MECANISMOS DE AÇÃO DE PSICOFÁRMACOS

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1 MECANISMOS DE AÇÃO DE PSICOFÁRMACOS CRIS ODONTO-USP

2 História da Psicofarmacologia Moderna lítio: Cade (1949) 1 o relato tratamento da mania clorpromazina: Delay e Deniker (1952) clordiazepóxido: 1 o BDZ (1957) iproniazida (imao): Zeller et al. (1952) eficácia clínica: Crane (1956) e Kline (1958) imipramina (ADT): Kuhn (1958) haloperidol: Janssen (1958)

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4 Drogas Antidepressivas efeitos antidepressivos da iproniazida investigação de agentes anti-tuberculose levou a descoberta da iproniazida (imao) NATHAN KLINE efeitos antidepressivos da substância G22335 Ciba Geigy IMI imipramina: foi testada como agente antipsicótico (fenotiazínicos) ROLAND KUHN

5 Cinco Grupos de Psicofármacos até o final da década de 50 antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol antidepressivos tricíclicos: imipramina antidepressivos imao: iproniazida ansiolíticos: meprobamato e clordiazepóxido antimania: lítio

6 As Bases Farmacológicas da Terapêutica (Goodman & Gilman) 1 0 capítulo Medicamentos e Tratamento das Doenças Psiquiátricas, 3 a ed. (1967) Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos Fenotiazinas clorpromazina triflupromazina tioridazina proclorperazina flufenazina promazina prometazina tietilperazina Tioxantenos clorprotixeno tiotixeno Butirofenonas haloperidol Tricíclicos imipramina desipramina amitriptilina nortriptilina protriptilina doxepina IMAOs isocarboxazida fenelzina tranilcipromina Benzodiazepínicos clordiazepóxido clorazepato diazepam oxazepam Carbamatos meprobamato tibamato Antihistimínicos hidroxizina

7 Arsenal Psicoterapêutico Atual Antipsicóticos Antidepressivos Ansiolíticos fenotiazínicos acetofenazina clorpromazina flufenazina mesoridazina perfenazina tioridazina trifluoperazina tioxantenos clorprotixeno tiotixeno butirofenonas haloperidol outros clozapina loxapina molindona pimozide risperidona sulpiride remoxipride Antimania litio ácido valpróico carbamazepina clonazepam tricíclicos amitriptilina imipramina clomipramina doxepina trimipramina nortriptilina desipramina protriptilina ISRS citalopram fluoxetina fluvoxamina paroxetina sertralina outros amoxapina maprotilina nomifensina bupropriona nefazodona trazodone reboxetina mirtazapina tianeptina venlafaxina IMAO fenelzina isocarboxazida iproniazida tranilcipromina clorgilina moclobemida brofaromina toloxatona benfloxatona deprenil BDZ alprazolam bromazepam brotizolam clobazam clonazepam clorazepato clordiazepóxido diazepam estazolam flunitrazepam flurazepam lorazepam midazolam nitrazepam oxazepam prazepam temazepam triazolam barbitúricos (obsoletos): pentobarbital fenobarbital tiopental outros zolpidem buspirona ipsapirona meprobamato zopiclone propranolol antihistamínicos

8 Ampliação do arsenal terapêutico novos agentes com: maior eficácia maior seletividade menor: latência de ação, toxicidade, efeitos colaterais elucidar o mecanismo de ação instrumentos na geração de hipóteses biológicas sobre a fisiopatologia dos transtornos mentais

9 Ação das drogas: múltiplos mecanismos interferem nos sinais químicos subjacentes à função cerebral inibidores da metabolização: imao inibidores de recaptação: ADT, ISRS, ISRNa agonistas de receptores: BZD antagonistas de receptores: antipsicóticos Seus mecanismos primários de ação permitiram explicar seus efeitos terapêuticos?

10 Neurotransmissão comunicação entre neurônios feita através de sinapse mais de 10 bilhões de células (neurônios e células da glia) cada neurônio tem uma média de 1000 ou mais conexões sinápticas

11 Mediação Química substâncias que as células nervosas usam para se comunicar umas com as outras neurotransmissores neuromoduladores

12 Neurotransmissores/Neuromoduladores do SNC Aminas Aminoácidos Peptídeos Opióides Serotonina (5-HT) Ácido gama-aminobutírico (GABA) dinorfina Dopamina (DA) Glicina -endorfina Norepinefrina (NE) Ácido glutâmico (Glutamato) Met-encefalina Epinefrina Ácido aspártico (Aspartato) Leu-encefalina Acetilcolina (Ach) Gama-hidroxibutirado Histamina Outros peptídeos Melatonina Hormônios circulantes bombesina Feniletilamina Angiotensina bradicinina Octopamina calcitonina Carnosina glucagon neuropeptídeo Y Peptídeos hipofisários insulina neurotensina corticotrofina (ACTH) leptina galanina hormônio crescimento (GH) fator natriurético atrial lipotrofina estrógenos Hormônios intestinais ocitocina andrógenos Colecistocinina (CCK) Vasopressina Progestinas gastrina prolactina hormônios tireoideanos motilina secretina Neurocininas/Taquicininas Gases peptídeo vasoativo intestinal substance P Óxido nítrico (NO) neurocinina A Monóxido de carbono (CO) Neurotransmissor lipídico neurocinina B amandamida

13 Sinapse geral glia X autorreceptor - liberação / liberação X Z ZZ neurônio pré - sinápico vesícula transportador da membrana plasmática neurônio pós - sinápico receptor pós - sináptico enzima metabolizadora

14 Término da ação metabolização ex. AchE, MAO recaptação neuronal extraneuronal

15 Principais Neurotransmissores acetilcolina catecolaminas dopamina noradrenalina adrenalina indolaminas serotonina histamina aminoácidos excitatórios glutamato aminoácidos inibitórios GABA, glicina óxido nítrico

16 Receptores Localização pré-sinápticos pós-sinápticos Tipo canal iônico - rápido proteína G (metabotrópico) - lento

17 Canal iônico nicotínico GABA glicina serotonina glutamato aspartato

18 Tipos de proteínas G G s : ativa a adenilato ciclase abre canais de Ca 2+ inibe canais de Na + G i :abre canais de K + fecha canais de Ca 2+ inibe adenilato ciclase ativa fosfodiesterase GMPc e fosfolipase A 2 Proteína G G 12 :? G q : ativa a fosfolipase C

19 Transdução de Sinal

20 Primeiro mensageiro Proteínas G Proteínas efetoras R g Segundo mensageiro AMPc GMPc Ca +2 PI AA NO Efeitos biológicos

21 Interferon Luz Peptídeos hormonais Neurotransmissores Drogas AMPc Prostaglandinas Neurotransmissores Drogas Hormônios GMPc Sistema de fosforilação protéica PQ Substrato Substrato desfosforilado fosforilado PF Efeitos biológicos Prostaglandinas Fatores de crescimento Drogas Ca +2 Fosfoinositídios despolarização de membrana Hormônios Neurotransmissores

22 Proteínas Neuronais Reguladas pela Fosforilação Protéica enzimas envolvidas na biossíntese de neurotransmissores: tirosina hidroxilase receptores de neurotransmissores: -adrenérgico canais iônicos: seletivos de Na +, K +, e Ca 2+ enzimas e outras proteínas que regulam 2 os. mensageiros: proteínas G, adenilato ciclase, guanilato ciclase fatores de transcrição: CREB, JUN, FOS proteínas de citoesqueleto: actina, miosina

23 Sinapse noradrenérgica AMPc Gi (-) Tirosina ( + ) (-) ATP Gs (+) D H AC G q /11 AC PIP 2 DAG ATP I IP 3 IP 2 IP Ca 2+ liberado Proteina quinase ativada DA MAO NE vesícula AMPc Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

24 Sinapse serotonérgica Ca +2 Triptofano livre no plasma triptofano 5-OH triptofano serotonina ( 5-HT) 5-HT 5-HT MAO 5-HT 5-HT 5-HT 1B/1D 5-HT2 G 0 5-HT 1C 5-HT 1B/1D 5-HT 1A 5-HT 3 K+ AMPc G s Adenilato ciclase ciclo PIP Ca +2 proteína quinase C Proteína quinase A Fosforilação de outras fosfo - proteínas regulatórias Alterações na síntese de proteínas e expressão gênica

25 Antidepressivos e lítio

26 Lítio uso principal na depressão bipolar, como profilaxia ou no controle da fase maníaca

27 Transtornos do Humor Transtorno afetivo unipolar episódios de depressão Transtorno afetivo bipolar episódios recorrentes de depressão e mania

28 Transtorno Afetivo Bipolar DSM-IV 1994 DEPRESSÃO MANIA humor deprimido interesse ou prazer perda ou ganho de peso insônia ou hipersonia agitação ou retardo psicomotor fadiga ou perda de energia sentimento de inutilidade ou culpa capacidade de pensar ou concentração auto-estima inflada ou grandiosidade necessidade de sono mais loquaz ou pressão para falar fuga de idéias ou os pensamentos estão correndo distração atividade ou agitação psicomotora envolvimento excessivo em atividade prazerosas, comportamento de risco ideação de morte ou suicídio

29 Efeitos em eletrólitos e transporte iônico lítio e Na + têm raio iônico semelhante lítio pode substituir o Na + na geração de potenciais de ação satura os canais rápidos voltagem dependentes responsáveis pelos potenciais de ação não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na + /K + -ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio

30 Tirosina TH (-) DOPA AAD DA ATP D H AMPc (+ ) NA vesícula Liberação Li + G q/11 I IP PIP 2 IP IP 2 3 DAG Ca 2+ Li + liberado Proteina quinase ativada MAO Recaptação Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

31 L intracelular R G PLC PIP 2 PIP PI DAG IP 3 inositol IP 2 IP 1 proteína quinase C influxo de Ca 2+ lítio fosforilação

32 Usos Clínicos dos ADTs depressão endógena ataques do pânico transtorno obsessivo-compulsivo estados fóbicos enurese em crianças

33 Antidepressivos inibidores da MAO (IMAO): fenelzina, tranilcipromina, moclobemida antidepressivos tricíclicos (ADT): imipramina, clomipramina, amitriptilina inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina atípicos: nomifensina, maprotilina eletroconvulsoterapia: ação mais rápida que os ADT

34 H 1 ADT IRS SSRI IRS M 1 IRN

35 ATP Tirosina TH ( - ) DOPA AAD DA AMPc ( + ) D H NA Liberação vesícula MAO Inibidores da MAO Recaptação ADT Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

36 DROGA SISTEMA CAPTURA NA 5-HT IMIPRAMINA (IMI) DESMETIL-IMI (DMI) HIDROXI-DMI CLOMIPRAMINA (CMI) DESMETIL-CMI AMITRIPTILINA (AMI) DESMETIL-AMI (NOR) HIDROXI-NOR ++ ++

37 Mecanismo de Ação dos Antidepressivos (uso agudo) IMAO: inibição da monoamina oxidase (MAO), elevando as reservas citossólicas de NA, DA e 5-HT nas terminações nervosas TCA:inibição da recaptura de NA e/ou 5-HT, facilitando agudamente a transmissão Atípicos: pouco compreendidos

38 Antidepressivos e Depressão depressão é causada por alterações na eficácia e/ou expressão do neurotransmissor antidepressivos necessitam de administração crônica para atingir eficácia clínica: implicação de eventos secundários à ativação do receptor antidepressivos causam subsensibilidade de receptores -adrenérgicos e 5-HT terapia eletroconvulsiva também causa subsensibilidade desses receptores

39 Estímulo Agudo Proteína Alvo Inicial Efeito Agudo Estímulos Repetidos Proteína Alvo Inicial Efeitos Adaptativos de Longo Prazo

40 ATP Tirosina TH ( - ) DOPA AAD DA D H AMPc ( + ) NE vesícula Liberação dessensibilização MAO Inibidores da MAO Recaptação ADT Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

41 Efeitos Crônicos dos Antidepressivos alteração na sensibilidade de receptores receptores -adrenérgicos autoreceptores inibitórios 5-HT 1A receptores 5-HT 2 autoreceptores 2 -adrenérgicos autoreceptores dopaminérgicos

42 Subsensibilidade de receptores: limitações drogas que sensibilidade de receptores e não tem ação antidepressiva antidepressivos que não sensibilidade de receptores e tem efeito terapêutico (bupropiona, maprotilina) sensibilidade de receptores 5HT 2 com ECT sensibilidade pode ocorrer mais rapidamente do que o início do efeito terapêutico resultados inconsistentes de estudos que comparam sensibilidade de receptores de pacientes vs normais subsensibilidade - marcador de uso crônico

43 extracelular Primeiro mensageiro intracelular R G AC proteína X AMPc PKA/subunidade catalítica fatores de transcrição CREB-P AP-1 gene X núcleo região promotora RNAm X

44 Tratamento antidepressivo 5-HT ou NOR 5-HT ou NOR NEUROTROFINA P Inibidor PDE núcleo -R 5-HT 4,6,7 AMPc PKA Gs adenilato ciclase CREB Quinases Ca 2+ dependentes 5-HT 2 Gx 1 -R RAS TRK MAP QUINASE Ações tróficas: aumento da função/remodelação sináptica BDNF e trkb

45 Hipóteses envolvendo mecanismos intracelulares tratamentos antidepressivos, através de diferentes mecanismos, induziriam tipos semelhantes de adaptações moleculares e celulares essas alterações estariam envolvidas na fisiopatologia dos transtornos

46 Evidências da hipótese de alterações intracelulares (AMPc-CREB) subtipos de receptores de NA e 5-HT estimulam a formação de AMPc administração crônica de antidepressivos níveis de CREB este aumento é temporalmente relacionado com o efeito clínico estudos têm mostrado diferenças entre normais e subgrupos de deprimidos (PKA) (Duman et al.,1997)

47 Morfina K + Membrana celular Adenilato ciclase AMPc Receptor Opióide G i /o I + PKA TH Síntese de catecolamina Proteínas Fosfatase Proteínas- P Regulação de processos celulares crônico agudo

48 Antipsicóticos

49 Antipsicóticos Denominações: neurolépticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores Usos: principalmente no tratamento das psicoses

50 Psicoses Características: alterações de pensamento, comportamento, presença de alucinações, delírios Orgânicas: estados confusionais induzidos por drogas doenças do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reações alérgicas, demências, etc) Não orgânicas: afetivas depressão e mania esquizofrênicas outras

51 Uso Clínico dos Antipsicóticos esquizofrenia episódios de mania, estados mistos maníacodepressivos, depressões psicóticas comportamento de violência impulsiva distúrbios de comportamento em doenças de Alzheimer, Parkinson, psicoses orgânicas

52 Uso Clínico dos Antipsicóticos Doença (Coréia) de Huntington: bloqueio dos movimentos involuntários controle de náuseas e vômitos tratamento dos soluços incoercíveis pré-medicação cirúrgica - BDZ são preferidos neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil (endoscopia)

53 Drogas Antipsicóticas Classe heterogênea Propriedade comum: antagonistas de receptores dopaminérgicos

54 Antipsicóticos Típicos Fenotiazínicos: - alifáticos: clorpromazina - piperazínicos: flufenazina, trifluperazina - piperidínicos: tioridazina Butirofenonas: haloperidol Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno

55 Antipsicóticos atípicos benzamidas: sulpirida, amisulprida benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona dibenzodiazepinas: clozapina dibenzotiazepina: quetiapina difenilbutilpiperazinas: pimozida imidazolidinone: sertindol tienobenzodiazepina: olanzapina

56 Antipsicóticos atípicos são bloqueadores moderados dos receptores dopaminérgicos menos efeitos extrapiramidais são mais eficazes na diminuição dos sintomas negativos tem ação nos receptores 5-HT 2

57 ATP AMPc Tirosina ( + ) ( - ) DOPA DA DA vesícula Liberação antipsicóticos Neurolépticos antipsicóticos Gi (-) AC Gs (+) AMPc ATP Proteína quinase ativada MAO Recaptação Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico

58 R G R Droga Regulação da degradação protéica Segundo Mensageiros Fosforilação Protéica Regulação da tradução do RNA Plasticidade Regulação da transcrição Alterando a função de diversas proteínas celulares Plasticidade Alterando proteínas celulares

59 alteração da síntese de várias proteínas alterações plásticas na função neuronal alterações agudas na transmissão monoaminérgica G E nucleotídeos cíclicos proteínas quinases e fosfatases alteração da fosforilação de diversas proteínas CREB regulação da expressão gênica neuronal alterações agudas na função neuronal citoplasma núcleo membrana celular