Aspectos clínicos, diagnóstico e Tratamento das Trombocitopenias/Trombocitopatias Hereditárias Dra. Ana Clara Kneese Nascimento

Transcrição

1 Aspectos clínicos, diagnóstico e Tratamento das Trombocitopenias/Trombocitopatias Hereditárias Dra. Ana Clara Kneese Nascimento Centro de Hematologia de São Paulo Santa Casa de São Paulo 2012

2 Distúrbios Plaquetários Hereditários Aspectos confundidores: patologias raras muito numerosas intensidade das manifestações leve a grave características próximas mas não iguais depende de laboratório especializado em conjunto prevalência DvW ASH, Educational Book 2011, 377

3 Distúrbios Plaquetários Hereditários Tópicos visão geral do quadro clínico patologias específicas mais comuns algoritmo de investigação aspectos terapêuticos

4 Distúrbios Plaquetários Hereditários Classificação pode ser baseada em: alteração numérica alteração funcional ambas características genéticas sítio de comprometimento plaquetário ( membrana, grânulos, metabolismo) associação com outras alterações hematológicas associação com alterações sistêmicas

5 Distúrbios Plaquetários Hereditários Suspeita clínica plaquetopenia contagem plaquetária normal micro normo macro Defeito de receptor Citoesqueleto grânulos enzimático Disfunção associada Alterações associadas hematológicas sistêmicas

6 Trombocitopenias Hereditárias Plaquetas Pequenas desordens relacionadas ao gene WAS síndrome Wiskott-Aldrich e Trombocitopenia ligada ao X WAS: plaquetopenia e desregulação imunológica (alergia, infecção recorrente, dças autoimunes e linfoproliferativas) 1/ pessoas na Europa WASp: arquitetura citoesquelética dependente de actina púrpura sangramento fatal SNC ou TGI Haematologica 2002, 87(8): 860

7 Trombocitopenias Hereditárias Plaquetas de Tamanho Normal Desordem Plaquetária com predisposição a Neolplasia Mielóide Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita com sinostose radioulnar TAR ( Trombocitopenia e Ausência de Rádio)

8 Trombocitopenias Hereditárias Desordem Plaquetária com predisposição a Neoplasia Mielóide autossômica dominante defeito semelhante à aspirina predispposição à LMA RUNX1 de colônias megacariocíticas

9 Trombocitopenias Hereditárias Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita defeito no gene do c-mpl deficiência de expressão e função do rtpo anemia aplástica Trombocitopenia Amegacariocítica Congênita com sinostose radioulnar autossômica dominante anemia aplástica sindactilia, clinodactilia deficiência auditiva

10 Trombocitopenias Hereditárias TAR Descrita em 1951 Autossômica Recessiva, caracterizada por ausência de radio, trombocitopenia (com defeito no pool de armazenamento), e outras anormalidades no esqueleto,no sistema GI, sistema cardiovascular Hemorragia é a maior causa de mortalidade Prognóstico melhor se sobreviver por 2 anos Etiologia não esclarecida

11 Trombocitopenias Hereditárias Macrotrombocitopenias Síndrome de Bernard-Soulier anomalias do MYH9 pseudo-dvw ou tipo plaquetário síndrome da plaqueta cinzenta síndrome da plaqueta de Montreal Síndrome de Jacobsen/ Paris-Trousseau trombocitopenia ligada ao X e diseritropoiese com ou sem anemia (GATA 1) síndrome velocardiofacial

12 Trombocitopenias Hereditárias Síndrome de Bernard-Soulier macrotrombocitopenia 1/ /pessoas Europa e Japão autossômica recessiva defeito quantit/qualitativo do complexo GPIb/IX/V não adere ao FvW muitas mutações são incompletas ou parciais resultando em parada precoce da codificação muitas mutações envolvem a expressão do GP Ib, raramente a mutação do GP IX e não foi descrita nenhuma mutação no GP V

13 Trombocitopenias Hereditárias Síndrome de Bernard-Soulier GP1bα GPIV GP1bβ GP IX

14 Trombocitopenias Hereditárias Síndrome de Bernard-Soulier Epistaxe Equimoses Menorragia Gengivorragia Hemorragia TGI Pós-Trauma Hematúria SNC Sangramento Retina 70% 58% 44% 42% 22% 13% 7% 4% 2% Coller BS et al., Williams Hematology, 2005, 7th Edition, McGraw-Hill, p

15 Trombocitopenias Hereditárias Desordens realcionadas ao MYH9 autossômicas dominantes gene da cadeia pesada da miosina não-muscular IIA (MNMIIA) inclusões leucocitárias trombopoieise ineficaz

16 Trombocitopenias Hereditárias Desordens realcionadas ao MYH9 sangramento desproporcional à contagem disfunção plaquetária por dificuldade em mudar a forma plaquetopenia de 20 a % das plaquetas são macro 25-75% dos neutrófilos com inclusões geralmente único

17 Trombocitopenias Hereditárias Desordens realcionadas ao MYH9 Macro trombocitopenia Surdez Catarata Alt. Renal Inclusões May-Hegglin Sim Não Não Não Sim Sebastian Sim Não Não Não Sim Fetchner Sim Sim Sim Sim Sim Epstein Sim Sim Sim Sim Não Haematologica 2002, 87(8): 860

18 Trombocitopatias Hereditárias Defeitos da função com contagem normal trombastenia de Glanzmann ou outros receptores Doenças dos grânulos plaquetários Alterações enzimáticas

19 Trombocitopatias Hereditárias Trombastenia de Glanzmann Receptor da superfície plaquetária mais abundante IIbIIIa (80,000 por plaqueta) Complexo IIbIIIa éum heterodímero dependente do Ca++ Genes para ambas subunidades são encontrados no Cromossomo 17 Doença Autossômica Recessiva causada por mutações (substituição, inserção, deleção) em genes codificados para IIb ou IIIa, resultando em anormalidades qualitativas ou quantitativas das proteínas

20 Trombocitopatias Hereditárias Trombastenia de Glanzmann Menorragia Equimoses Epistaxe Gengivorragia Hemorragia TGI Hematúria Hemartrose SNC Hematoma Visceral 98% 86% 73% 55% 12% 6% 3% 2% 1% George JN et al.,blood. 1990, 75:1383

21 Doença do Pool Plaquetário Classificada pelo tipo de deficiência: Agregação plaquetária semelhante à AAS Deficiência de corpos densos Deficiência de grânulos α: Sínd. da Plaqueta Cinzenta, Deficiências mistas GP V Plaquetopatia de Quebec

22 Deficiência de Corpos Densos Corpos densos (ADP, ATP, Ca, pirofosfato, 5HT) Contem 3-6 corpos densos de 300 micron

23 Deficiência de Corpos Densos Hermansky-Pudlak Descrita em 1959 por Hermansky e Pudlak Autossômica Recessiva, albinismo oculocutâneo, depósito tipo ceróide em lisossomos do SRE e medula óssea Associada com Fibrose pulmonar e infecções recorrentes Deficiência quantitativa dos grânulos densos com diátese hemorrágica leve a moderada Alta prevalência em Porto Rico

24 Deficiência de Corpos Densos Chediak-Higashi Autossômica recessiva; formação microtubular anormal e grânulos lisossomais gigantes presentes em fagócitos e melanócitos Ausência de degranulação / quimiotaxia = infecções bacterianas recorrentes Albinismo oculocutâneo parcial Diminuição ou ausência de grânulos nos corpos densos

25 Diagnóstico Considerações Gerais suspeição diagnóstica conhecimento das características clínicas casos mais graves manifestações precoces valores de normalidade me neonatos dificuldade para obtenção de amostra de sangue contadores automáticos disponibilidade laboratorial X conduta clínica Klin Padiatr 2010:222:209

26 Trombocitopenias Hereditárias Quando suspeitar? história familiar de trombocitopenia falha de resposta para tratamentos visando PTI alterações sugestivas em esfregaço de sangue periférico sangramento desproporcional à contagem plaquetária início ao nascimento aspectos associados (alterações cardíacas,ósseas, renais, surdez, catarata) persistência de plaquetopenia estável por anos

27 Quadro Clínico Sangramento mucocutâneo TGI, TGU Intensidade variável

28 Diagnóstico Esfregaço de sangue periférico principal arma diagnóstica afasta pseudoplaquetopenia estimativa real da contagem plaquetária aspecto das plaquetas observar características das outras séries

29 AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA Diagnóstico

30 Citometria de Fluxo Diagnóstico deficiências de GP avaliação do conteúdo granular

31 Diagnóstico Avaliação Genética Patologia Gene Padrão de Herança WAS FPD/AML CAMT CTRUS TAR SBS MYH9 XLTT WAS (Xp11) CBFA2 (21q22) Cmpl (1q34) HOXA11 (7p15-14) del1q21.1 GP1bα(17p13) GP1bβ(22q11) GPIX 93q21) MYH9 (22q12-13) GATA-1 (Xp11) LX AD AR AD AR AD AD LX Eur J Med Genet 2011,54:e471 ASH, Edicational Book, 2004:380

32 Diagnóstico Outros recursos microscopia eletrônica cultura de megacariócitos investigação em outros membros da família

33 Algoritmo Diagnóstico História familiar trombocitopenia sangramento Hemograma c/ esfregaço Contagem plaquetária normal trombocitopenia grandes normais pequenas FvW DvW 2B Platelet type DvW Agregação plaquetária inespecífico específico SBS GPS DvW 2B platelet type DvW PT/J MYH9 CAMT TAR CATRUS GATA-1 WAS XLT Def. adquiridos Drogas Anl leve Def. granular/secreção DPP PT/J Plaq cinzenta Defeito de superfície citometria ASH, Educational Book, 2011:377 SBS Glanzmann GPV P2Y12 TxA2

34 Tratamento Maioria dos casos sangramentos menores e controláveis antifibrinolíticos DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar artpo TMO

35 Tratamento antifibrinolíticos Sangramentos de mucosa Menorragia Doses habituais DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar artpo TMO

36 Tratamento antifibrinolíticos DDAVP IV, SC, nasal cuidado em < 3 anos pouco eficaz em dçde grânulos densos acometimento leve /moderado transfusão de plaquetas FVIIar artpo TMO

37 Tratamento antifibrinolíticos DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar artpo TMO Aloimunização infecções reações transfusionais Cirurgias/ sangramentos maiores

38 Tratamento antifibrinolíticos DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar licensiado para Trombastenia de Glanzmann usado com sucesso em outras disfunções situações críticas artpo TMO

39 Tratamento antifibrinolíticos DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar artpo MYH9 e CAMT resultados variáveis TMO

40 Tratamento antifibrinolíticos DDAVP transfusão de plaquetas FVIIar artpo TMO manifestações hemorrágicas graves refratariedade a transfusão de plaquetas

41 OBRIGADA