DISTRIBUIÇÃO. Definição: Processo pelo qual um fármaco é transportado da circulação sangüínea até os tecidos
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- Thalita Castanho Arantes
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1 DISTRIBUIÇÃO Definição: Processo pelo qual um fármaco é transportado da circulação sangüínea até os tecidos
2 DISTRIBUIÇÃO FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO 1. FLUXO SANGÜÍ ÜÍNEO TECIDUAL Tecido 1. Perfusão rápida Rins Coração Cérebro Fígado 2. Perfusão moderada Pele Músculo (repouso) 3. Perfusão lenta Tecido adiposo Tecido conectivo Fluxo sangüíneo (litros/min) (litros/kg/min) 1,27 0,70 0,80 0,27 0,27 0,80 0,10 0,05 4,50 0,55 0,55 0,20 0,05 0,03 0,01 0,01
3 DISTRIBUIÇÃO: FATORES DETERMINANDO A DISTRIBUIÇÃO 1. FLUXO SANGUÍNEO TECIDUAL 2. PERMEABILIDADE CAPILAR Propriedades dos capilares Capilares com máculas: Trato gastro-entérico, fígado, coração Capilares com fenestrações: Rins Capilares com oclusões: Barreira hemato-encefálica Propriedades físico-químicas do fármaco Ligação às proteínas plasmáticas
4 I. Capilares com máculas II. Capilares com fenestrações
5 III. CAPILARES COM OCLUSÕES BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA Junções intercelulares com oclusões Pouca endocitose Sistema de efluxo: glicoproteína-p (MRD1), MRP2. Poucos sistemas de transporte ativo Projeções astrocitárias essencialmente pouco permeável Cérebro Astrócito Endotélio difusão passiva glicoproteína P Capilar glicose X FÁRMACO AA (endocitose)
6 our past understanding of brain penetration was based heavily on measuring total brain levels in rodents Novo conceito para examinar a penetração de fármacos no cérebro - Considerar existência de diferentes compartimentos PK dentro do cérebro - Distinguir a distribuição de fármacos em termos de níveis totais e livres - Discriminar e velocidade e extensão de penetração no cérebro Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
7 Distribuição no SNC: Velocidade e Extensão Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
8 I. BARREIRAS NO CÉREBRO I. BBB: BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA (II. BCSFB): barreira entre sangue e líquido cerebroespinhal - Localizada ao nível do plexo choroid - Formada pelo epitélio tight delineando o ventrículo e não o endotélio dos capilares cerebrais (BBB) Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
9 DISTRIBUIÇÃO e DIFUSÃO PASSIVA
10 Transportes na BBB: influxos e efluxos Transporters Molecules Use Influxo LAT1 (Large neutral L-DOPA, antiparkinsoniano amino acid transporter 1) Gabapentin anticonvulsivante CNT2 (Concentrative Purine nucleosides antitumoral nucleoside transporter 2) Pyrimidine nucleosides antiviral Efluxo P-glycoprotein (MRD1) doxorubicin,paclitaxel antitumoral loperamida antidiarréico ciclosporina imunosupressor MRP2 fenitoína anticonvulsivante OAT (Organic anion Valproic acid anticonvulsivante transporter) Eur. J. Pharm. Sci. 40: 385, 2010
11 2. COMPARTIMENTOS NO CÉREBRO & PRINCIPAIS PARÂMETROS PK NO CÉREBRO Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
12 PENETRAÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E REMOÇÃO: PROCESSOS Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
13 Velocidade e Extensão da penetração no SNC vs Concentração livre no ISF extensão velocidade Although morphine-6-o-glucuronide has a much lower extent and slower rate of brain penetration than morphine itself, it shows a similarly high central analgesic efficacy in rat...< 4-fold higher free cc in the ISF! Chemistry & Biodiversity 6: 2030, 2009
14 There is a need to develop and design approaches which specifically target to brain in a better and effective way
15 I. NOVAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: intranasal No momento, parece ser a melhor estratégia para aumentar a penetração no cérebro Vantagens: - evita BBB e metabolismo de primeira passagem hepática - rápida absorção e início de efeito Chitosan-morphine Clin Pharmacokinet 42:1107, 2003
16 2. NOVAS FORMAS FARMACÊUTICAS: Ex. Liberação Dirigida Drug Discov. Today, 7: 766, 2002
17 Rat i.v. Estradiol Drug Discov. Today, 7: 766, 2002
18 LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS FENÔMENO: Albumina, Glicoproteína α ácida Lipoproteínas D + D Endotélio capilar CONSEQUÊNCIAS: Distribuição ( Vd) Eliminação ( CL) Potência ( DE 50 ) FATORES QUE AFETAM A LIGAÇÃO: - Doenças: hipoalbuminemia (cirrose hepática, inflamação crônica, câncer) glicoproteína α (inflamação, câncer, Infarto do miocárdio) - Interações medicamentosas (competição)
19 Ex. Tiopental (i.v.) FENÔMENO DE REDISTRIBUIÇÃO PERDA INTRALUMINAL DISTRIBUIÇÃO P/ OUTROS TECIDOS TOXICIDADE? Dose C p LOCAL DE EFEITO TRANSPORTE AÇÃO MEMBRANAR EFEITO METABOLISMO EXCREÇÃO 1 A PASSAGEM HEPÁTICO RENAL FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
20 SEQUESTRAÇÃO PELOS TECIDOS Tecido adiposo: 15-20% peso corporal mas fluxo sangüíneo lento Ex: agudo: anestésicos gerais crônico: inseticidas Ossos, dentes (Ca 2+ ): tetraciclina Outros: melanina: cloroquina cabelos: metais pesados
21 SISTEMAS DE TRANSPORTE PRESENTES NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA sistemas de transporte ativo: Baclofeno (relaxante muscular central) Gabapentina (antiepiléptico) Bombas de efluxo (ABC): -PgP (MRD1): loperamida, ciclosporina, inibidores de protease -MRP2: fenitoína
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