SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICAS panorama atual. Silvia M. M. Magalhães 2011
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1 SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICAS panorama atual Silvia M. M. Magalhães 2011
2 Grupo de doenças clonais da stem cell hematopoética displasia em uma ou mais linhagens hematopoese ineficaz citopenias risco aumentado de leucemia aguda
3 EPIDEMIOLOGIA
4 EPIDEMIOLOGIA Epidemiology, natural history and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010 Sekeres MA, J NCCN 2011; 9: 57.
5 Leuk Res 2011 Jun 25 [Epub ahead of print]
6 n= Incidência 4,15/ habitantes SEER EUA : 3,4 Idade mediana H: 71 anos M: 75 anos FAB: AR WHO: CRDM Neukirchen J et al Leuk Res 2011 Jun [Epub ahead of
7 H 1998 H 2003 M 1998 M 2003 Idade (mediana) FAB AR WHO RCDM % 71% 43% 60% 35% 58% 31% 52%
8 H 1998 H 2003 M 1998 M 2003 Brasil 2010 Idade (mediana) FAB AR WHO RCDM ,8 48% 71% 43% 60% 56,7% 35% 58% 31% 52% 40,6%
9 DIAGNÓSTICO
10 citopenia (s) anormalidade (s) morfológica (s) da medula DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ADC doenças auto-imunes doenças infecciosas anemia megaloblástica exposição a agentes tóxicos exposição a medicamentos FASE MAIS PRECOCE DA DOENÇA SÍNDROME MIELODISPLÁSTICA citopenia inexplicada (>6m) displasia significante (10%) alteração citogenética
11 MORFOLOGIA Uma linhagem Múltiplas linhagens >10%
12 MDACC Implications of discrepancy in morphological diagnosis of myelodysplastic syndrome between referral and tertiary care centers Naqvi K et al Blood Aug 25. [Epub ahead of print] N= 915 discordância à análise morfológica: 109 (12%) maior risco FAB: 73 (67%) maior risco IPSS: 84 (77%)
13 BIÓPSIA ÓSSEA diagnóstico diferencial
14 diagnóstico: del(5q) clusters células CD34+
15 FIBROSE SMD-F : achados histológicos típicos hipercelularidade (A), displasia megacariocítica (B), fibrose medular (C), clusters de células CD34+ (D)
16 2009 Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34+cell clusters in primary myelodysplastic syndromes Della Porta MG et al. J Clin Oncol 2009; 27: 754. Análise retrospectiva de 301 casos FIBROSE: 17% associação com: displasia multilinhagem elevada necessidade transfusional citogenética desfavorável
17 Allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis. Kroger N et al. Haematologica 2011; 96: 291. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Melhor tempo para transplante? Melhor modalidade de transplante? Melhor regime de condicionamento? citoredução? hipometilante? 2011 n=721 Fibrose medular severa fator de risco independente para menor sobrevida pós-transplante: SLD aos 3 anos - 18% Implicações na decisão terapêutica
18 Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis Della Porta MG et al. Haematologica 2011; 96: Pacientes jovens com IPSS baixo risco e Int-I, que apresentam: displasia multilinhagem dependência transfusional fibrose medular moderada a severa maior risco de progressão leucêmica menor sobrevida devem ser considerados mais precocemente candidatos para TMO
19 CITOGENÉTICA
20 2010 Proposal of a new comprehensive cytogenetic scoring system for primary MDS Schanz J et al EHA Abstract 535 German-Austrian (GA), the International Risk analysis workshop (IMRAW), the Spanish Cytogenetics working group (GCECGH) and the International Cytogenetics Working Group of the MDS Foundation (ICWG) patients treated exclusively with supportive care OS and AML-t in distinct cytogenetic abnormalities was only calculated when the abnormality occurred as an isolated aberration
21 2010 Very good n=80 Good n=1844 Intermediate n=578 Poor n=101 Very poor n=196 del(11q) -Y Normal der (1;7), del(5q), del(12p), del(20q), double incl. del(5q)) -7/7q- +8 i(17q) any other single any other double independent clones der(3)(q21)/der (3)(q26) double incl. -7/7q-complex 3 abnormalities complex >3 abnormalities Cariótipo IPSS Bom: Normal, -5q, -Y, -20q MEDIAN SURVIVAL (months) Intermediário: outras 60,8 Mau: 48,5-7/7q-, complexo 24 (>3 anormalidades) 14 5,7
22 2011 Impact of adjunct cytogenetic abnormalities for prognostic stratification in patients with MDS and del(5q) Mallo M et al Leukemia 2011, Jan; 25: 110. Cooperative study to assess prognostic factors for OS (n= 541) The number of chromosomal abnormalities defined two risk categories for OS (p<0.001) del(5q) and del(5q)+1: median survival time of 58.0 m del(5q)+ 2 abnormalities: median survival time of 6.8 m
23 Evolução clonal: importante informação prognóstica patients with MDS with del(5q) and +8 as independent clone had a significantly longer time to AML progression than those with clonal evolution and +8 developing within the del(5q) clone
24 sideroblastos em anel alteração citogenética excesso de blastos
25 Medula hipocelular? Fibrose medular?
26 CITOMETRIA DE FLUXO
27 Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Van de Loosdrecht AA et al Haematologica 2009;94: instituições padronização coleta, manuseio e processamento combinações mínimas de anticorpos para identificação de imunofenótipos aberrantes número anormal de células CD34(+) expressão aberrante de marcadores em mieloblastos, células mielóides em diferenciação, monócitos e precursores eritróides expressão de marcadores de infidelidade de linhagem. Boa correlação com morfologia, classificação e escores prognósticos Validação prospectiva necessária
28 Cytometry B Clin Cytom Jul-Aug; 80: 201. Nenhum parametro imunofenotípico isolado discrimina SMD de outras condições Não há consenso sobre quais parametros diagnósticos são mais apropriados Dificuldades na avaliação da linhagem eritróide Papel nos casos de análise morfológica e citogenética duvidosas Papel nos casos de medula hipocelular ou fibrótica Marcadores intracelulares de diferenciação nuclear mielóide Agrega informações relevantes ao diagnóstico e prognóstico Padronização e reprodutibilidade necessárias
29 ANÁLISE MOLECULAR
30 Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes Bejar R et al J Clin Oncol 2011; 29: 504. mutações em genes individuais alterações focais não reveladas pela citogenética convencional padrões aberrantes de regulação epigenética da expressão gênica Heterogeneidade da apresentação clínica Valor prognóstico Valor preditivo de resposta
31 Triple negative patients 25% de todos os casos de SMD 75% Citogenética Ensaio para polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) Perfil molecular Pacientes mais responsivos aos tratamentos baseados em inibidores de metiltransferases
32 Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes Bejar RE et al N Eng J Med 2011 June; 364: pacientes Objetivos: perfil de mutações e associação com variáveis clínicas, citopenias, percentual de blastos e sobrevida global Resultados: 51% dos pacientes apresentaram pelo menos uma mutação mutações somáticas em 18 genes, incluindo dois não anteriormente relatados em associação com SMD: ETV6 e GNAS. cinco genes demonstraram significado prognóstico independente
33 LOCUS GENE MUTATION AFFECTED PATHWAYS 7q36 EZH2 UPD, deletion, mutation epigenetic modification 12p13 TEL/ETV6 translocation/deletion signal transduction 17p13 TP53 deletion, mutation signal transduction 21q22 AML1/ RUNX1 translocation/ mutation myeloid differentiation 20q11 ASXL1 deletion, mutation epigenetic modification
34 Deregulation of micrornas in MDS microrna: regulação da expressão gênica em diversos processos celulares: proliferação, diferenciação e morte celular Rhyasen GW et al Leukemia 2011 Aug [Epub ahead of print]
35 WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri AS, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. Setembro, 2008
36 ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
37 International Prognostic Score System VARIÁVEIS % de blastos MO < Cariótipo Bom Int Mau Citopenias 0/1 2/3 Hb < 10 g/dl neutrófilos < 1.800/mm 3 plaquetas < /mm 3 Cariótipo Bom: Normal, -5q, -Y, -20q Intermediário: outras Mau: -7, complexo (>3 anormalidades) Risco Score Baixo 0 Int Int Alto > 2.5 Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.
38 IPSS Críticas uso ao diagnóstico: modelo não dinâmico em pacientes não tratados inclusão de pacientes com 20 a 30% de blastos não considera displasia em múltiplas linhagens não considera a intensidade das citopenias
39 WPSS 2005 Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3-4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
40 MD Anderson Cancer Center modelo dinâmico independente de tratamento prévio 2008 SMD secundária SMD previamente tratada LMMC Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.
41 Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:
42 WPSS 2010 Cazzola M et al Hematol Oncol Clin N Am 2010 Apr; 24: 459
43 Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441. High prevalence of comorbidities: 54% 2011
44 Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: >
45 Impacto significativo na sobrevida global e morte não relacionada à leucemia 2011 SG MNRL Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
46 Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of MDS in the international prognostic scoring system. Schanz J et al J Clin Oncol 2011 May; 29: AIMS: investigate the prognostic impact of cytogenetic subgroups compared with that of bone marrow blast count in a large, multicentric, international patient cohort N= 2351 patients CONCLUSION The independent prognostic impact of poor-risk cytogenetics on overall survival is equivalent to the impact of high blast counts.
47 2011 Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), developed by the International Prognostic Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM) 11 th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011 #A Peter Greenberg, Heinz Tuechler, Julie Schanz, Francesco Sole, John M Bennett, Guillermo Garcia-Manero, Alessandro Levis, Luca Malcovati, Mario Cazzola, Guillermo Sanz, Jaroslav Cermak, Christa Fonatsch, Michelle Le Beau, Marilyn Slovak, Otto Krieger, Michael Luebbert, Silvia Magalhaes, Yasushi Miyazaki, Michael Pfeilstoecker, Mikkael Sekeres, Jaroslaw Maciejewski, Reinhard Stauder, Sudhir Tauro, Arjan van de Loosdrecht, Ulrich Germing, Pierre Fenaux, Detlef Haase
48 2011 marrow cytogenetics, marrow blast % and cytopenias remained the basis of the new system 5 rather than 3 cytogenetic subgroups with specific classification of a number of less common cytogenetic subsets and alteration of others ANC<800/mm 3
49 Very Low 2 Low 3 Intermediate 4 High 5 Very High Survival, median, years Development of AML Transf n, median, years NR NR
50 2011 Age and performance status (for survival) Serum ferritin and marrow fibrosis for both survival and AML transformation were significant additive features.
51 WPSS 2011 Anemia severa Homens: < 9 g/dl Mulheres: < 8 g/dl Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3-4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos) Malcovati L et al Haematologica Jun 9. [Epub ahead of print]
52 SMD em 2011 MDACC R-WPSS FAB IPSS OMS WPSS OMS MDS-CI R-IPSS
53 BAIXO RISCO
54 A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538 Características associadas a pior sobrevida global: idade avançada ( 60 anos) plaquetopenia (< /mm 3 ou entre 50 e /mm 3 ) anemia (<10g/dL) percentual de blastos ( 4%) citogenética de alto risco Categoria I: 80,3m ferritina (p=0,007) beta-2 microglobulina (p<0,001) Categoria II: 26,6m Categoria III: 14,2m
55 Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538
56 The lower risk MDS patient at risk of rapid progression Mittelman M et al Leuk Res 2010; 34: Fatores demográficos, clínicos, laboratoriais, biológicos (celulares e moleculares) preditivos de mau prognóstico (evolução rápida e desfavorável) Idade Sexo masculino PS Comorbidades Severidade citopenias Dependência transfusional Ferritina LDH Fibrose medular Número de CD34+ Displasia multilinhagem Alterações cromossômicas complexas Certos imunofenótipos Instabilidade cromossômica Encurtamento telômero Hipermetilação Ausência de mutação TET2 Padrões de expressão gênica
57 MARÇO
58 JUNHO Management of lower-risk myelodysplastic syndromes: the art and evidence. Komrokji RS et al. Curr Hematol Malig Rep 2011 Jun;6:145.
59 Leukemia Sep 9. [Epub ahead of print] SETEMBRO
60 UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Hospital Universitário Walter Cantídio Serviço de Hematologia
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