IV Workshop Internacional de Hepatites Virais do Paraná Curitiba, Maio 2009 ENCEFALOPATIA

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1 IV Workshop Internacional de Hepatites Virais do Paraná Curitiba, Maio 2009 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMAM MÁRIO REIS ÁLVARES-DA-SILVA Professor Adjunto-Doutor DMI - Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre

2 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ASPECTOS GERAIS Complicação frequente da cirrose Síndrome neuropsiquiátrica Amplo espectro de sinais e sintomas Secundária à lesão hepática grave Doença hepática aguda Doença hepática crônica Rigio & Merli, Barcelona 2007

3 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ASPECTOS GERAIS Doença aguda EH tipo A Doença crônica EH tipo C EH episódica EH persistente EH mínima qualidade de vida Rigio & Merli, Barcelona 2007

4 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA INFLUÊNCIA NEGATIVA NA SOBREVIDA Probabilidade de sobrevida (%) c Cirrose compensada (n=293) Cirrose após primeira descompensação (n=121) Ginès et al, Hepatology 1987

5 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA FISIOPATOLOGIA IHAG c Cirrose Shawcross & Jalan, Cell Mol Life Sci 2005

6 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA A E C A FISIOPATOLOGIA É DIVERSA IHAG Edema cerebral c Cirrose HTIC/ herniação Tipo A Astrocitose tipo II Disfunção neurofisiológica Shawcross & Jalan, Cell Mol Life Sci 2005

7 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA CRÔNICA TIPO C Amônia exerce papel central Na EH [ ] séri ca de amôni a < detoxificação hepática bypass do sangue esplâncnico Amônia metab energético SNC glicose e lactato

8 QUAIS AS CONSEQUÊNCIAS DO AUMENTO DE AMÔNIA NO SNC? Efeito tóxico central Cérebro não remove amônia Não tem ciclo da ureia Metabolismo alternativo Glutamato + amônia = glutamina Barreira HE é impermeável a glutamato Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

9 A REGULAÇÃO GLUTAMATÉRGICA Neurônio présináptico LCR Astrócito Glutamina Glutamato Glutamina NH 3 c Glutamato NH 3 EAAT-1 EAAT-2 Gli Glutamato receptor Capilar Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006

10 ASTROCITOSE ALZHEIMER TIPO II Astrócitos são o alvo principal Típico: astrocitose Alzheimer tipo II Lesão característica da HE Edema astrocitário, núcl eo glicogênio, cromatina marginal Edema cerebral Kale et al, Hepatology 2006; Butterworth, Metab Brain Dis 2007

11 ASTROCITOSE ALZHEIMER TIPO II Perm BHE mins Gln Gln GABA Glutamina NH 3 Citocinas / hiponatremia Metabolismo glicogênio

12 NEUROTRANSMISSORES NA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA Neurotransmisor Ação normal Glutamato Neuroexcitação Encefalopatia disfunção e receptores GABA/BDZ Neuroinibição níveis Dopamina/NA Motocognição Inibição/ falsos neutrotransmissores Serotonina Vigília função turnover

13 EH COMPROMETIMENTO DA FUNÇÃO HEPÁTICA ALTERA EXPRESSÃO DE GENES expressão PTBR GLUT-1 Aquaporina IV nnos Descrição Receptor bzd tipo periférico Transportador de glicose Canais de água transmembrana Sintetase NO neuronal Encefalopatia Proteína MIT - geração energia Homeostase da glicose conteúdo de água cerebral Altera o fluxo sanguíneo cerebral Desjardins et al, J Neurosci Res 2001; Shawcross & Jalan, Cell Mol Life Sci 2005

14 MORTE NEURONAL NA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA EH - astrocitopatia primária sem morte neuronal como explicar sequelas pós-transplante? EH promove morte neuronal similar a AVC e trauma cerebral qual o motivo da perda neuronal? NMDA/ROS/NOS/citocinas pró-inflam/lactato Butterworth, Metab Brain Dis 2007

15 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ASPECTOS DIAGNÓSTICOS WEST HAVEN c

16 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA PODE OCORRER SEM SINTOMAS EVIDENTES 50 a 80% dos pacientes cirróticos EH crônica, sintomas sono/cognição Alterações fisiopatológicas Alteração na expressão de genes SNC Isto é importante? Isto tem relevância clínica? Butterworth, Barcelona 2005; Bajaj, World J Gastroenterol 2008; Tan et al, Singapore Med J 2009

17 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA ESPECTRO CLÍNICO DA DOENÇA Coma Internação hospitalar requerida (torpor/coma) EH clinicamente manifesta Paciente refere seu mal-estar EH mínima Alterações apenas em testes específicos Jalan, Lancet 1997

18 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M ASPECTOS GERAIS Descrita em 1978, pouco avaliada Levantamentos AASLD e Espanha + de 50% hepatologistas não avaliam EHM Comum; QOL; sobrevida Marcador de EH clínica posterior Manifs neurol hepatite aguda grave? Rikkers et al, Gastroenterology 1978; Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Bajaj et al, Hepatology 2007; Sharma et al, Am J Gastroenterol 2009; Sharma et al, Liver Int 2009; Randolph et al, Liver Int 2009

19 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M QOL E SOBREVIDA EHM tem impacto sobre QOL Influência sobre vida diária Diminui vigilância e coordenação Acidentes de trabalho - máquinas Reflexo na capacidade para dirigir Relação com acidentes de trânsito! Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2007; Bajaj et al, World J Gastroenterol 2008; Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2009

20 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA HORA DE MUDAR DE CONDUTA Can we ignore minimal hepatic encephalopathy any longer? , 61 estudos PubMed Busca: minimal hepatic encephalopathy Qadri et al, Hepatology 2007

21 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M CRITÉRIOS RIOS DIAGNÓSTICOS Pct sem doença neuropsiquiátrica resposta em 2 testes psicométricos PHES (Psychometric-Hepatic-Encephalopathy-Sum) NCT A e B, DST, LTT* NCT + EEG / potencial evocado Idade e escolaridade afetam testes * NCT number connection test; DST: digit symbol test; LTT: line tracking test Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Kircheis et al, J Hepatol 2007; Amodio et al, J Hepatol 2008

22 ISHEN GUIDELINES - DIAGNÓSTICO DA EHM Testes psicométricos Evidência grau A Domínios cognitivos importantes Memória Atenção Orientação espaço-visual ISHEN International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Randolph et al - ISHEN Guidelines, Liver Int 2009

23 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M TESTES PSICOMÉTRICOS NCT-A NCT-B início início Fim Fim EH grau 0-15 a 30s; grau 1-31 a 50s; grau 2-51 a 80 s; grau 3-81 a 120s; grau 4- acima de 120s Normais: até 50s

24 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M TESTES PSICOMÉTRICOS DST LTT

25 QUEM DEVE SER TESTADO? Preferencialmente todo o cirrótico Child-Pugh A tem pouca MHE (<15%)?? Testes são algo demorados ± 15 min Mais práticos em serviços especializados Pouco úteis em atendimento primário Isto seria excessivo? Iduru et al, Am J Gastro 2007

26 QUEM DEVE SER TESTADO? Testar população selecionada? Motoristas Operadores de máquinas Aqueles c/ na performance trabalho Dificuldades cognitivas auto-relatadas Ortiz et al, J Hepatol 2007

27 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M CRITÉRIOS RIOS DIAGNÓSTICOS Testes psicométricos - PHES Flicker test (CFF - critical flicker frequency) Potencial evocado visual Inhibitory control test (ICT) Flicker e ICT + fáceis para o médico Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Kircheis et al, J Hepatol 2007; Bajaj et al, Gastroenterology 2008

28 FLICKER TEST - CRITICAL FLICKER FREQUENCY registrador visor c marcador

29 EHM E FLICKER TEST Uso há 40 anos - drogas psicoativas Muito útil para o diagnóstico da MHE Estima atividade cortical Boa correlação com amônia e PHES Relação com função hepática Sem influência de idade ou educação Kircheis et al, Hepatology 2002; Sharma et al, J Hepatol 2007; Romero-Gómez et al, Hepatology 2007

30 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA M A IMPORTÂNCIA DA MUSCULATURA Uréia Cérebro Fígado Músculos c NH 3 Intestino Glutamina Rins Normal Álvares-da-Silva & Silveira, Nutrition 2005; Olde Damink et al, Hepatology 2006; Álvares-da-Silva & Silveira, Nutrition 2006; Shawcross et al, Metab Brain Dis 2007

31 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M Atuação sobre o conteúdo intestinal Lactulose / Lactitol Antibióticos Acarbose Probióticos Aumentar remoção de amônia L-ornitina-l-aspartato (LOLA)

32 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M n=90 pacientes 61 (67,7%) MHE (testes psicométricos) Estudo randomizado, aberto Lactulose vs placebo Melhora testes psicométricos lactulose Prasad et al, Hepatology 2007

33 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M n=60 pacientes 30 probióticos* vs 30 placebo Avaliação testes psicométricos e EEG Em 90 dias grupo tratamento Menor [ ] amônia / melhora testes Talvez seja um tratamento útil * Bifidobacteriumlongum+ FOS Malaguarnera et al, Dig Dis Sci 2007

34 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M n=25 pacientes EHM (ñ-álcool) 17 iogurte vs 8 s/tratamento 60 dias Avaliação testes psicométricos Amônia, TNF, IL-6, MELD Reversão EHM 71 vs 0% (p=0,003) Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2008

35 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M n=20 pacientes 10 lactulose vs 10 LOLA Amônia, testes psicométricos e EEG Em 15 dias, LOLA superior à lactulose [ ] amônia / melhora testes e EEG * Bifidobacteriumlongum+ FOS Poo et al, Ann Hepatol 2007

36 COMO TRATAR A ENCEFALOPATIA HEPÁTICA MÍNIMA? M n=190 pacientes (CPA-71;CPB-72;CPC-47) Dx: NCT/DST ou P300; Amônia venosa Open label Lact/Prob*/Lact + Prob 30d EHM em 105 pcts (55,2%) Taxas de melhora 54,8; 51,6; 56,6% - NS * Clostridium butyricum, Streptococcus faecalis, bacillus mesentricus + lactobacillus Sharma et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008

37 HÁ LIMITAÇÕES NOS ESTUDOS TERAPÊUTICOS NA EHM Diagnóstico não padronizado Tratamentos por período curto Estudos sem cegamento MHE é encefalopatia crônica Tratamento deve ser longo Efs adversos e resultados a longo prazo

38 O QUE ESTÁ EM ESTUDO NO TRATAMENTO DA EHM? Rifaximina vs placebo Exercícios? - musculação Maconha? Agonista CB2 AMPK melhora neurológica em animais Avraham et al, Neurobiol Dis 2006; Dagon et al, FASEB 2007; clinicaltrials.gov 2009

39 LOLA vs PLACEBO NA EHM PORTO ALEGRE STUDY TheraPeutic eutic Efficacy of ORal L-orniThine-l-aspartate On liver cirrhosis and minimal AL Encephalopathy a single center placebo controlled olled double-blind blind study EHM - PHES Flicker PHES / Flicker Cirrose sem EH clínica LD-QOL; estado nutricional LOLA 3g 3x/dia c PLACEBO 3x/dia LD-QOL 0 60 NCT clinicaltrials.gov 2009

40 MENSAGENS PARA GUARDAR EHM é comum e diminui QOL Prediz EH clinicamente aparente Indica pior prognóstico Expõe cirróticos e população a risco Tratamento ideal a ser definido

41 IV Simpósio Sulamericano do Aparelho Digestivo Convidados estrangeiros confirmados Klaus Monkemüller (ALE) Hector Vilca-Melendez (UK) Fernando Bessone (ARG) Guido Villas-Gómez (BOL) 27 a 29 de Agosto de 2009 Fundaparque -Bento Gonçalves, RS