SOBRECARGA DE FERRO. Silvia M. M. Magalhães. Universidade Federal do Ceará

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1 SOBRECARGA DE FERRO Silvia M. M. Magalhães

2 ANEMIA LINHAGEM ERITROPOÉTICA mais comumente afetada Anemia é a citopenia periférica mais frequente Frequência: 60 a 90% Eritropoese ineficaz: apoptose intra-medular Eritropoese hipoproliferativa fases mais avançadas SMD hipocelular SMD hiperfibrótica

3 ANEMIA NO IDOSO A anemia está associada a declínio significativo no performance status, maior morbidade e mortalidade e evolução desfavorável em pacientes com doenças não hematológicas Presented by A. Collins, Minneapolis Medical Research Foundation, MN, at ASN, 2002.

4 ANEMIA impacto clínico SMD associação com eventos cardíacos Doença cardíaca: morbidade extra hematológica mais frequente Doença cardíaca: principal causa de óbito não relacionado à leucemia anemia e sua intensidade ao diagnóstico têm efeito prognóstico adicional ao IPSS e WPSS

5 ANEMIA impacto clínico Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) Malcovati L et al Haematologica 2011; Jun [Epub ahead of print]

6 WPSS- R 2011 Anemia severa Homens: < 9 g/dl Mulheres: < 8 g/dl Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3-4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos) Malcovati L et al Haematologica 2011; Jun [Epub ahead of print]

7 Terapia transfusional 80 90% dos pacientes com SMD e anemia se tornam dependentes de transfusão mg ferro Em cerca de 40% dos casos a transfusão regular é a única opção terapêutica disponível ± 20 unidades à ferritina sérica >1,000ng/mL

8 Dependência transfusional Definição: necessidade de pelo menos 1 CH a cada 8 semanas no período de 4m (WPSS) Hb 9 g/dl: conceito apropriado para identificar dependência transfusional? (anemia sintomática) Comorbidades: ajuste a fatores de risco adicionais (avaliação individualizada) mg de ferro mg ferro

9 DEPENDÊNCIA TRANSFUSIONAL What are RBC-transfusion-dependence and independence? Gale RP et al Leuk Res 2011;35: Modified RAND-Delphi consensus panel: 3-month interval is the shortest surveillance interval to define TD an average transfusion of 2 U RBC/month define TD

10 DEPENDÊNCIA TRANSFUSIONAL RETROSPECTIVO Cumulative proportion surviving Survival time (months) Transfusion-independent Transfusion-dependent Hazard ratio for death = 1.58 (p = 0.005) WPSS Malcovati L, J Clin Oncol 2005; 23: 7594.

11 DEPENDÊNCIA TRANSFUSIONAL Cumulative survival U prbc/4 weeks 1 U prbc/4 weeks 2 U prbc/4 weeks 3 U prbc/4 weeks 4 U prbc/4 weeks proporcional à severidade da dependência transfusional HR = 1.36, p < Survival time (months) Malcovati L, et al. Haematologica. 2006; 91:1588.

12 BAIXO RISCO ERITROPOESE INEFICAZ DEPENDÊNCIA TRANSFUSIONAL GDF 15 produção de hepcidina AUMENTO ABSORÇÃO INTESTINAL DE FERRO POLITRANSFUSÃO SOBRECARGA DE FERRO

13 Independent impact of iron overload and transfusion dependency on survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome Sanz G et al Blood 2008; 112: 238. Análise retrospectiva de aprox pacientes Sobrecarga de ferro (ferritina > 1000 ng/ml): fator prognóstico independente para sobrevida global e sobrevida livre de doença

14 Gattermann N et al Ann Hematol 2011; 90:1.

15 Deleterious effects of iron overload in patients with myelodysplastic syndromes Dreyfus F. Blood Reviews 2008, Suppl. 2, S29-S34 dano oxidativo progressivo disfunção orgânica DIMINUIÇÃO SOBREVIDA GLOBAL

16 ROS

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18 Gattermann N et al Ann Hematol 2011; 90:1.

19 CORAÇÃO hipertrofia ventricular 73,2% miocardiopatia MDS vs 54,5% Medicare p<0,01 dilatada 82,4% MDS-TD vs 67,1% MDS TI P<0,001 Goldberg arritmia SL JCO 2010;28:2847. insuficiência cardíaca congestiva diminuição da FEV

20 Myocardial iron overload assessment by T2* magnetic resonance imaging in adult transfusion dependent anemias Di Tucci AA et al Haematologica 2008; 93: FÍGADO T2* alterado ( 6,3 ms): 24 unidades de CH CORAÇÃO T2* alterado (< 20 ms): 100 unidades de CH ferritina sérica não se correlacionou significativamente com T2* cardíaco prevenção vs tratamento dano vs detecção

21 Cardiac iron overload in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes Roy NBA et al Br J Haematol 2011; Aug;154: pacientes SMD politransfundidos avaliação T2* 81% sobrecarga hepática correlação com unidades transfundidas (p<0,0001) correlação com ferritina sérica (p<0,0001) 16,8% sobrecarga cardíaca

22 FÍGADO hipertransaminasemia fibrose portal cirrose carcinoma hepatocelular

23 ORGÃOS ENDÓCRINOS hipotireoidismo 40% MDS vs 33,1% Medicare p<0,01 44,4% hipoparatireoidismo MDS-TD vs 37,1% MDS TI p=0,1 Goldberg SL JCO 2010;28:2847. diabetes mellitus hipogonadismo

24 DIAGNÓSTICO Unexplained cytopenia(s) and suspected MDS RECOMMENDED EVALUATIONS History and physical examination Complete blood, platelets, differential and reticulocyte count Examination of peripheral smear Bone marrow aspiration with iron stain + biopsy + cytogenetics Diagnosis of MDS based on morphologic and clinical criteria Serum erythropoietin (prior to RBC transfusion) RBC folate and serum vitamin B12 Serum ferritin ± iron, total iron binding capacity Documentation of transfusion history NCCN Practice Guidelines for MDS v

25 DIAGNÓSTICO Ferritina sérica SOBRECARGA DE FERRO Normal LEVE MODERADA SEVERA Ferritina sérica (ng/ml) <300 >1000 to <2500 >2500 Ferritina sérica: dosagens seriadas Proteina C-reativa

26 DIAGNÓSTICO HISTÓRICO TRANSFUSIONAL 20 unidades de CH

27 LIC: concentração hepática de ferro T2* MRI Biópsia hepática (riscos em SMD) Concentração cardíaca de ferro T2* MRI Ecocardiografia: funcional fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) prevenção vs tratamento dano vs detecção ou disfunção Dosagem de NTBI / LPI ao diagnóstico e durante seguimento DIAGNÓSTICO

28 QUELAÇÃO DE FERRO

29 TERAPIA QUELANTE deve ser considerada para um grupo específico de pacientes: elegibilidade

30 Risk-based management of myelodysplastic syndrome Steensma DP et al Oncology 2007; 21: 43. identificação de subgrupos DIAGNÓSTICO CLASSIFICAÇÃO COMORBIDADES fatores relacionados ao paciente estratificação de risco ESCORES fatores PROGNÓSTICOS relacionados à biologia da doença TERAPIA ADAPTADA AO RISCO

31 IPSS International Prognostic Score System VARIÁVEIS % de blastos MO < Cariótipo Bom Int Mau Citopenias 0/1 2/3 Hb < 10 g/dl Neutrófilos < 1.800/mm 3 Plaquetas < /mm 3 Risco Baixo 0 Score Cariótipo Bom: Normal, -5q, -Y, -20q Intermediário: outras Mau: -7, complexo (>3 anormalidades) Int Int Alto > 2.5 Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.

32 SOBREVIDA E EVOLUÇÃO PARA LMA Parametro Baixo Int-1 Int-2 Alto Escore Sobrevida média, anos % evolução para LMA, média, anos ao diagnóstico, pacientes não tratados

33 WPSS- R Anemia severa Homens: < 9 g/dl Mulheres: < 8 g/dl Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3-4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos) Malcovati L et al Haematologica; Jun 9, 2011 [epub ahead of print]

34 Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441. >

35 QUELAÇÃO DE FERRO QUEM potencialmente se beneficia com a terapia quelante? pacientes dependentes de transfusão WHO: AR and ARSA e 5q- baixo risco: IPSS baixo ou Int 1 candidatos ao transplante de medula óssea doença estável documentada: expectativa de vida > 1 ano ferritina ng/ml ausência de comorbidades que limitem o prognóstico Bennett JM. Am. J. Hematol 2008; 83: 858.

36 QUELAÇÃO DE FERRO QUANDO o início da terapia quelante deve ser considerado? ferritina sérica entre >1000 ng/ml (controvérsias) após transfusão de 20 unidades de CH necessidade transfusional vigente

37 CASO CLÍNICO paciente do sexo masculino, 62 anos, com anemia macrocítica há 18 meses dependência transfusional (2 unidades/mês) transfusões prévias: 22 unidades CH diabetes em tratamento com hipoglicemiante oral ECOG performance status: 1

38 CASO CLÍNICO Hb 8,1 g/dl (VCM 100,8 fl) plaquetas: /mm 3 creatinina: normal enzimas hepáticas: normais ferritina sérica: 1,418 ng/ml (16,4 293,9) eritropoetina sérica: 1,060 mu/ml (2,4 33,0) excluídas causas não clonais

39 CASO CLÍNICO SMD CRDM (OMS 2008) IPSS: intermediário-1 WPSS: intermediário MDACC: intermediário-1 MDS-CI: baixo risco

40 QUELAÇÃO DE FERRO COMO tratar a sobrecarga de ferro nos pacientes portadores de SMD? Deferoxamina Deferiprona Deferasirox

41 DEFERASIROX dose de acordo com necessidade transfusional e objetivo terapêutico Dose inicial recomendada 20 mg/kg/d Modificação da dose inicial Necessidade transfusional Objetivo terapêutico Deferasirox dose CH >14 ml/kg/m (~4 unidades) Redução do ferro total 30 mg/kg/d CH <7 ml/kg/m (~2 unidades) Manutenção do ferro total 10 mg/kg/d

42 Dependência transfusional Considerar sobrecarga de ferro PREVENIR TOXICIDADE FIBROSE PORTAL após 2 anos de dependência transfusional Evidências funcionais de toxicidade cardíaca podem ser detectadas apenas após insuficiência cardíaca instalada e dano orgânico substancial

43 QUELAÇÃO DE FERRO OBJETIVOS manter ferritina sérica < 1.000ng/mL reduzir os riscos associados à sobrecarga de ferro prevenir danos aos orgãos-alvo aumentar a sobrevida

44 Does iron chelation therapy improve survival in regularly transfused lower risk MDS patients? A multicenter study by the GFM Rose C et al. Leuk Res 2010 Jul; 34: 864.

45 causas de óbito NS progressão para LMA NS

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47 Objectives of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: more than meets the eye? Pullarkat V Blood 2009 Dec; 114: Prevenir complicações secundárias ao dano orgânico Diminuir risco infecção (neutropenia + disfunção granulocítica + hemossiderose) Melhorar evolução pós-tmo alogênico Retardar transformação leucêmica

48 Pullarkat V Blood 2009 Dec; 114: 5251.

49 DEPENDÊNCIA TRANSFUSIONAL SOBRECARGA DE FERRO ACÚMULO NTBI LPI (extra) LIP (intra) ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO DANO OXIDATIVO INIBIÇÃO HEPCIDINA absorção intestinal de ferro INSTABILIDADE GENÔMICA evolução clonal progressão APOPTOSE efeito supressivo eritropoese ESTÍMULO NF-ΚB progressão

50 SMD: eficácia e segurança da terapia quelante Deferasirox in iron-overloaded patents withtransfusiondependent myelodysplastic syndromes: results from the large 1-year EPIC study Gattermann N et al. Leuk Res 2010;34: EPIC Evaluating Patients with Iron Chelation

51 Low-risk MDS: EPIC trial median change in SF over time Decrease from baseline: ng/ml (last observation carried forward), P= Mean (±SD) dose: 19.2±5.4 mg/kg/day Gattermann N et al. Leuk Res 2010 Sep; 34: 1143

52 Low-risk MDS: EPIC trial p = Gattermann N et al. Leuk Res 2010 Sep; 34: 1143

53 QUELAÇÃO DE FERRO POR QUANTO manter a terapia quelante? TEMPO enquanto houver dependência transfusional enquanto a sobrecarga de ferro for clinicamente relevante

54 QUELAÇÃO DE FERRO MONITORAMENTO antes de iniciar a terapia quelante mensalmente até o ajuste da dose a cada 3 m em doença estável

55 Qual o papel da terapia quelante nos pacientes com SMD de alto risco?

56 Clinical management of myelodysplastic syndromes: update of SIE, SIES, GITMO practice guidelines. Santini V et al. Leuk Res 2010; 34:1576. iron chelation should be considered for transfusion dependent patients with int-2 and high IPSS risk when they are responding to therapies able to modify their life expectancy.

57 CONCLUSÕES Múltiplas transfusões e eritropoese ineficaz induzem sobrecarga de ferro que resulta: dano em orgãos-alvo: disfunções em pacientes com idade avançada e comorbidades diminuição da sobrevida, em especial nos pacientes de baixo risco evolução desfavorável em pacientes submetidos ao TMO alogênico

58 CONCLUSÕES QUEM pacientes de baixo-risco, expectativa de vida > 1 ano, ausência de comorbidades que limitem o prognóstico e candidatos ao transplante de medula óssea QUANDO ferritina sérica entre >1000 ng/ml após transfusão de 20 unidades de CH

59 CONCLUSÕES COMO Deferoxamina Deferasirox : dose inicial de 20mg/Kg/dia PORQUE previnir a toxicidade reduzir riscos de complicações e sequelas melhorar a sobrevida

60 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Hospital Universitário Walter Cantídio Serviço de Hematologia