Sumário. 1. Fase farmacêutica. 3. Fase farmacodinâmica. - o medicamento chega ao seu local de acção?
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- Jónatas Gameiro Nobre
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1 Sumário Administração i do medicamento 1. Fase farmacêutica - o medicamento chega ao utilizador? 2. Fase farmacocinética (BIO)DISPONIBILIZAÇÃO - o medicamento chega ao seu local de acção? 3. Fase farmacodinâmica - o medicamento tem efeito? - através de que mecanismo? - efeito farmacológico e efeito terapêutico
2 Farmacocinética Sistema ADME ELIMINAÇÃO Absorção Distribuição Metabolização Eliminação i ã (excreção)
3 Catarina A. dos Reis Vale Gomes Conceito de LADME Etapas entre administração e obtenção do efeito terapêutico Fase Fase Fase biofarmacêutica farmacocinética farmacodinâmica (disponibilização) (o que o organismo faz ao fármaco) (o que o fármaco faz ao organismo ) Princípio activo numa FORMA FARMACÊUTICA SÓLIDA Desintegração Libertação Princípio activo nos tecidos Princípio activo em PARTÍCULAS Distribuição ib i Dissolução Princípio activo em SOLUÇÃO Absorção Princípio activo no sangue Eliminação Recetor Princípio activo eliminado Resposta
4 Catarina A. dos Reis Vale Gomes ADME Passagem transmembranar da molécula de fármaco Mecanismos de passagem transmembranar
5 Farmacocinética a) Absorção Mecanismos de transporte através de membranas Noção de barreira ao transportet dum fármaco (ex. BHE, barreiras retinianas, barreira placentar) AULAS PRÁTICAS Vias de administração Formas farmacêuticas
6 * ácido fraco absorção no estômago AH A - + H + NI I Absorção Lipossolubilidade Ionização * Transporte através de membranas Difusão simples dq / dt = D. S. ΔC e através da bicamada lipídica ou de canais (iónicos) aquosos Difusão facilitada Transporte ativo Primário ou secundário Filtração Osmose Endocitose (i (pinocitose it ou fagocitose) )/ exocitose
7 Transporte através de membranas C C Na + c/c c C Membrana T T ATP c (substância lipossolúvel; lú l poros) Difusão simples c Difusão facilitada Na + C/c C Transporte ativo Secundário Primário c OUT IN
8 Conceito de barreira. Importância. PROTEÇÃO Exemplos de barreira. Como pode um fármaco atravessar uma barreira?
9 Protection of neurons from outside world BHE capilares com células endoteliais com tight junctions, processos astrocíticos, Barreira cérebro-csf células ependimais com tight junctions e processos astrocíticos, HAWKINS & DAVIS, 2005
10 Absorção Formas farmacêuticas - sólidas - líquidas - semi-sólidas - gasosas e vapores IMP. complexidade da fase biofarmacêutica
11 Curva de concentração - tempo Cmax Catarina A. dos Reis Vale Gomes solução (líquido) comprimido (sólido) Co ncentra ação plasmáti ica AUC tmax T(h) t AUC mede a extensão da absorção AUC 0-t extensão de absorção até ao tempo t Cmáx e Tmáx rapidez (taxa) de absorção
12 Fase biofarmacêutica Formas de libertação controlada
13 Absorção Vias de administração Vias indiretas - através da pele - através das mucosas - através dos alvéolos (membrana alvéolo-capilar) Vias diretas EFEITO TÓPICO OU SISTÉMICO - vias que utilizam o sangue (i.v., ) - i.m., s.c.,
14 Absorção Vias de administração, i formas farmacêuticas e de administração Distinguir formas farmacêuticas de formas de administração
15 Formas líquidas Colher de sopa = 15 ml Colher de sobremesa = 10 ml Colher de chá = 5 ml Colher de café = 3 ml Colher-medida = variável 1 ml (1 g) de H O, pura, a 4 o 2 C XX gotas
16 Catarina A. dos Reis Vale Gomes Primeiras passagens e degradação pré-sistémica do princípio activo - transformações antes de qualquer passagem para a circulação sistémica - Primeira passagem hepática (veia porta) Ciclo enterohepático
17 Conceito de PRÓ-FÁRMACO geralmente é um éster pode melhorar a absorção ou a ação ex. valaciclovir (pró-fármaco do aciclovir) ir)
18 Pró-fármacos [Rautio et al., 2008]
19 Nanomateriais Nanomateriais comuns em Medicina Kim BYS et al. N Engl J Med 2010;363:
20 Nanomateriais usados como veículos de fármacos ou agentes de contraste (oncologia) Kim BYS et al. N Engl J Med 2010;363:
21 b) Distribuição - ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas equilíbrio i fármaco livre/fármaco ligado - compartimentos; volume de distribuição - semi-vida (T/2 ou t/2 ou t1/2) alfa e beta - constantes de transferência - constante de eliminação - Cmáx; Tmáx; área sob a curva das concentrações plasmáticas versus tempo (AUC)
22 Catarina A. dos Reis Vale Gomes Distribuição 1. no espaço vascular ligação gç às proteínas plasmáticas (albuminas) forma ligada NÃO atravessa a parede metabolizada excretada farmacologicamente inativa Δligação às proteínas plasmáticas situações patológicas (Δ concentração proteica) estado nutricional polimedicação
23 Catarina A. dos Reis Vale Gomes Distribuição 2. tecidular em regra, de maior importância terapêutica distribuição seletiva dos fármacos Efeitos da irrigação sanguínea dos vários órgãos/tecidos Efeitos de natureza anatómica Volume aparente de distribuição
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25 Ligação às proteínas plasmáticas Eliminação Excreção Absorção Metabolização Fármaco livre Fármaco ligado Ação Metabolização Ligação gç fármaco tecidos
26 Metabolito Eliminação Metabolito livre Metabolito ligado Metabolito Tecidos Metabolito ativo ou inativo?
27 Farmacocinética (modelo bicompartimental) Administração Noção de compartimento e volume do compartimento Volume de distribuição (V D ) Ka V 2 V 1 Compartimento t central Ke Eliminação K12 K21 Compartimento periférico V D = V 1 + V 2
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29 Conceito do Volume de Distribuição, V D é o volume do(s) () compartimento(s) REFLETE AMPLITUDE DA DISTRIBUIÇÃO NO ORGANISMO RELACIONA A QUANTIDADE DE FÁRMACO NO ORGANISMO COM A Cp, s ou água VOLUME NECESSÁRIO PARA CONTER A QUANTIDADE TOTAL DE FÁRMACO NO ORGANISMO HOMOGENEAMENTE DISTRIBUÍDO NA Cp, s ou água APARENTE V D = Qt / Ct ou V D = Q 0 / C 0 ex. no modelo dl de distribuição ibiã a dois di compartimentos => V D = V c + V p valores dos volumes de distribuição? envelhecimento => menos água e massa magra e mais gordura; V D? D
30 Importância do volume de distribuição peso do organismo 2/3 são água 1/3 extracelular (20% intravascular e 80% intersticial) e2/3intracelular água corporal total 0.6 L/kg pessoa com 60 Kg 40 L de água 13,33 L extracelular (2,66 L intravascular) e 26,6 L intracelular NOTA: o V D pode ser expresso em L/Kg!
31 Exemplos Qual éov D daalbumina? 2,66 L/60 kg ou 0.04 L/kg = compartimento vascular A gentamicina tem um V D de 17 L/60 kg; por onde se distribui? < 40 L vascular > extravascular As fluorquinolonas (antibióticos) têm um V D próximo de 100 L/60 kg; o que significa? > 40 L vascular < extravascular
32 Semi-vida tempo necessário para reduzir a metade a quantidade de fármaco Semi-vida id de distribuição ib i ou alfa (t/2α ou t 1/2α ) Semi-vida de eliminação ou beta (t/2β( ou t 1/2β) ) - a semi-vida terminal ou de eliminação é fundamental para se estabelecer o esquema posológico (modo de administrar os medicamentos) IMP nãoconfundir confundirsemi semi-vida vidacom duração deação - a semi-vida é condicionada pela distribuição, metabolização a semi vida é condicionada pela distribuição, metabolização e eliminação (Δ t1/2 pode não refletir Δ eliminação; IMP V D ) (e pela absorção quando a cinética de metabolização e eliminação não é linear, proporcional) t1/2= 0.7x V D /Cl
33 Tempo para atingir a concentração de patamar ou de equilíbrio, i quando se administra i o medicamento com intervalos iguais à semi-vida beta Nº de semividas que permanece no organismo 1ª Admin 2ª Admin 1 50 % 3ª Admin % 4ª Admin 3 12, % 5ª Admin 4 6, , % = 93,75%
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