Doripenem, o novo agente na pneumonia nosocomial PERFIL DE SUSCEPTIBILIDADE AOS BACILOS GRAM NEGATIVO MAIS PREVALENTES

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1 Doripenem, o novo agente na pneumonia nosocomial PERFIL DE SUSCEPTIBILIDADE AOS BACILOS GRAM NEGATIVO MAIS PREVALENTES José Diogo COMISSÃO DE CONTROLO DE Laboratório de Microbiologia (LM) INFECÇÃO - HGO, S.A. Hospital Garcia de Orta, E.P.E. (HGO)

2 Porquê prevenir e controlar as infecções por microrganismos resistentes: Aumento da mortalidade. Aumento do tempo de internamento. Aumento dos custos associados ao tratamento: - Antibioterapia de espectro mais alargado e/ou múltipla, de maior custo e mais prolongada; - Eventualmente, necessidade de tratamento cirúrgico. Aumento dos custos com outros tratamentos ou de outras medidas associadas: - Medidas de controlo de infecção: isolamento; medidas de barreira individuais do doente, do pessoal de saúde e dos familiares/visitantes; limpeza e desinfecção de material inanimado, etc.; - Procedimentos médico-cirúrgicos (ex: traqueostomia, CVC, etc.); - Doenças sistémicas que motivaram o internamento ou surgiram no decurso do mesmo (ex: I.Renal, I.Resp., I.Card., etc.). Aumento dos custos por ausência de actividade profissional.

3 «Agency for Healthcare Research and Quality» (AHRQ), Estados Unidos da América, avaliou os resultados de 7,45 milhões de altas hospitalares verificadas em 994 hospitais pertencentes a 28 estados norte-americanos no ano Este estudo concluiu que as infecções nosocomiais foram as entidades nosológicas que mais contribuíram para: - Aumento do tempo de internamento (média de + 9,58 dias) - Dos custos de internamento (média de USD) - Da mortalidade (média de + 4,31%) JAMA 2003, 290:

4 «Agentes problema» de origem predominantemente nosocomial: Staphylococcus aureus meticilina resistentes (MRSA) Enterococcus spp. resistentes à vancomicina (VRE) Bacilos Gram negativo produtores de betalactamase de espectro estendido (ESBL) Enterobacteriaceae ESBL + Bacilos Gram negativo não fermentadores resistentes a pelo menos duas famílias de antimicrobianos BG NF Multirresistentes

5 Valor relativo do nº de casos de infecções por «Agentes Problema», predominantemente de origem nosocomial, no HGO (doentes) Fev 2002 a Dez 2004 Jan a Set 2008

6 Enterobacteriaceae produtoras de betalactamase de espectro estendido (ESBL)

7 RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE AOS ANTIMICROBIANOS Há cerca de 30 anos foram detectadas pela primeira vez umas betalactamases de espectro extremamente alargado ESBL «Extended-spectrum-β-lactamase» (betalactamases de espectro estendido) em diversas espécies bacterianas pertencentes à família de Enterobacteriaceae. Pressão selectiva cefalosporinas 3ª geração Exº: TEM-1 (desde 1980) alterações genéticas (desde 1983) TEM-3 SHV-1 destas betalactamases SHV-2 (plasmídicas) Hidrólise ampicilina Hidrólise todas cefalosporinas+aztreonamo

8 RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE AOS ANTIMICROBIANOS BETALACTAMASES Actualmente estão descritas mais de 400 ESBLs: SHV (mais frequentes) TEM CTX OXA PER VEB IBC Em diversas ENTEROBACTERIACEAE, nomeadamente: Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Proteus spp. Salmonella spp.

9 RESISTÊNCIA DE ENTEROBACTERIACEAE AOS ANTIMICROBIANOS Os microrganismos produtores de ESBL são resistentes às aminopenicilinas, ureidopenicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3 geração e monobactamos. Os carbapenemos (exs: ertapenemo, meropenemo, doripenemo e imipenemo) mantêm estabilidade contra estas bactérias. O tratamento dos doentes com infecções por estes agentes bacterianos com associações betalactâmico+inibidor das betalactamases revelam taxas de cura e de sobrevivência inferiores aos tratados com carbapenemos. Para além dos betalactâmicos, estes microrganismos são frequentemente resistentes a outras famílias de antimicrobianos, nomeadamente cotrimoxazol, aminoglicosidos e fluoroquinolonas. Nos últimos anos têm sido descritos casos de Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemases.

10 Estudo multicêntrico de resistência aos antimicrobianos em nove hospitais portugueses (Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia de Orta; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra) RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ESCHERICHIA COLI EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Ampi Cefra Ceftaz Cefotax Cotri Cipro Genta R (%) 57,3 36,6 6,0 6,0 33,9 23,4 9, R (%) < 1 < Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: Acta Médica Portuguesa 1996, 96:

11 RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM KLEBSIELLA SPP. EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Ampi Cefra Ceftaz Cefotax Cotri Cipro Genta R (%) 98,7 37,7 23,8 23,8 37,2 18,0 15, R (%) RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ENTEROBACTER SPP. EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Ampi Cefra Ceftaz Cefotax Cotri Cipro Genta R (%) 97,6 97,2 36,1 27,5 18,3 18,1 11, R (%) Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: Acta Médica Portuguesa 1996, 96:

12 Resistência aos antimicrobianos em duas Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) do HGO ( ) UCI UCI II Número de doentes Média de idade (anos) Grupo etário anos 6,12% 10,4% anos 33,1% 40,6% 61 anos 60,8% 49,1% Sexo Feminino 65,8% 52,8% Masculino 34,2% 47,2% Amostras respiratórias (expectoração, secreções brônquicas, lavado bronco-alveolar, catéteres protegidos) + Urinas Eliminação de duplicados (1 isolado para mesmo doente se dentro do mesmo mês e com TSA igual)* *Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2002; 49: ; Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2007

13 Resistência aos antimicrobianos de Enterobacteriaceae UCI UCI II Escherichia coli Klebsiella spp Enterobacter spp Serratia marcescens Outros Total

14 Resistência aos antimicrobianos de Enterobacteriaceae UCI UCI II Antimicrobiano N= N= N= N=101 Ampicilina 75% 89,7% 62,2% 77,2% Cefalosporina 1ª geração 41,7% 65,4% 40,0% 63,4% Cefalosporina 2ª geração 25% 39,7% 11,1% 35,6% Cefalosporina 3ª geração 8,3% 21,8% 8,9% 16,8% Amoxicilina+Ác. Clavulânico 33,3% 56,4% 40% 57,4% Piperacilina+Tazobactamo 16,7% 26,9% 8,9% 20,8% Aztreonamo 8,3% 21,8% 8,9% 16,8% Carbapenemos 0% 0% 0% 0% Gentamicina 8,3% 6,4% 8,9% 11,9% Amicacina 0% 2,6% 2,2% 3,9% Ciprofloxacina 8,3% 14,1% 8,9% 8,9% Cotrimoxazol 16,7% 41% 20,0% 29,7%

15 ENTEROBACTERIACEAE PRODUTORAS DE ESBL NO HGO (2002 a 2007) % ESBL+ Evolução nº Enterobacteriaceae ESBL anos %amostras ESBL+ % de resistê ência Resistência de Enterobacteriaceae ESBL+ a outras famílias de antimicrobianos anos ciprofloxacina cotrimoxazol gentamicina amicacina nitrofurantoína

16 Bacilos Gram negativo não fermentadores

17 Possíveis opções terapêuticas Cefalosporinas de 3ª geração (ex: ceftazidima). Penicilinas de espectro estendido associadas a inibidores da betalactamase (ex: piperacilina+tazobactamo). Monobactamos (ex: aztreonamo). Carbapenemos (ex: imipenemo, meropenemo, doripenemo), excepção do ertapenemo. Aminoglicosidos (ex: gentamicina, amicacina, tobramicina). Fluoroquinolonas (ex: ciprofloxacina). Polimixinas (ex: colistina).

18 Estudo multicêntrico de resistência aos antimicrobianos em nove hospitais portugueses (Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia de Orta; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra) RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM PSEUDOMONAS AERUGINOSA EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Genta Tobra Amica Pip/Taz Cipro Imip Ceftaz Aztreo R (%) 26,8 13,6 11,2 17,1 28,3 18,1 19,2 29, R (%) (Pip) Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: Acta Médica Portuguesa 1996, 96:

19 Resistência aos antimicrobianos de P. aeruginosa UCI UCI II Antimicrobiano N= N= N= N=58 Ceftazidima 33,3% 38,1% 8,1% 12,1% Piperacilina+Tazobactamo 33,3% 35,7% 8,1% 15,5% Aztreonamo 48,1% 48,4% 18,9% 17,2% Imipenemo 25,9% 42,8% 10,8% 15,5% Meropenemo 40%* 50,0% 8,3%** 17,2% Gentamicina 44,4% 47,6% 35,1% 17,2% Amicacina 37,0% 39,7% 13,5% 12,1% Ciprofloxacina 18,5% 11,1% 10,8% 8,6% *Número total de estirpes testadas=15 **Número total de estirpes testadas=12

20 Fenótipos de susceptibilidade mais prevalentes de P. aeruginosa UCI I Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados 8/27 (29,6%) 3 (11,1%) isolados resistentes a CeftaPip-tazoAztImipGentaAmica, apenas susceptíveis à Cipro Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados 33/126 (26,2%) 15 (12%) isolados resistentes a CeftaPip-tazoAztImipMeroGentaAmica, apenas susceptíveis à Cipro 8 (6,3%) isolados resistentes a CeftaPip-tazoAztImipMero, apenas susceptíveis à GentaAmicaCipro UCI II Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados 23/37 (61,2%) Isolados susceptíveis a todos os antibióticos testados 34/58 (58,6%)

21 Pseudomonas aeruginosa proporção de isolados resistentes aos carbapenemos (2007) European Antibiotic Resistance Surveillance System (EARSS);

22 Estudo multicêntrico de resistência aos antimicrobianos em nove hospitais portugueses (Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Maria; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Coimbra; Serviço de Microbiologia, Hospital de Santo António; Laboratório de Bacteriologia, Hospital Garcia de Orta; Laboratório de Bacteriologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São José; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de Santa Cruz; Laboratório de Bacteriologia, Hospital de São Francisco Xavier; Laboratório de Bacteriologia, Hospitais da Universidade de Coimbra) RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM ACINETOBACTER BAUMANNII EM NOVE HOSPITAIS PORTUGUESES EM 1994 vs 2003 Total Genta Tobra Amica Pip/Taz Cipro Imip Ceftaz Aztreo R (%) 83,4 25,7 44,1 85,9 86,7 83,7 87,2 88, R (%) Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2006, 3: 7 15.

23 Resistência aos antimicrobianos de A. baumannii UCI Antimicrobiano N=25 UCI II N=7 Ceftazidima 56,0% 42,6% Piperacilina+Tazobactamo 48,0% 57,1% Aztreonamo 88,0% 100% Imipenemo 16,0% 28,6% Meropenemo 47,6%* 50%** Gentamicina 60,0% 42,9% Amicacina 16,0% 28,6% Ciprofloxacina 44,0% 42,9% *Número total de estirpes testadas=21 **Número total de estirpes testadas=4

24 DORIPENEMO Perfil Microbiológico

25 Estrutura de diferentes carbapenemos Doripenemo 1 > Cadeia lateral que parece conferir a actividade in vitro acrescida contra P. aeruginosa como sugerido por Tsuji et al 2 > Afinidade acrescida in vitro para penicillin-binding proteins importantes na P. aeruginosa (PBP2 e PBP3) vs imipenemo 3 Imipenemo 4 Meropenemo 5 1. RCM Doribax (doripenem), Julho 2009; 2. Tsuji M et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:94-99; 3. Davies TA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: ; 4. RCM Tienam (Imipenem), Dezembro 2007; 5. RCM Meronem (Meropenem), Abril 2007.

26 Mecanismo de acção Ligações às PBPs bacterianas Inibe a transpeptidação Inibe a síntese do peptidoglicano Inibe a síntese da parede celular bacteriana Morte bacteriana Elevada afinidade para PBPs 2, 3 e 4 na P. aeruginosa, PBPs 2 e 4 na E. coli e PBP 1 em S. aureus Drugs (7): ; Expert Rev Anti Infect Ther (5):

27 Espectro de actividade Meropenemo Imipenemo Doripenemo Doripenemo apresenta uma actividade de largo espectro contra bactérias Gram negativo, semelhante à do meropenemo, mas mantendo o espectro do imipenemo no que se refere aos agentes patogénicos Gram positivo. Poulakou & Giamarellou (2008) Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(5):

28 Actividade antimicrobiana de doripenemo Doripenemo demonstrou actividade, clínica e in vitro, contra a maior parte das estirpes dos seguintes microrganismos: *MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina Resumo das Características do Medicamento: Doribax (doripenem), Julho 2009.

29 o o o Actividade antimicrobiana de doripenemo SM=susceptível à meticilina; SCoN=Estafilococos coagulase negativa; SP=susceptível à meticilina;imp=susceptível ao imipenem o o o o Actividade bactericida com valores CIM 2 a 4x inferior para bactérias Gram negativo comparativamente com os outros carbapenemos Antimicrob Agents Chemoth (12):

30 Menor potencial para selecção de P. aeruginosa resistentes Mushtaq et al. (2004): Doripenemo apresentou menor selecção de mutantes resistentes, comparativamente ao imipenemo ou meropenemo. Sakyo et al. (2006): Doripenemo demonstrou uma maior capacidade para prevenir o desenvolvimento de estirpes mutantes, comparativamente ao imipenemo ou meropenemo. Tanimoto et al. (2008): A maior frequência de isolamento de mutantes foi obtida por selecção com meropenemo, tendo doripenemo inibido o crescimento de mutantes Imipenemo Antimicrobial Agents and Chemotherapy (8): ; J Antibiot (4): ; Antimicrob Agents Chemother (10): Meropenemo Doripenemo

31 Isolados de P. aeruginosa não susceptíveis a imipenemo e meropenemo Considerando como limiar de susceptibilidade o valor 4µg/ml para todos os carbapenemos activos, doripenemo inibiu 22,4% das estirpes de P. aeruginosa resistentes a imipenemo e meropenemo CARB-R* (n = 49) 22.4% Isolados susceptíveis a doripenemo * CARB-R = isolados resistentes a imipenemo ou meropenemo, considerando um limiar de susceptibilidade de 4µg/ml Actividade in vitro não se correlaciona necessariamente com resultados clínicos R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 52 (2005) 71-74

32 Comparative Activity of Hospital de Santa Maria Hospital Garcia de Orta Hospital Geral de Santo António COMPACT of Carbapenem Testing Etest Study 178 isolados elegíveis: 36.5% Pneumonia nosocomial 48.3% Bacteriemias 15.2% Infecções complicadas da pele e tecidos moles 35.4% UCI 64.6% Não-UCI 89 (50.0%) Pseudomonas aeruginosa 72 (40.4%) Enterobacteriaceae 36 (50.0%) E. coli 12 (16.7%) E. cloacae 11 (15.3%) K. pneumoniae 17 (9.6%) outros Gram negativo 17 (100%) A. baumannii

33 Actividade de doripenemo e comparadores CIM (mg/l) MIN 50% 90% MAX Todos os agentes patogénicos (n = 178) Doripenemo Imipenemo Meropenemo

34 Actividade de doripenemo e comparadores Pseudomonas aeruginosa (n=89) CIM (mg/l) MIN 50% 90% MAX P. aeruginosa (n = 89) Doripenemo Imipenemo Meropenemo

35 Actividade de doripenemo e comparadores Enterobacteriaceae (n=72) CIM (mg/l) MIN 50% 90% MAX Enterobacteriaceae (n = 72) Doripenemo Imipenemo Meropenemo

36 Actividade de doripenemo e comparadores Acinetobacter baumannii (n=17) CIM (mg/l) MIN 50% 90% MAX Outros Gram negativo (n = 17) Doripenemo Imipenemo Meropenemo

37 Doripenemo: Perfil microbiológico Largo espectro de actividade contra bacilos Gram negativo, cocos Gram positivo, aeróbios e anaeróbios Estável contra a maioria das β-lactamases comuns Doripenemo apresenta maior actividade in vitro contra P. aeruginosa e Enterobacteriaceae ESBL+ Menor propensão para a indução de resistências em P. aeruginosa 1. Nishino T et al. Jpn J Chemother. 2005;53(Suppl 1): Anderson DL. Drugs Today. 2006;42: Mushtaq S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48: Horiuchi M et al. Toxicology. 2006;222: R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 52 (2005) 71-74

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