and Infection 2011; 17, Kuti JL et al. J Clin Pharmacol 2003; 43: Bulik CC e Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, in press 15. Giamarellou H et al. Antimicrob Agents Chemother, published online ahead of print on 25 February 16. Roussos N et al. Int J Antimicrob Agents 2009; 34:506-15

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