Elevado custo financeiro: R$ 10 bilhões/ano Elevado custo humano: 45 mil óbitos/ano 12 milhões de internações hospitalares Dados aproximados,

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2 Elevado custo financeiro: R$ 10 bilhões/ano Elevado custo humano: 45 mil óbitos/ano 12 milhões de internações hospitalares Dados aproximados, referentes apenas a infecções hospitalares.

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4 Quando começa a história dos antibióticos? Egito e China antigos, índios da América Central: uso de bolores para tratar feridas infectadas. Ötzi, o homen de gelo (Alpes, 3210 m), fronteira Áustria-Itália 3300 AC Fungos de bétula triterpenos efeito bactericida.

5 1871: Joseph Lister (cirurgião), observou que em urinas contaminadas com fungos filamentosos não cresciam bactérias. 1928: Alexander Fleming observou que o crescimento de colônias de Staphylococcus aureus não ocorria próximo a colônias do fungo Penicillium notatum.

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7 1942: Howard Florey e Ernst Chain, em Oxford: produção da penicilina G procaína

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11 1943: Estreptomicina 1950: Vancomicina e polimixinas 1955: Tetraciclina 1981: Amoxicilina......: outras classes de antimicrobianos

12 Epidemiologicamente, segundo o CDC, Atlanta, EUA, microorganismos resistentes são aqueles resistentes a uma ou mais classes de antimicrobianos. Do ponto de vista do laboratório, entende-se como o crescimento de uma bactéria in vitro na presença de concentrações séricas de antibióticos ou quando se mostram resistentes a duas ou mais classes de drogas.

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15 Beta-lactâmicos/glicopeptídeos: Inibição da síntese da parede celular através da inibição de enzimas (PBP s), essenciais para a síntese do peptidoglicano. Beta-lactâmicos: Penicilinas, cefalosporinas, aztreonam, carbapenêmicos. Glicopeptídeos: Vancomicina, teicoplanina

16 Aminoglicosídeos/Tetraciclinas/Macrolídeos/ Cloranfenicol: Inibição da síntese proteíca através da ligação à sub-unidade ribossomal 30S/50S efeito bactericida. Aminoglicosídeos (amica, genta): 3OS, REV Tetraciclinas (doxiciclina): 30S, IRREV Macrolídeos (eritromicina): 50S, REV Cloranfenicol: 30S, REV

17 Quinolonas/Rifampicina: Inibição da síntese de DNA através da inibição dos processos de replicação ou transcrição. Quinolonas (Ácido nalidíxico, norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin): DNA girase. Rifampicina: RNA polimerase.

18 Sulfonamidas e trimetoprim: Inibição da síntese de ácido fólico, imprescindível para a síntese de DNA. Sulfametoxazol+trimetoprim

19 Ação na parede celular; Inibição de síntese proteica; Interferência no metabolismo dos ácidos nucleicos; Inibição de rotas metabólicas essenciais; Interferência na estrutura e função da membrana citoplasmática.

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22 Produção de enzimas: Beta-lactamases: enzimas que destroem o anel beta-lactâmico. Alteração do sítio de ação dos antibióticos: Principal mecanismo de ação nos Gram+ (exceção dos resistentes à penicilina).

23 Diminuição da permeabilidade: A membrana externa possui porinas que dificultam ou impedem a passagem do antibiótico. Efluxo: Bombas que removem antibiótico de dentro do citoplasma.

24 Grupo 1: beta-lactamases cromossômicas (AmpC) cefalosporinases: não são inibidas de maneira eficiente pelos inibidores de betalactamases. Ex.: Enterobacter spp, P. aeruginosa, Serratia sp. Grupo 2: Beta-lactamases plasmidiais (TEM, SHV): penicilinases, cefalosporinases e betalactamases de espectro estendido são inibidas pelos inibidores. Ex.: H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus e E. coli.

25 Grupo 3: Metalo-betalactamases são fracamente inibidas pelos inibidores, com exceção do EDTA (carbapenases). Degradam a maioria dos beta-lactâmicos e carbapenens. Ex.: S. maltophilia e Bacteroides fragilis. Grupo 4: Penicilinases que não são inibidas pelo ácido clavulânico. Ex.: B. cepacia. (Retirado em 2010?)

26 Resistência aos antibióticos beta-lactâmicos decorrentes de PBPs é mais comum em gram positivos que em gram negativos. Maior impacto em isolados de S. pneumoniae Aumento do MIC em até 2000 vezes. Outro exemplo: S. aureus resistente à meticilina (oxacilina), por alteração de PBP para PBP2a.

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28 A alteração de permeabilidade confere resistência, por exemplo, aos carbapenens, em maior nível ao imipenem.

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30 Remove beta-lactâmicos, cloranfenicol, fluoroquinolonas, macrolídeos, novobiocina, sulfonamidas, tetraciclinas e trimetoprim.

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32 Aminoglicosídeos: Intrínseca: absorção prejudicada Adquirida: produção de aminoglicosidases Alteração (proteção) do ribossoma Tetraciclina: diminuição da permeabilidade da membrana externa; efluxo ou proteção do ribossoma

33 Sulfonamidas e trimetoprim: Intrínseca: impermeabilidade (P. aeruginosa) Baixa afinidade enzimática, uso de folato exógeno. Adquirida: alteração enzimática. Quinolonas: Alteração da DNA girase; Diminuição da permeabilidade.

34 Cloranfenicol: Adquirida (plasmídeo): inativação por CAT; Diminuição da permeabilidade. Glicopeptídeos: Gram-: resistência intrínseca por impermeabilidade (moléculas grandes); Gram+: diminuição da afinidade enzimática

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47 Pesquisar beta-lactamases de espectro ampliado

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