Potencial de ação: Evento elétrico/químico que se inicia na região do axônio próxima ao corpo celular e desloca-se em direção aos botões terminais.

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1 Curso - Psicologia Disciplina: Psicofarmacologia Resumo Aula 3- Bases Psicológicas e Neurais da Psicofarmacologia Neurônios: estrutura básica Soma: contém o núcleo que garante os processos vitais da célula. Sua forma apresenta variações dependendo do tipo de neurônio; Dendritos: são muito parecidos com árvores, funcionam como receptores importantes dessas mensagens, que passam de neurônio para neurônio transmitidas através da sinapse; Sinapse ocorre entre o botão terminal da célula transmissora e a porção da membrana somática ou dendrítica da célula receptora Axônio: tubo longo, frequentemente coberto por uma bainha de mielina, que transporta as informações do corpo celular para os botões terminais; A mensagem básica que ele transporta é denominada potencial de ação Potencial de ação: Evento elétrico/químico que se inicia na região do axônio próxima ao corpo celular e desloca-se em direção aos botões terminais.

2 Potencial de Ação (PA) é propagado, desde o corpo celular, por todo o axônio até os botões terminais, informando-os que devem liberar algum neurotransmissor PA envolve uma série de alterações na membrana do axônio, as quais resultam na movimentação de várias moléculas químicas entre o interior do axônio e o fluido que o circunda. Essas trocas químicas produzem correntes elétricas Potencial de membrana: a carga elétrica através de uma membrana celular; a diferença de potencial elétrico entre o interior e o exterior da célula; Potencial de repouso: o potencial da membrana de um neurônio que não está sendo alterado por potenciais pós-sinápticos excitatórios ou inibitórios; Ex: axônio gigante de lula (-70mV). Despolarização: o potencial, de membrana de uma célula segue (na direção 0) em relação ao seu potencial de repouso normal. Hiperpolarização: o potencial de membrana de uma célula sofre diminuição em relação ao seu potencial de repouso normal; Potencial de ação: um impulso elétrico breve que fornece a base para a condução da informação ao longo de um axônio; Limiar de excitação: o valor do potencial de membrana que deve ser atingido para que um potencial de ação seja disparado;

3 Como o potencial de ação causa a liberação do neurotransmissor de uma vesícula sináptica? Sítio de Ação das Drogas Drogas que afetam a transmissão sináptica:

4 Bloqueiam/inibem os efeitos pós-sinápticos = antagonistas Facilitam os efeitos pós-sinápticos = agonistas Efeito sobre a produção de neurotransmissores Síntese de neurotransmissores é feita a partir de seus precursores; A síntese é controlada por enzimas; Ex: Droga que inativa essa enzima evitará que o neurotransmissor seja produzido assim, essa droga funciona como antagonista Neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas; Moléculas transportadoras= Situadas na membrana da vesícula sináptica Algumas moléc. transportadoras - Bloqueadas por fármacos - Vesícula sináptica vazia (nenhum conteúdo liberado - Fármaco funciona como antagonista Algumas drogas agem como antagonista ao evitar a liberação do neurotransmissor do botão terminal - Inativam proteínas que fazem as vesículas sinápticas se fundirem com a membrana pré-sináptica liberando o neurotransmissor Outras drogas têm efeito oposto (agonista)- Ligam essas proteínas e ativam diretamente a liberação do neurotransmissor Fármaco se liga ao receptor Agonista Direto e Indireto Antagonista Direto e Indireto

5 Agonista Direto - Acopla-se ao sítio de ação ao qual o neurotrasmissor se liga - Provoca abertura de canais iônicos Antagonista Direto - Evita a abertura dos canais iônicos Antagonista Indireto - Receptores com vários sítios de ligação - Onde diferentes ligantes se acoplam - Ligação de uma molec. com algum desses locais alternativos (ligação nãocompetitiva - Evita a abertura dos canais iônicos Agonista Indireto - Droga se liga a um sítio alternativo - Onde diferentes ligantes se acoplam - Facilita a abertura de canais iônicos Neurotransmissores e Neuromoduladores Neurotransmissores Efeitos sobre a membrana sináptica Excitatório Inibitório glutamato GABA Outros neurotransmissores Têm efeitos modulatórios que efeitos sobre a transmissão sináptica (informações) Liberação de outros neurotransmissores Ex: secreção de acetilcolina ativa o córtex cerebral e facilita a aprendizagem; Informação aprendida e memorizada é transmitida por neurônios que secretam Glu e GABA

6 Ex: serotonina suprime certos comportamentos e reduz a probabilidade do animal agir impulsivamente; Como determinados fármacos podem afetar seletivamente neurônios que secretam determinadas substâncias transmissoras? Nem todos os tipos de neurônios são afetados por todos os tipos de fármacos! Acetilcolina Principal neurotransmissor secretado por axônios eferentes do SNC; Todo movimento muscular é realizado devido à liberação de acetilcolina; Sinapses do tipo: colinérgicas; Encontradas fora do SNC (SNA e órgãos-alvo das fibras parassimpáticas e botões terminais de neurônios espalhados pelo cérebro); Efeitos facilitadores da acetilcolina: Participam do sono REM; Facilitação da aprendizagem; Alguns tipos de memórias. As drogas que inativam ou inibem a AChE (enzima acetilcolinestarase): Ex: Distúrbio hereditário denominado miastenia gravis (ataque do sistema imunológico do indivíduo contra receptores de Ach nos músculos esqueléticos, assim Indivíduo torna-se cada vez mais fraco (< responsivo a ACh) Se for administrado um inibidor da AChE (neostigmina) - Indivíduo ganha força - Porque Ach tem efeito prolongado sobre os receptores - Neostigmina não afeta SNC porque não atravessa a barreira hematoencefálica Dois tipos de receptores para ACh: 1) Ionotrópico Estimulado pela nicotina (receptores nicotínicos) Fibras musculares devem contrair rapidamente(por isso contém esse tipo de receptor) 2) Metabotrópico Estimulado pela muscarina (receptores muscarínicos) Controlam os canais iônicos de segundos mensageiros (ações mais lentas e mais prolongadas) Drogas diferentes bloqueiam os receptores de acetilcolina: Curare - Bloqueiam os receptores nicotínicos e Causa paralisia (extraída de espécies de plantas e colocada nas pontas das flechas Hoje são utilizadas drogas semelhantes ao curare (=mesmo princípio ativo) = músculo relaxa durante a cirurgia;

7 Áreas de Broadman Monoaminas Epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina -Pertencem a subclasse das catecolaminas com exceção da serotonina Os neurônios monoaminérgicos modulam a função de várias regiões do cérebro aumentam ou diminuem as atividades de determinadas funções do indivíduo; Monoaminas-Dopamina (DA) Produz potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios Relacionada movimento, atenção, aprendizagem e os efeitos reforçadores de drogas que as pessoas tendem a fazer uso abusivo; A degeneração dos neurônios dopaminérgicos que conecta substância negra com o núcleo caudado (áreas do mesencéfalo) leva a Doença de Parkinson

8 Doença de Parkinson Distúrbio de movimentos característicos por temores, rigidez dos membros, pouco equilíbrio e dificuldade de iniciar os movimentos; Indicada L-DOPA (precursor da dopamina) pode atravessar a barreira hematoencefálica que atinge o cérebro captada por neurônios dopaminérgicos convertida em dopamina Reserpina Evita o armazenamento de monoaminas em vesículas sinápticas; Vesícula sináptica vazia sem neurotransmissores funciona como antagonista de monoamina Obtida da raiz de um arbusto no tratamento de picadas de cobras e parece ter efeito calmante Utilizada para hipertensão! Hoje substituída por drogas com efeitos colaterais Dopamina possui cinco tipos diferentes de receptores: Todos metabotrópicos - mais comuns D1e D2 D1 = exclusivamente pós-sináptico - estimulação aumenta a produção do 2ºmensageiro D2 pré e pós-sináptico - estimulação diminui a produção do 2º mensageiro como em D3 e D4 Várias drogas inibem a recaptação de dopamina; Agonistas dopaminérgicos = Mais conhecidos: anfetamina, cocaína e metilfenidato Efeitos da Anfetamina são diversos: Inibe a recaptação de dopamina; Liberação de norepinefrina e dopamina Cocaína: Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem; Usada como anestésico local em colírios (cirurgias oculares);

9 Metilfenidato (ritalina)- Trata de crianças com déficit de atenção Áreas de Broadman=áreas de ativação por técnicas de neuroimagem funcional Catecolaminas Monoamina oxidase (MAO) - Encontrada nos botões terminais monoaminérgicos, onde destrói quantidades excessivas do neurotransmissor Ex: Deprenil (fármaco usado para o tratamento de Doenças de Parkinson) - destrói um tipo MAO-B -encontrada em botões terminais dopaminérgicos Dopamina tem sido considerada como neurotransmissor associado Esquizofrenia

10 Drogas: 1)Clorpromazina bloqueia receptores dopaminérgicos D2; 2) Clozapina exerce efeitos terapêuticos bloqueando os receptores D4; Monoaminas-Norepinefrina Encontrada no SNA (Sistema Nervoso Autônomo): - Norepinefrina= noradrenalina - Epinefrina= adrenalina - Hormônio produzido pela medula da glândula adrenal situada (acima dos rins); Tem como principal efeito da sua ativação na vigilância atenção aos movimentos do ambiente; Vários tipos de receptores noradrenérgicos - denominados adrenérgicos são sensíveis à Adrenalina e Noradrenalina Receptores: Receptores α1, α2, β1 e β2 - Todos metabotrópicos acoplados à proteína G Cérebro: Receptor α1 - Despolarização lenta Receptor α2 - Hiperpolarização lenta Receptores β - aumentam resposta dos neurônios pós-sinápticos excitatórios - Aumento na vigilância do animal -Habilidade em detectar a ocorrência de estímulos importantes Área de Broadman

11 Serotonina (5-HT) 5-HT- 5-hidroxitriptofano Papel na regulação do humor; controle alimentar, sono, vigília, regulação da dor; Nove tipos de receptores de serotonina > metabotrópico Drogas que inibem a recaptação de serotonina têm ocupado lugar importante no tratamento de doenças mentais; Fluoxetina (prozac) - tratamento de depressão e ansiedade, distúrbio compulsivo; Área de Broadman

12 Aminoácidos Alguns neurônios secretam aa simples como neurotransmissores; Pelos menos 8 aa: 3 deles são os mais importantes - Glutamato (Glu), ácido gamaaminobutírico (GABA) e a glicina Aminoácidos- Glutamato Principal neurotransmissor excitatório no SNC;

13 Quatro tipos de receptores NMDA=N-metil D-Aspartato AMPA=alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico GABA: ácido amino butírico Possui dois receptores: GABA A = ionotrópico controla canais de Cl - GABA B = metabotrópico controla canais de K + Receptores GABA A : 5 tipos de receptores 1)Sítio de ligação: - Muscinol (droga que funciona como agonista direto); - Biculina ( droga que bloqueia esse sítio de ação antagonista direto); 2) Sítio de ligação: - Benzodiazepínicos = diazepan, clordiazepóxido (Librium), álcool; 3) Sítio de ligação: - Liga-se aos barbitúricos; 4) Sítio de ligação: Liga-se a esteróides (anestesia geral); - Vários hormônios (relacionados à Progesterona) - Principal hormônio da gravidez - Age no sítio receptor GABA A - Sedação 5) Sítio de ligação: - Liga-se à picrotoxina (veneno de arbusto)

14 Receptor GABA B - Receptores metabotrópico acoplado à proteína G Ex: Baclofen funciona como relaxante muscular Aminoácidos- Glicina Neurotransmissor na medula espinhal e região inferior do cérebro; Receptor ionotrópico controla canal de Cl - ; Recentemente descobriu-se terminais no cérebro com Glicina e GABA Vantagem: produção rápida de um P.A pós-sináptico a longo prazo: Glicina: estimula receptores ionotrópicos rápidos GABA: estimula receptores metabotrópicos lentos Peptídeos Consistem de dois ou mais aa; Uma vez liberados, são inativados por enzimas - Sem mecanismo para recaptação e reciclagem dos peptídeos

15 Família mais importante: opióides endógenos Ligantes naturais dos receptores opióides : encefalinas Mínimo 3 tipos de receptores: Δ (delta); κ (kapa); μ (mu) -Quando ativados produzem analgesia, fuga. Reforçamento (recompensa) Opiáceos sintéticos: heroína(diidromorfina) e Percodam (levorfanol): funcionam como analgésicos Receptor de opiáceo (naxolona) reverte intoxicação de usuários de drogas; Lipídeos Substâncias derivadas de lipídeos; Duas delas são ligantes naturais - Receptores responsáveis pelo efeito da maconha THC tetraidrocanabinol (princípio ativo da maconha) - Estimula receptores canabinóides - dois tipos: CB1 e CB2 Produz analgesia, sedação, fome, náusea causada por drogas para tratar o câncer Interfere na concentração da memória; altera percepção visual, auditiva, temporal Anandamida (ligante natural) - possui Receptor de THC Anandamida : Interfere no funcionamento do receptor 5-HT3 envolvido com vômito THC: droga antiemética (quimioterapia) Nucleosídeos Ex: adenosina THC

16 Adenosina atua como neuromodulador Três tipos receptores : Receptor de adenosina acoplado à proteína G - Abre os canais de Ca +2 - Efeito inibitório Receptores de adenosina: Suprimem a atividade neural: Efeito inibitório sobre o comportamento (Sono) Cafeína: Bloqueia receptores de adenosina - Efeito excitatório Uso prolongado de cafeína: dor de cabeça, náusea, dificuldade de concentração Gases Solúveis Neurônios utilizam óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono em sinapses; NO - mensageiro em muitas regiões do corpo Controle da musculatura do intestino; Dilata vasos sanguíneos; Estimula vasos que produzem ereção peniana; Papel na aprendizagem; Degeneração cerebral = Doença de Huntington; Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica Farmacodinâmica: ações dos fármacos no organismo e as influências das suas concentrações nas respostas; A maioria dos fármacos exerce seus efeitos desejados e indesejados através dos seus receptores; O complexo fármaco receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo Transdução do sinal Fármacos atuam como sinais e seus receptores como detectores de sinais;

17 O termo ligante = mol. de ocorrência natural ou um fármaco; Segundas mensageiras= moléculas efetoras, fazem parte da cascata de eventos para uma resposta celular; Complexo Fármaco-Receptor (FR) Células possuem diferentes tipos de receptores; Cada receptor é específico para um ligante em particular; Ex: coração possui receptores para (epinefrina e norepinefrina); A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos Fármaco- Receptor(FR); Nem todos os fármacos exercem seus efeitos através de uma receptor; Ex: antiácidos Estados Receptores Antes se pensava.. Um ligante modificava o receptor de um estado inativo (R) para um ativo (R+) Informações mais recentes sugerem que os receptores existem em dois estados: Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio de R e R+ (Agonistas se ligam ao R+ e deslocam para R+); Principais Famílias de Receptores Receptor: qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável; Assim enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser receptores farmacológicos; Fonte mais rica e explorada: proteínas envolvidas com as transdução de sinais; Quatro famílias:

18 1) Canais iônicos disparados por ligantes; 2) Receptores acoplados à proteína G; 3) Receptores ligados à enzima; 4) Receptores intracelulares; 1) Canais iônicos transmembranas disparados por ligantes Regulam o fluxo de íons através das membranas celulares; A resposta a esses receptores é muito rápida; Ex: estimulação de um receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de sódio, gera um P.A e contrai o músculo; Ex: As benzodiazepinas aumentam a estimulação do receptor (GABA) pelo GABA resultando no aumento do influxo de cloreto e hiperpolarização da célula 2 ) Receptores Transmembranas acoplados à proteína G Constituídos de um domínio extracelular onde se acopla o ligante; Intracelular esses receptores são ligados à proteína G; Segundos mensageiros: Amplificação dos sinais oriundos de receptores acoplados à proteína G;

19 Ativação das proteínas G é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos 3) Receptores Ligados a Enzimas Proteína que atravessa a membrana uma vez e pode formar vários dímeros ou complexos de subunidades; Tem atividade enzimática dentro da célula; A união do ligante ao domínio extracelular pode ativar ou inativar essa enzima;

20 Resposta pode durar minutos até horas; 4) Receptores Intracelulares Difere das outras três porque os receptores são intracelulares; Ligante tem que se difundir para o interior da célula; Ligante precisa ser lipossolúvel; Ativam os fatores de transcrição (alvos primários); Outros alvos dos ligantes são as proteínas estruturais (enzimas); Ex: tubulina é alvo de antineoplásicos (paclitaxel)-dificultando a motilidade dos neutrófilos e assim diminuindo as inflamações; Ribossomo bacteriano é alvo de antibióticos;

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