USO DO 'BOOTSTRAP' NA ESTIMAÇÃO DE PARÂMETROS EM MODELOS NÃO- LINEARES - UMA APLICAÇÃO EM MECANISMOS CINÉTICOS DE MICHAELIS- MENTEN
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- Lavínia Camelo Fidalgo
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1 USO DO 'BOOTSTRAP' NA ESTIMAÇÃO DE PARÂMETROS EM MODELOS NÃO- LINEARES - UMA APLICAÇÃO EM MECANISMOS CINÉTICOS DE MICHAELIS- MENTEN EUSTÁQUIO JOSÉ MACHADO 006
2 EUSTÁQUIO JOSÉ MACHADO USO DO 'BOOTSTRAP' NA ESTIMAÇÃO DE PARÂMETROS EM MODELOS NÃO-LINEARES - UMA APLICAÇÃO EM MECANISMOS CINÉTICOS DE MICHAELIS-MENTEN Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras coo parte das exigências do Progra de Pós-graduação e Agronoia, Área de Concentração e Estatística e Experientação Agropecuária, para a obtenção do título de "Mestre". Orientador Prof. Dr. Joel Augusto Muniz LAVRAS MINAS GERAIS - BRASIL 006
3 Ficha Catalográfica Preparada pela Divisão de Processos Técnicos da Biblioteca Central da UFLA Machado, Eustáquio José Uso do Bootstrap na estiação de parâetros e odelos não lineares ua aplicação e ecanisos cinéticos de Michaelis- Menten / Eustáquio José Machado. -- Lavras : UFLA, p. : il. Orientador: Joel Augusto Muniz. Dissertação (Mestrado) - UFLA. Bibliografia. 1. Regressão não linear.. Cinética enziática. 3. Boostrap. 4. Michaelis-Menten. I. Universidade Federal de Lavras. II. Título. CDD
4 EUSTÁQUIO JOSÉ MACHADO USO DO 'BOOTSTRAP' NA ESTIMAÇÃO DE PARÂMETROS EM MODELOS NÃO-LINEARES - UMA APLICAÇÃO EM MECANISMOS CINÉTICOS DE MICHAELIS-MENTE Dissertação apresentada à Universidade Federal de Lavras coo parte das exigências do Prograa de Pós-graduação e Agronoia, área de concentração e Estatística e Experientação Agropecuária, para a obtenção do título de "Mestre". APROVADA e de fevereiro de 006 Prof. Dr. Renato Ribeiro de Lia - UFLA Prof. Dr. Ruben Delly Veiga - UFLA Prof. Dr. Mario Cesar Guerreiro - UFLA Prof. Dr. Joel Augusto Muniz UFLA (Orientador) LAVRAS MINAS GERAIS BRASIL
5 Aos eus pais João e Maria das Dores (in eorian), pelo aor, bondade e confiança. OFEREÇO À inha esposa Francisca, pelo apoio, confiança, paciência e aor que e dedica; Ao eu filho Max, esperança de continuidade; A inha irã Dalva pela convivência, carinho e dedicação. DEDICO
6 AGRADECIMENTOS Ao professor Joel Augusto Muniz, pela paciência, apoio, estíulo, confiança e, sobretudo por ter e dado a honra de e orientar e acreditar no eu trabalho. À Universidade Federal do Acre pela oportunidade que viabilizara a realização desse estudo. Ao Departaento de Mateática e Estatística da UFAC por tere confiado no eu aprendizado. À Universidade Federal de Lavras e ao Prograa de Pós-Graduação e Agronoia/Estatística e Experientação Agropecuária. Aos técnicos-adinistrativos do DEX-UFLA, pela aizade e copanheiriso. A todos os professores da Pós-Graduação e Agronoia/Estatística e Experientação Agropecuária da UFLA. A Pró-Reitoria de pós-graduação da UFAC, e especial ao professor Adailton e Coutinho pelo apoio e assistência. Ao eu grande aigo Manoel, professor do Departaento de Mateática e Estatística da UFAC, pela oportunidade, incentivo e confiança, que eso longe, co certeza torce pelo eu sucesso. As ex-alunas e aigas Clênia e Gabriela, pela aizade, pelos dias felizes e por tornare a inha vida profissional u eterno prazer. Ao eu aigo Michel eu ex-aluno e orientando pela colaboração, estíulo e dedicação durante todo o processo de seleção do estrado eu anjo da guarda.
7 Ao eu aigo Diego ex-aluno e orientando, estrando e ecologia da UFAC, pelo auxilio e contribuição no projeto de estudo e cinética enziática e durante o desenvolviento desse trabalho, grande guerreiro (Shogu). Aos eus grandes aigos do estrado, Charles, Claudiney, Elias, Josiane, Lívia, Nádia, Paulinho, Rejane e Vanessa, pela grande aizade, paciência e troca de conhecientos. Á Verônica (tabé da inha tura), tenho que dedicar u parágrafo especial, por ser ua guerreira. Agradeço iensaente pelo agradável convívio e apoio nas horas difíceis, pelo seu espírito de solidariedade e aizade, durante todo o curso. A CAPES pela concessão da bolsa de estudos. A Deus, por ter e concedido a graça da vida!
8 SUMÁRIO RESUMO...i ABSTRACT...ii 1 INTRODUÇÃO...1 REFERENCIAL TEÓRICO Enzias Introdução às enzias Histórico Cinética enziática...9. Mecanisos cinéticos de Michaelis-Menten Modelo ateático Equação diferencial Modelos de regressão Considerações iniciais Modelos de regressão linear Conceito Modelos de regressão linear últipla (MRLM) Modelo de regressão linear siples (MRLS) O MRLS e fora atricial Método de quadrados ínios (MRLS) Estiativas de variâncias e covariâncias (MRLS) Intervalos de confiança (MRLS) Diagnóstico das pressuposições básicas Modelos de regressão não-linear Conceito Transforações Lineweaver-Burk Hanes-Wolf Wolf-Augustinsson-Hofstee Eadie-Scatchard Aproxiação linear pela série de Taylor Método de quadrados ínios ordinários Propriedades assintóticas dos estiadores de ínios quadrados Processos nuéricos iterativos Generalidades Método de Gauss Newton...58
9 .4 Métodos epíricos: o bootstrap na regressão Introdução O étodo bootstrap O bootstrap na regressão Coparação dos odelos de regressão Aplitude de u intervalo de confiança Quadrado édio do erro (QME) Coeficiente de deterinação ( R ) Coeficiente de deterinação ajustado ( R )...71 ajustado 3 MATERIAL E MÉTODOS Material Métodos Derivadas parciais, atriz X e X X do odelo não-linear de Michaelis-Menten Ajuste dos odelos não-lineares e lineares Coparação dos odelos lineares e não-lineares Bootstrap não paraétrico na regressão Modelo de Michaelis-Menten genérico ajustado Detalhes do algorito de bootstrap nos resíduos RESULTADOS E DISCUSSÃO Ajustes dos odelos não-lineares Ajuste do odelo de Michaelis-Menten via aproxiação assintótica Ajuste do odelo de Michaelis-Menten via técnica de bootstrap Ajuste dos odelos linearizados Lineweaver-Burk Hanes-Wolf Woolf-Augustinson-Hofstee Eadie-Scatchard Coparação entre os odelos ajustados CONCLUSÕES REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS...117
10 RESUMO MACHADO, Eustáquio José. Uso do Bootstrap na estiação de parâetros e odelos não-lineares ua aplicação e ecanisos cinéticos de Michaelis-Menten p. Dissertação (Mestrado e Estatística e Experientação Agropecuária) - Universidade Federal de Lavras, Lavras, MG. 1 A equação hiperbólica, conhecida no contexto bioquíico coo o odelo de Michaelis-Menten, é utilizada para descrever a velocidade de reações quíicas envolvendo enzias (cinética enziática). Este estudo teve coo objetivo coparar os ajustes do odelo de Michaelis-Menten (1913) que fez uso de dois odelos não-lineares e quatro odelos linearizados. Os dois odelos nãolineares (u utilizou o étodo clássico assintotico usual e o outro fez uso da abordage bootstrap ). Os odelos linearizados fora obtidos por eio de transforações do odelo não-linear que utilizou o étodo clássico assintotico usual. As estiações dos parâetros para os odelos fora realizadas pelo étodo de ínios quadrados ordinários utilizando rotinas apropriadas dos softwares estatísticos R e SAS. Para o diagnóstico da pressuposição de hoocedascidade dos resíduos foi utilizada a análise residual, e para a verificação da pressuposição da noralidade dos resíduos, fora utilizados o teste de probabilidade noral e o teste de Shapiro-Wilk. Para a coparação entre os odelos fora utilizados as aplitudes dos intervalos de confiança dos parâetros, o quadrado édio dos resíduos (QME), o coeficiente de deterinação ajustado ( R ajustado ), indicando o odelo que elhor ajustou-se aos dados experientais. Destaca-se que o odelo não-linear de Michaelis-Menten ajustado pela etodologia de bootstrap se ostrou adequada e estudos para aostras pequenas. O estudo ostra, e situações críticas, onde duas ou ais enzias tê os K bastantes próxios e que a precisão da estiativa dos parâetros pode ser u indicador iportante nos ecanisos cinéticos enziáticos. 1 Coitê orientador: Joel Augusto Muniz UFLA (Orientador). i
11 ABSTRACT MACHADO, Eustáquio José. The use of Bootstrap in paraeter estiation for non-linear odels Application in kinetic echaniss of Michaelis- Menten p. Dissertation (Master in Agronoy/Statistics and Agricultural Experientation) - Federal University of Lavras, Lavras, Minas Gerais, Brazil. 1 The hyperbolic equation, known as Michaelis-Menten s odel in the biocheical context, is used to describe the speed of the cheical reactions involving enzye (enzyatic kinetic). The goal of this study was to copare the adjustents aong Michaelis-Menten s two non-linear odels and four linear odels (1913). For one of the two non-linear odels it was applied the usual asyptotic classical ethod and for the other the bootstrap approach. The linear odels were obtained by the transforations of the non-linear odel, which used the usual asyptotic classical ethod. The paraeter estiations for the ethods were accoplished through the least squares ethod using suitable routines of R and SAS statistical software. For the diagnosis of hoogeneity presupposition fro the residues, it was used the residual graphic analyses, and for the verification of norality presupposition fro the residues, it was used a noral probability graphic and Shapiro-Wilk test. For the coparison it was used the confidence interval extent of the paraeters, the residue ediu square (RMS), the adjusted deterination coefficient ( R adjusted ), pointing to the best odel fitted to the experiental data. Michaelis-Menten s non-linear odel adjusted by the bootstrap ethodology, proved to be suitable in studies for sall saples. The study shows, in critical situations, where two or ore enzyes have their K close-set, pointing to the accurate estiate of the paraeters as an iportant indicative for the enzyatic kinetic echaniss. 1 Guidance Coittee: Joel Augusto Muniz UFLA (Adviser). ii
12 1 INTRODUÇÃO Coo relata Cornish-Bowden (1995b), as enzias são oléculas de proteína bastante grandes e coplexas que age coo catalisadoras e reações bioquíicas e são fundaentais para qualquer processo bioquíico. Agindo e seqüências organizadas, elas catalisa as centenas de reações sucessivas pelas quais as oléculas e nutrientes são degradadas; nessas reações, a energia quíica é conservada e transforada e as acrooléculas são sintetizadas a partir de oléculas precursoras siples. O coplexo enzia-substrato é fundaental para a ação das enzias, e contrapartida, se catálise, as reações necessárias para digerir os alientos, enviar sinais através dos nervos ou contrair u úsculo siplesente não ocorre co ua velocidade útil. Ou seja, a regulação enziática possui u papel chave na hoeostase, que é a anutenção, no dia-a-dia, das atividades etabólicas balanceadas e produtivas, assi coo na deterinação da duração e da natureza dos processos de longo prazo, tais coo a divisão e a diferenciação celular, que afeta o desenvolviento e o cresciento de u organiso. Múltiplas abordagens são couente epregadas para estudar os ecanisos de ação de enzias purificadas, entretanto, a velocidade da reação catalisada pode tabé revelar uito a respeito da enzia. O estudo das velocidades de reação e coo elas uda e resposta a udanças nos parâetros experientais é conhecido coo cinética enziática. A característica distintiva de ua reação catalisada por enzia é que ela ocorre no interior de ua cavidade chaada sítio ativo. Este sítio ativo é o ponto de ligação entre a enzia e o substrato, confore Figura 1. 1
13 FIGURA 1 Enzia-substrato O coplexo enzia-substrato te papel central na reação enziática. Ele é o ponto de partida para os trataentos ateáticos que define o coportaento cinético das reações catalisadas enziaticaente e para as descrições teóricas dos ecanisos enziáticos. O odelo teórico de Michaelis-Menten (1913) atravessou os liites da aplicação bioquíica e alcançou as áreas agronôicas a partir do estudo da dinâica existente na relação entre a fertilidade do solo e produtividade de plantas. O agrônoo, neste caso, avalia entre a velocidade co que a planta absorve o nutriente e a disponibilidade deste eleento e solução. A velocidade áxia aqui é tida coo influxo áxio e a constante de Michaelis-Menten coo a concentração ínia. Contudo, co pouco ais de 90 anos, a equação de Michaelis-Menten parece eso ter sua aior consolidação atuando coo ponto de partida para trataentos ateáticos que define o coportaento cinético das reações
14 catalisadas por enzias, be coo para descrições teóricas dos ecanisos enziáticos. Este estudo teve coo objetivos coparar o ajuste de seis odelos estatísticos relacionados ao odelo de Michaelis-Menten (1913) e indicar o que elhor ajusta-se aos dados experientais obtidos de Treolar (1974), utilizando para a coparação dos odelos estatísticos: as aplitudes dos intervalos de confiança dos parâetros coeficiente de deterinação ajustado ( R V ax e K, o quadrado édio dos erros (QME) e o ajustado ) e destacar a iportância da técnica bootstrap coo alternativa de ajuste para o odelo no qual a aostra é de taanho pequeno. 3
15 REFERENCIAL TEÓRICO.1 Enzias.1.1 Introdução às enzias Segundo Segel (1975), enzias são proteínas altaente especializadas; são as catalisadoras das reações que ocorre nos sisteas biológicos. Co exceção de u pequeno grupo de oléculas de RNA co propriedades catalíticas, todas as enzias são proteínas. As enzias tê eficiência catalítica extraordinária, e geral uito aior que aquela dos catalisadores sintéticos. Elas tê u alto grau de especificidade por seus substratos, acelera reações quíicas específicas e, ainda, funciona e soluções aquosas e e condições uito suaves de teperatura e ph. Devido aos altos graus de especificidade, é fator responsável pela rede ordenada de reação quíicas que ocorre nas células vivas e cuja soa constitui o etaboliso. A especificidade possibilita, ainda, a regulação das várias reações catalisadas enziaticaente, alterando as atividades catalíticas por ecanisos especiais que possibilita o controle do etaboliso pela célula. Poucos catalisadores não-biológicos ostra todas estas propriedades. O estudo das enzias te iensa iportância prática. E alguas doenças, especialente nas desordens genéticas herdadas, pode ocorrer, nos tecidos, a deficiência ou eso, a ausência total de ua ou ais enzias. E condições norais, doenças tabé pode ser causadas pelo excesso de atividade de ua enzia específica. 4
16 .1. Histórico De acordo co Cornish-Bowden (1995a), os estudo sobre catálise biológica iniciara-se nos prieiros anos do século XIX, envolvendo a digestão da carne por secreções do estôago e a conversão do aido e açúcares siples pela saliva e por vários extratos vegetais. Mahler & Cordes (1966) faze u breve histórico sobre os estudos de enzias. Segundo eles, a palavra enzia foi introduzida por Kuhne, e 1878, para designar a ocorrência, no levedo, de algo responsável pela atividade ferentativa. Berzelius, e 188 (citado por MAHLER & CORDES, 1966), já tinha reconhecido a presença de ferentos de ocorrência natural que proovia reações quíicas e antecipou o conceito de catalisadores biológicos. Berzelius classificou os ferentos e organizados e desorganizados, co base na presença ou na ausência de icrorganisos intactos. Kuhne aplicou a palavra enzia aos ferentos derivados de extratos de levedo, isto é, ferentos nãoorganizados. E 1850, Louis Pasteur (citado por MAHLER & CORDES, 1966), concluiu que a ferentação do açúcar e álcool pela levedura é catalisada por ferentos, e postulou que esses ferentos era inseparáveis das estruturas das células vivas do levedo, o que ficou, por uitos anos, coo ua hipótese verdadeira. E 1897, Eduard Buchner (citado por MAHLER & CORDES, 1966), provou que as enzias envolvidas na ferentação continuava ferentando eso quando reovidas da estrutura das células vivas. E 196, Suner (citado por MAHLER & CORDES, 1966), foi o prieiro bioquíico a isolar e cristalizar a uréase e deonstrou que os seus cristais consistia inteiraente de proteína, postulando que todas as enzias era proteínas. A princípio essa idéia não foi uito be aceita, pois, não havia 5
17 outros exeplos; contudo, na década de 1930, John Howard Northrop e Meredith Stanley (citado por MARLER & CORDES 1966), cristalizara pepsina e tripsina bovinas e concluíra que estas tabé era proteínas. Isso fez co que a conclusão de Suner (citado por MARLER & CORDES 1966), fosse aceita e lhe rendeu o Prêio Nobel de Quíica, juntaente co Northrop e Stanley, e O conceito de velocidade das reações de catálise-enzia foi prieiraente estudado na últia etade do século XIX (citado por MARLER & CORDES 1966). Nesse período, o estudo co enzias puras não era eficazes, pois, os étodos de análises era priitivos e o uso de agentes para o controle de ph não era be entendidos. Alé disso, era costue seguir as reações u certo espaço de tepo e contraste co as práticas usuais odernas de ensuração inicial da velocidade para concentração de vários substratos diferentes, para os quais dava resultados que são ais facilente interpretados. Os prieiros estudos estava preocupados co a ferentação de enzias, particularente a invertase, que catalisa a sacarose por eio da hidrólise, ou seja, Sacarose + água glicose + frutose. De acordo co Cornish-Bowden (1995a), O Sullivan & Topson estudara esta reação e fizera ua série de grandes achados: descobrira que a reação foi ais dependente sobre a acidez e deterinara que a acidez deonstrou proporção ais favorável, e a velocidade foi proporcional à soa de enzias. E baixas teperaturas, a enzia ostrou ua duplicação aproxiadaente dobrada de velocidade co u auento de teperatura de 10º C, entretanto, para a aioria das reações quíicas ordinárias foi diferente. A 6
18 reação catálise-invertase ostrou ua aparente teperatura ótia, sobre a qual a velocidade derrubou rapidaente a velocidade zero. A invertase provou ser o catalisador ais adequado, pois não foi destruída ne alterada na reação (exceto e altas teperaturas). U exeplo foi que, após isso, a invertase ostrou-se ativa, eso depois de catalisar a hidrólise e ais de vezes a assa de sacarose. Finalente, a estabilidade teral da enzia foi uito aior na presença do substrato do que na sua ausência. E 1880, Wurtz (citado por MAHLER & CORDES, 1966), tinha alcançado resultados siilares anteriorente, quando estava estudando a papaína-catalisada e a hidrólise de fibrina. Ele observou u precipitado, que sugeriu ser, provavelente, u coposto papaína-fribrina que atuou coo u interediário na hidrólise. Os conflitos entre os resultados de Brown e aqueles de O Sullivan & Thopson não fora os prieiros observados sobre este iportante assunto, porque catálise de enzias isoladas foi observada coo fundaentalente diferente para a sobrevivência de organisos. Poré, Buchner s, e 1897 (citado por MARLER & CORDES 1966), descobriu que a célula livre (por exeplo, se vida) pode extrair levedura da catálise de ferentação alcoólica, coo proposto por Brown, e 190, ao reexainar seus prieiros resultados. Depois, confirando que estava corretos, ostrou que resultados siilares pudera ser obtidos co invertases purificadas. Sugeriu, então, que o ecaniso coplexo substrato-enzia ostrou u liite sobre a velocidade que pode ser alcançada. Provado que u coplexo existente por u curto espaço de tepo antes da quebra do produto, e depois que a velocidade áxia tiver sido alcançada quando a concentração for be aior ao converter todas as enzias dentro do 7
19 coplexo, de acordo co a lei de ação das assas. As concentrações de substrato ais baixas, a velocidade co que o coplexo é forado quando se deseja ua transforação significante e tabé a velocidade da hidrólise serão dependentes da concentração de substrato. E 190 e 1903 Henri (citado por MARLER & CORDES 1966), criticou o odelo de Brown de ação de enzia sobre detalhes predeterinados que ele assuiu por toda a sua vida para o coplexo enzia-substrato entre a criação abrupta e decadente. Ele propôs u ecaniso que foi conceitualente siilar ao de Brown, as, este foi expresso e teros ateático e quíico ais preciso, de u equilíbrio entre a enzia livre e os coplexos enziasubstrato e enzia-produto. Ebora Brown & Henri tenha alcançado, essencialente, conclusões corretas, elas funcionara tabé sobre bases experientais que estava sujeitas a sérias objeções. O Sullivan & Topson experientara grande dificuldade e alcançar resultados coerentes, até que entendera a iportância da concentração do ácido. Brown preparou a enzia e diferentes foras e entendeu ser desnecessária a adição de ácido (presuivelente, suas soluções fora suficienteente defendidas por coponentes naturais de levedura). Henri não discutiu o problea. O Sullivan & Topson, os prieiros investigadores da invertase, não fizera a concessão para a utarrotação (udança do sentido do desvio da luz polarizada) da produção da glicose na reação, ebora esta, certaente, tenha afetado o seu resultados porque usara étodos polariétricos. Co a introdução do conceito de concentração de íon hidrogênio [H 1 ], expresso pela escala logarítica de ph por Sorensen, e 1909 (citado por MARLER & CORDES 1966), Michaelis e Menten (1913) realizara experientos co a invertase. Eles controlara o ph da reação adicionando 8
20 acetato, peritindo a utarrotação do produto e ediara a velocidade inicial da reação sob diferentes concentrações de substrato. Quando a velocidade inicial foi usada, fatores de coplicação, assi coo reações reversas produzira inibição e inativação das enzias, talvez prevenindo equações siples provavelente não usadas. Ao contrário desse refinaento, Michaelis e Menten, co resultados be ajustados co os de Henri, propusera u ecaniso essencialente seelhante. Henri (citado por MAHLER & CORDES, 1966), assuiu que o prieiro passo reversível foi bastante rápido para ser representado por ua equação de equilíbrio constante para dissociação de substrato. As concentrações instantâneas de enzia e substrato livre não são diretaente ensuráveis, entretanto, elas deve ser expressas e teros de arcas iniciais. Michaelis-Menten (1913) descobrira que essa teoria pode ser considerada e seus resultados co invertase, definido na natureza de seus experientos, os quais tê servido coo u padrão para a aioria das edidas subseqüentes da cinética enziática. Estes autores são respeitados coo fundadores da oderna enziologia e a equação desenvolvida por eles é conhecida coo a equação de Michaelis-Menten, apesar de ua equação equivalente ter sido derivada prieiraente por Henri ( )..1.3 Cinética enziática Para Lenninger (000), ua discussão sobre cinética enziática básica deve coeçar pela definição e estudo de alguns conceitos fundaentais. U dos fatores principais que afeta a velocidade de ua reação catalisada por ua enzia purificada in vitro é a concentração do substrato presente, representada por [S]. Estudar os efeitos da concentração de substrato é difícil pelo fato de a 9
21 [S] variar durante o curso de ua dada reação, à edida que o substrato é convertido e produto. Ua aneira de siplificar é edir a velocidade inicial da reação, designada por v, que é definida coo a quantidade de oléculas de produto 0 foradas por unidade de tepo, a ua concentração fixa de enzia. E u experiento cinético, a [S] é, sepre, uito aior que a concentração da enzia, denotada por [E]. Portanto, se o tepo de reação é suficienteente curto, as udanças na [S] serão negligenciáveis a [S] pode ser toada coo ua constante. O efeito provocado e V 0 pela variação da [S], quando a concentração de enzia é antida constante, está ostrado na Figura. FIGURA Efeito da concentração de substrato na velocidadeinicial de ua reação catalisada enziaticaente. 10
22 Por este tipo de gráfico, a velocidade áxia, representada por V ax, pode ser deterinada apenas aproxiadaente, isso porque V 0 aproxiar-se-á progressivaente de V ax as nunca chegará a atingi-la. A concentração de substrato na qual V 0 é etade da V ax é o K, a constante de Michaelis e Menten. A concentração de enzia [E], e u experiento coo este, é tão baixa que [ S] [ E], ou seja, a concentração de substrato é uito, ais uito aior do que a concentração da enzia, eso quando a [S] é descrita coo relativaente pequena ou, eso, uito pequena. A curva descreve parte de ua hipérbole retangular, co ua das assíntotas e V ax. Se a curva continuasse abaixo da [ S ] = 0, ela se aproxiaria da assíntota vertical quando [ S ] = - K. O coplexo enzia-substrato, denotado por ES, é a chave para a copreensão deste coportaento cinético e representou o ponto de partida para a discussão da catálise enziática. O perfil cinético apresentado na Figura levou Victor Henri (1903), (citado por MARLER & CORDES 1966), a propor que ua enzia liga-se à olécula de seu substrato para forar o coplexo ES, sendo este u passo obrigatório no processo catalítico enziático. Este conceito foi expandido e ua teoria geral da ação das enzias, especialente por Leonor Michaelis e Maud Menten, e Eles propusera que a enzia prieiro cobina-se reversivelente co o substrato, para forar o coplexo enzia-substrato, e u passo reversível relativaente rápido. 11
23 k 1 E + S ES. (1) k -1 E u passo ais lento, o coplexo ES se rope co o reapareciento da enzia livre e a foração do produto da reação P: k ES E + P. () k - A segunda reação (equação ) é ais lenta neste odelo e, portanto, liita a velocidade da transforação global do reagente e produto. Isto resulta que a velocidade da reação enziática deve ser proporcional à concentração da substância reagente, isto é, ES. E qualquer instante de ua reação catalisada enziaticaente, a enzia existe e duas foras, a não ligada ao substrato, ou fora livre E, e a fora ligada ao substrato ES. E concentrações pequenas do substrato S, a aior quantidade da enzia estará na fora livre E. Nessas condições, a velocidade da reação será proporcional à [S] porque o equilíbrio na equação (1), à edida que a [S] auentar, será deslocado na direção da foração de ais ES. A velocidade inicial áxia da reação ( V ax ) será atingida quando, nu dado instante, praticaente todas as oléculas da enzia estivere na fora do coplexo ES e a concentração da enzia livre E for insignificante. Nestas condições, diz-se que a enzia está saturada co o substrato e a velocidade da reação não auenta ais co ulteriores auentos de [S]. Este efeito de saturação é ua característica distintiva dos catalisadores enziáticos e é o responsável pelo pataar observado na Figura. Esta condição de saturação existirá sepre que [S] for suficienteente alta para anter todas as oléculas 1
24 de enzia na fora cobinada co substrato ES. Depois que o coplexo ES se resolve no produto da reação P e na enzia livre, esta enzia está apta a participar novaente da reação. Quando a enzia é colocada e ua solução contendo u grande excesso de substrato, ocorre u período cinético inicial chaado de estado préestacionário durante o qual ocorre o cresciento da concentração de ES. O estado pré-estacionário é, usualente, de duração uito curta e não pode ser observado facilente. A reação atinge o estado estacionário uito rapidaente e, neste estado, a concentração do coplexo, [ES], peranecerá praticaente constante durante o decorrer do tepo. A velocidade inicial (V 0 ) edida, e geral, reflete o estado estacionário, ainda que V 0 esteja liitada aos tepos iniciais da reação. E seus estudos, Michaelis e Menten ocupara-se co a velocidade da reação enziática durante o estado estacionário e o tipo de análise que desenvolvera é chaado de cinética do estado estacionário.. Mecanisos cinéticos de Michaelis-Menten..1 Modelo ateático A relação entre a [S] e a V 0 para ua reação enziática encontra-se na Figura. A curva que expressa esta relação te a esa fora geral para a aioria das enzias (ela se aproxia de ua hipérbole retangular). A fora hiperbólica desta curva pode ser expressa algebricaente pela equação de Michaelis-Menten, partindo de sua hipótese básica de que, nas reações enziáticas, o passo liitante da velocidade é a quebra do coplexo ES para forar o produto e a enzia livre. 13
25 Os teros iportantes são [ S ], constante de Michaelis-Menten, ou edidos experientalente. v, V 0 ax e ua constante chaada de K. Todos estes teros são facilente De acordo co Leninger (000), a lógica básica e os passos algébricos de ua dedução oderna da equação de Michaelis-Menten, ua característica crítica do seu trataento, é de que u coplexo ES específico é u interediário necessário na catálise. O odelo proposto, que é o ais siples, explica as propriedades cinéticas de uitas enzias: k 1 k k -1 E + S ES E + P. (3) Ua enzia E se cobina co ua olécula de S para forar u coplexo ES, co ua constante de velocidade k 1. O coplexo ES te dois destinos possíveis. Ele pode se dissociar a E e S, co ua constante de velocidade k -1 ou pode prosseguir para forar o produto P, co ua constante de velocidade k. Supõe-se que quase nada do produto reverte ao substrato inicial, ua condição que se anté na etapa inicial da reação, antes de a concentração do produto ser apreciável. É desejável ter ua expressão que relacione a velocidade da reação catalítica co as concentrações de substrato e de enzia e co as velocidades das etapas eleentares. O ponto de partida é que a velocidade da reação catalítica é igual ao produto da concentração do coplexo ES por k. v = k [ES]. (4) 14
26 É interessante expressar [ES] e teros de quantidades conhecidas. As taxas de foração e quebra de ES são dadas por: Velocidade de foração de ES = k 1[E][S]. (5) Velocidade de consuo de ES = ( + k )[ ] k ES. (6) 1 É iportante verificar a velocidade da reação catalítica sob condições de estado estacionário (steady state). E u estado estacionário, as concentrações dos interediários peranece constantes, pois as velocidades de foração e de consuo do coplexo ES são iguais. Ressalta-se que o odelo proposto não apresenta ua solução algébrica trivial, sendo soente possível ua solução iterativa para o odelo. Poré, pode-se supor que a concentração do coplexo [ES], após algu tepo peranece constante, aproxiando-se de u estado estacionário. Co essa aproxiação, as velocidades de foração e consuo do coplexo ES deve ser iguais, assi: [ ] d ES = 0. (7) dt ou seja, velocidade de foração enos velocidade de consuo é, [ ][ ] ( )[ ] k E S k + k ES =. (8) portanto 15
27 k [E][S] = (k k )[ES]. (9) reorganizando a equação (9) [E][S] [ES] =. (10) ( k + k )/ k -1 1 A equação acia pode ser siplificada, definindo-se K, tal que K k + k -1 =. (11) k 1 substituindo na equação (10) que, então, se torna, [E][S] [ES] = K. (1) A partir da equação (9) pode-se definir a concentração de substrato não cobinado [S] coo sendo igual à concentração do substrato total. A concentração de enzia não cobinada [E], igual à concentração de enzia total [E T ] enos a concentração do coplexo ES, ou seja, [ E] = [ E ] [ ES ]. (13) T 16
28 Aplicando-se esta expressão para [E] na equação (9) obté-se: [ ES] = ([ E ] [ ES])[ S]/ K. (14) T resolvendo-se a equação (10) para [ES], te-se: [ ] [ ] [ S]/ K ES = ET 1 + [ S ]/ K. (15) ou seja: [ S] [ ES] = [ ET ] [ S ] + K. (16) substituindo-se [ES] na equação (4), te-se: ES k E [ ] = 3[ T ] [ ] [ S] S + K. (17) A velocidade áxia V ax é obtida quando os centros catalíticos na enzia estão saturados co substrato, ou seja, quando a [S] é uito aior do que K, de tal fora que [ S] [ S] + K se aproxia de 1. Assi, 17
29 V = [ ] ax k3 E T. (18) Para se obter a equação de Michaelis-Menten aplica-se a equação (18) na equação (17), encontrando-se: v 0 Vax[ S] = [ S] + K. (19) é a equação da velocidade para ua reação catalisada enziaticaente e co u único substrato. É ua expressão da reação quantitativa entre a velocidade inicial v 0, a velocidade áxia V ax, e a concentração inicial de substrato [S], todas relacionadas por eio da constante de Michaelis-Menten K. O K pode variar uito de enzia e eso para diferentes substratos de ua esa enzia. O valor de K é, uitas vezes, epregado (inapropriadaente) coo ua indicação da afinidade da enzia para seu substrato. O significado real de K depende de aspectos específicos do ecaniso de reação, coo o núero e as velocidades relativas dos passos individuais da reação.considera-se, a seguir, as reações de dois passos. O pela equação (11), ou seja, K está definido K = k + k -1. k 1 18
30 Para a reação de Michaelis-Menten, k é o liitante da velocidade; k-1 assi, quando k k 1, K se reduz ao valor, o qual define a constante de k dissociação, K s, para o coplexo ES. Onde essas condições prevalece, o K representa ua edida da afinidade da enzia pelo substrato no coplexo ES. A equação (19) está de acordo co os fatos experientais, confirados pela consideração das situações liite, e que [S] é ou uito ais alto ou uito baixo, coo ostrado na Figura 3. 1 FIGURA 3 Dependência da velocidade inicial da reação da concentração de substrato. Os parâetros cinéticos que define os liites de curvas e concentração de substrato grandes e pequenas, encontra-se na Figura 3. 19
31 E [S] pequeno, K [ ] S e o tero [S], no denoinador da equação de Michaelis-Menten (equação 19), torna-se insignificante; a equação pode, então, ser siplificada para [ S] [ ] V v = v = K S K ax K S [ ] Vax [ S]. (0) ou seja, a velocidade é diretaente proporcional à concentração do substrato e V 0 passa a ter ua dependência linear de [S], coo observado na Figura 3. E [S] grande, quando [ S] K, o tero K, no denoinador da equação de Michaelis-Menten, torna-se insignificante e a equação pode, assi, ser siplificada para [ S] [ S] [ S] K Vax [ S] [ S] ax 0 ou v 0 = Vax K + v = V.. (1) isto é, consistente coo o pataar observado e [S] grandes. A equação de Michaelis-Menten é, portanto, consistente co a dependência observada de V 0 e relação à [S], co o forato da curva definido pelos teros Vax K, quando [S] é pequena e apenas por V ax, quando [S] é grande, o significado de K é evidente a partir da equação 19. Quando [S] = K, então: 0
32 V ax v 0 =. () assi, K é igual à concentração do substrato na qual a velocidade de reação é etade da sua velocidade áxia... Equação diferencial Na visão de Segel (1975), na fora diferencial, a equação da lei de velocidade assue a seguinte fora: v 0 d[ S] Vax [ S] = =. (3) dt K + [ S] reorganizando e invertendo: K + [ S] Vax dt = d[ S]. (4) [ S] Integrando entre dois tepos, ou seja, entre tepo zero, t 0, e outro tepo qualquer, t, entre a correspondente concentração dos dois substratos ([S] 0 e [S]), te-se: t [ S ] K + [ S] Vax dt = d[ S]. (5) [ S] t0 [ S ] 0 1
33 Separando-se os teros no lado direito da expressão: t [ S ] [ S ] d[ S] Vax dt = K d[ S]. (6) t0 [ S ] 0 [ S] [ S ] 0 [ S] V t = K ln ([ S] [ S] ). (7) ax 0 [ S] 0 E que ([ S] [ S] 0) é a concentração de substrato utilizado até o tepo t. A equação não apresenta solução trivial, por outro lado, se [ S ] 0 e [ S ] para qualquer dois ou ais tepos conhecidos, por odelo não-linear (BATES & WATTS, 1988). K e V ax pode ser estiados Para a aplicação da equação de Michaelis-Menten é essencial a deterinação da constante K e da velocidade áxia, V ax, que pode ser prontaente obtidas a partir das velocidades de reação edidas e diferentes concentrações de substrato, se ua enzia operar de acordo co o esquea siples, dado na equação 3..3 Modelos de regressão.3.1 Considerações iniciais Mazucheli & Achcar (00) relata que a possível relação entre ua variável dependente co ua ou ais variáveis independentes é ua das tarefas ais couns e análise estatística. Pode-se atingir este objetivo por eio dos be conhecidos odelos de regressão.
34 Na visão de Draper & Sith (1998), os odelos de regressão são classificados coo lineares e não-lineares essa classificação é baseada no conceito de derivadas parciais e conforidade co Stewart (00). Dentre as uitas diferenças existentes entre essas duas classes de odelos, a principal está relacionada às suas forulações. No caso linear, a partir de u conjunto de observações, busca-se o odelo que elhor explique a relação entre as variáveis inerentes a u dado fenôeno (MAZUCHELI & ACHCAR, 1997). A classe de odelos lineares é bastante flexível, ua vez que uitos odelos pode ser forulados (DRAPER & SMITH, 1998; SEBER, 1977). Já no caso não-linear, na aioria das vezes, as forulações de possíveis odelos são baseadas e considerações teóricas inerentes ao fenôeno que se te interesse e odelar. Modelos forulados dessa fora são chaados de odelos científicos ou ecanísticos (SEBER & WILD 1989; BATES & WATTS, 1988). Estes odelos descreve fenôenos e várias áreas de aplicação, coo por exeplo, e engenharia, quíica, biologia, física, agricultura, econoia, etc. Os odelos não-lineares são uito utilizados e a análise estatística desses odelos é de grande interesse prático. E conforidade co Ferreira (005), u odelo é linear ou não-linear nos parâetros e, co isso, não se está interessado no tipo de curva que a função representa. 3
35 .3. Modelos de regressão linear.3..1 Conceito Segundo Draper & Sith (1998), foralente, pode-se dizer que u odelo é linear se as derivadas parciais da variável dependente e relação a cada parâetro não fore funções dos próprios parâetros. Exeplificando, seja o odelo de regressão: y = θ + θ x + θ x + θ x +. (8) 0 1 n n E que: θ0, θ1, θ,..., θ n são constantes, ou seja, os parâetros a sere estiados; x ua constante, a variável regressora; y a variável aleatória, isto é, a variável resposta; ε N(0; σ ). O cálculo das derivadas parciais de y e relação a θ 0, θ 1 e θ,..., θ n, y = 1, θ 0 y = x, θ 1 y θ y,..., θ = x = n x n ostra que nenhua das derivadas parciais calculadas depende de algu parâetro do odelo. Portanto, o odelo é dito linear. 4
36 .3.. Modelos de regressão linear últipla (MRLM) Charnet et al. (1999), descreve: a) odelo polinoial co ua variável regressora, que poderá ser estendido a k variáveis regressoras, sendo k u inteiro positivo. Y = + x + x + + x +. (9) k θ0 θ1 θ... θk ε b) odelo de duas variáveis regressoras e interação, que pode ser estendido a k variáveis, sendo k u inteiro positivo Y = θ + θ x + θ x + θ x x + ε. (30) c) odelo de hiperplano co três variáveis regressoras, que pode ser estendido a k variáveis, sendo k u inteiro positivo Y = θ + θ x + θ x + θ x + ε (31) Dos odelos de regressão linear últiplo (MRLM) enfoca-se o odelo de hiperplano, particularizado para ua variável regressora, o que será abordado nas secções subseqüentes e que recebe o noe especial de odelo de regressão linear siples (MRLS). Os resultados que serão obtidos para o MRLS pode ser estendidos ao MRLM de fora geral, ebora esse não seja o propósito deste trabalho. 5
37 .3..3 Modelo de regressão linear siples (MRLS) De acordo co Charnet et al. (1999), pode-se considerar duas aneiras para a obtenção de ua aostra: valores de X prefixados e, para estes valores, obtenção de observações independentes de Y ou obtenção de ua aostra de (X, Y) bivariada. E abos os casos, te-se ua aostra de taanho n, sendo x1, x,..., x n os valores prefixados de X, ou os valores observados de X, e y1, y,..., y n os correspondentes valores observados de Y (variáveis aleatórias). Neste estudo, o valor da variável independente foi prefixado. U MRLS é expresso, na fora geral, pela equação, Y = θ + θ x + ε. (3) i 0 1 i i e que: 1 i n, taanho da aostra; Y i : variável resposta associada à i-ésia observação; x i : variável indepentente associada à i-ésia observação; θ 0 : coeficiente linear ou intercepto; θ 1 : coeficiente de regressão; ε i : erro aleatório associado à i-ésia observação. 6
38 .3..4 O MRLS e fora atricial De acordo co Graybill (1983), será uito ais siples resolver as equações norais se elas fore expressas e notação atricial e tabé a linguage atricial possibilitará estabelecer ua analogia entre o odelo de regressão linear e o odelo de regressão não-linear que será ais facilente copreendido. Y Y Y = θ + θ x + ε = θ + θ x + ε 0 1 = θ + θ x + ε n 0 1 n n ε σ i N(0 ; ) Cov ε i, ε j = 0, i j i, j=1,...,n θ e 0 1 θ, constantes desconhecidas x,..., 1 x n, constantes conhecidas. Expressando-se atricialente: y1 ε1 y Y ε θ y ε 0 =, = e =. θ1 n n e seja a atriz X: 7
39 1 x1 1 x, 1 xn denoinada atriz do odelo. Então: X + 1 x 1 x 1 ε θ + θ x + ε θ ε θ + θ x + ε y y = + = = = θ1 Y. (33) 1 x n ε n θ 0 + θ1xn + ε n y n distribuição O vetor aleatório é coposto de variáveis independentes, co N(0; σ ). Dessa fora, o vetor esperança dos eleentos de é o vetor nulo de diensão ( nx 1) e a atriz, cuja a diagonal é forada pelas variâncias e os deais eleentos são as covariâncias, é dada por: σ 0 = 0 σ σ I, sendo I a atriz identidade de orde. Assi, MRLS aostral assue a seguinte fora, (equação 33): 8
40 Y = X + ε ε N(0 ; σ I).3..5 Método de quadrados ínios (MRLS) Coo relata Gallant (1987), o étodo de quadrados ínios deterina o estiador de θ, denotado por ˆ e representado por ˆ θ 0 = que iniiza a θ 1 soa de quadrados dos erros (SQE). Seja: SQE n = i= 1 ε i e que é dado por: = Y - X ( Y - X ) ( θ θ x ) ( ) y1 1 x1 y y 1 x θ y θ + θ x = = = θ 1 yn 1 xn y ( θ0 + θ1xn ) 9
41 então: n i ( θ0 θ1 n ) ( Y - X ). (34) SQE = y x = i= 1 tendo-se que o produto escalar entre dois vetores X e Y quaisquer, de esa diensão, é dado por y1 y X Y = x x x = x y [,,..., ] 1 n n i i i= 1 y n note-se que X Y = Y X Tabé se considera que o produto escalar de u vetor por ele eso é a soa de quadrados de seus eleentos, y1 y Y Y = y y y = y y = y [,,..., ] 1 n n n i i i i= 1 i= 1 y n aplicando-se esses resultados na equação (34): 30
42 ( ) ( ) SQE = Y - X Y - X ( )( ) = Y - X Y - X = Y Y - Y X - X Y + X X percebe-se que todas as parcelas da expressão acia são escalares. Note tabé que a segunda parcela é igual a terceira, porque ua é o transposto da outra.. Assi: SQE = Y Y - Y X + X X. derivando, siultaneaente e teros de deonstrados por Charnet et al. (1999):, utilizando-se resultados Y Y Y X X X + = 0 ( Y X ) + X X Y Y Y X X X + = ( Y X ) + X X. denoinando por ˆ o vetor que anula a derivada, pode-se escrever: X Y + X X ˆ = 0 X X ˆ = X Y (35) 31
43 denoinado sistea de equações norais (SEN), desde que a inversa de X X exista Estiativas de variâncias e covariâncias (MRLS) E conforidade co Charnet et al. (1999), seja (SEN): X X ˆ = X Y desenvolvendo: ( ) ˆ ( ) X X X X = X X X Y ( ) 1 ˆ = X X X Y (36) As esperanças, variância e covariâncias de ˆ serão obtidas siultaneaente utizando-se notação atricial e alguns resultados da álgebra atricial. Assi: ( ) 1 E( ˆ ) = E X X X Y = = 1 ( X X ) X E[ Y ] 1 ( X X ) X X = I = 3
44 ( ) 1 Var ˆ = Var X X X Y 1 1 = ( X X ) X Var[ Y ] ( X X ) X, onde Var [ Y ] = σ I = σ = σ = σ 1 1 X X X X X X ( ) ( ) ( X X ) X X ( X X ) X X ( X X ) 1 ( X X ) 1 1 1, onde = I portanto, sob MRLS, a distribuição de probabilidade do vetor, correspondente ao valor prefixado da variável regressora dado e X, é Y N( X; σ I ) e, portanto, a distribuição de ( ) 1 ˆ = X X X Y é noral, p-variada, sendo p=, a diensão de θ, co vetor de esperanças e atriz de variâncias e covariâncias dados acia. Ou seja, 1 ( σ ( ) ) ˆ N ; X X. p Para ˆj θ, eleento de ˆ, j=0,1 ˆ ( ; ) j N j C j 1, j+1 θ θ σ +, C + o (j+1)-ésio eleento da diagonal principal de ( ) 1 sendo 1, j+1 j X X. A covariância entre dois eleentos de ˆ, θk e θ j, para k, j = 0,1 k j, é dada por σ C, sendo k + 1, j + 1 C + 1, j+1 o eleento da (k+1)-ésia linha e (j+1)- k ésia coluna de ( ) 1 X X. 33
45 .3..7 Intervalos de confiança (MRLS) Na visão de Neter et al. (1990), u estiador não viciado de pela soa de quadrados dos resíduos, dividida por ( n p) de colunas de X, ou ainda, a diensão de, e que p=. σ é dado, neste caso o núero ˆ σ = ( Y - ˆ X ) ( Y - Xˆ ) n p (37) Define-se intervalos de confiança para os parâetros, utilizando-se as seguintes quantidades pivotais: ˆ θ θ j ˆ σ C j j+ 1, j+1 t j=0,1 ( n p) sendo e ( n p) ˆ σ σ χ ( n p) ˆ σ não viciado para σ, co variância igual a Os intervalos de confiança ( α ) σ são dados, respectivaente, por ˆ θ ˆ j ± t σ C j+ 1, j+1, j = 0,1 e α, n p ( σ ) ( n p) 1 100% para os parâetros θ, j=0,1 e. j 34
46 n n ( y yˆ ) ( y yˆ ) i i i i i= 1 i= 1 ; χ χ α α, n p 1, n p, sendo (, n) t α o quantil ( 1 α ) liberdade, χ ( α, n) o quantil α de distribuição ( j 1, j+1) de distribuição t de Student co n graus de χ co n graus de liberdade e C + o (j+1)-ésio eleento da diagonal principal de ( ) 1 X X, j = 0, Diagnóstico das pressuposições básicas Segundo Mood et al. (1974), se inferências fore realizadas no MRLS, e que poderão ser estendidas para os odelos de regressão não-linear, os erros (variável aleatória ε i ) deverão assuir u odelo específico de probabilidade e deve ser hoocedásticos (ter variância constante). Neste estudo, foi pressuposto que o odelo de probabilidade do erro era o odelo noral, co: ( ) 0 e Var ( ) E εi = εi = σ, isto é, εi N (0, σ ) ; por conseguinte, supõe-se, tabé, que os erros não era correlacionados E ε i, ε j = 0 para i j. 35
47 O diagnóstico das pressuposições sobre os erros pode ser feito por eio de seus estiadores, denoinados resíduos, e que: ˆ ε = eˆ = Y Yˆ, i i i i utilizando-se a análise visual do esboço de alguns gráficos e ou testes estatísticos descritos a seguir: ( i ) Pressuposição I: os erros tê variância constante Para u dado valor de x, a variância do erro ε é sepre denoinado variância residual, isto é, [ ] hoocedástico. σ, E ε = σ. Nesse caso, o erro é dito Para a verificação dessa pressuposição, pode-se fazer análise gráfica, esboçando-se os valores de y ajustados versus os resíduos padronizados, pois, se a variância for constante, os resíduos se distribue aleatoriaente e torno da édia zero. ( ii ) Pressuposição II: noralidade dos erros Os erros deve ter distribuição noral ε N(0, σ ), sendo essa pressuposição necessária para inferências. Para se testar a suposição de noralidade de ua variável aleatória por eio de ua aostra, pode ser utilizado o teste de Shapiro-Wilk, proposto e 1965, co a estatística W, (FERREIRA, 005), representado por: 36
48 W = i= 1 n i= 1 n ai xi ( xi x) (38) A equação (38) é dependente do coeficiente a i, que é denoinado por elhor estiador linear não viesado noralizado do valor esperado das estatísticas de orde da distribuição noral padrão. A deterinação exata desses coeficientes é dependente da deterinação exata dos valores esperados e da atriz de variâncias e covariâncias das estatísticas de orde da distribuição noral padrão. Para avaliar ainda essa pressuposição, pode ser esboçado o gráfico dos quantis teóricos da distribuição noral padrão versus os resíduos padronizados. Então, se os pontos estivere próxios da reta da 1ª bissetriz (sendo as escalas dos eixos cartesianos as esas), esse fato é indicativo para a noralidade dos resíduos. (iii) Pressuposição III: os erros são independentes O erro de ua observação não é correlacionado co o erro e outra observação, isto é, E ε i, ε j = 0 para i j. E 1950, foi desenvolvido o teste de Durbin & Watson, que avaliou a presença ou não de correlação serial ou autocorrelação, utilizando a estatística 37
49 descrita e Draper & Sith (1998). A hipótese de nulidade testada é a de que a autocorrelação dos resíduos é igual a zero: d = n i= ( e e ) i i 1 n ei i= i 1 (39) que não será utilizada neste estudo, pois a literatura a respeito de experientos de cinética enziática indica que os erros não estão correlacionados. Assi, após a verificação das pressuposições básicas, é possível construir intervalos estatísticos de fora confiável, que pode ser estendidos a odelos de regressão não linear. E regressão não-linear é utilizada a aproxiação a teoria assintótica..3.3 Modelos de regressão não-linear Conceito Draper & Sith (1998) afira que u odelo é não-linear se as derivadas parciais da variável dependente e relação a cada parâetro não fore funções dos próprios parâetros. Bastaria ua de estas derivadas ser função dos parâetros para que o odelo seja classificado coo não-linear. Exeplificando, seja o odelo: y x = θ1 + θxe θ. (40) 38
50 e que θ1 e θ são os parâetros a sere estiados, calcula-se as derivadas parciais y = 1 θ 1 y θ ( x θ x ) e θ = x. endo que ua das derivadas parciais depende do parâetro θ, indicando que o odelo e questão é não-linear. U odelo de regressão não-linear é considerado intrinsecaente linear se este pode ser transforado e u odelo linear por eio de ua reparaetrização apropriada. Pode-se, ainda, usar o tero intrinsecaente linear para referir-se a odelos que pode ser linearizados via algua transforação. Seja o odelo: y 1 = θ0x θ ε, (41) esse odelo é intrinsecaente linear, já que pode ser linearizado por eio de ua transforação logarítica: ln y = lnθ + θ ln x + ln ε, (4) e que: 0 1 y = ln y θ = ln θ 0 0 x =lnx ε =lnε, 39
51 te-se: y = θ + θ x + ε. (43) 0 1 A partir do odelo linearizado estia-se os parâetros θ 0 e θ 1 e através da operação inversa obte-se as estiativas dos parâetros θ0 e θ 1. Caso não seja possível obter ua reparaetrização ou ua transforação apropriada, que reduza o odelo à fora não linear te-se os chaados odelos intrinsecaente não-lineares Transforações Coo relata (Bates & Watts, 1988; Guiarães, 001) e geral, na prática, u odelo não-linear é linearizado para facilitar a obtenção das estiativas dos parâetros. De acordo co Currie (198), o inconveniente de ua transforação é que, alé do parâetro perder sua interpretação intrínseca, pode-se alterar a estrutura e distribuição do erro, ou seja, se os erros do odelo original satisfizere as suposições usuais de noralidade, independência e hoogeneidade da variância, os erros do novo odelo, e geral, não satisfarão tais suposições porque tais transforações pode udar a fora da distribuição dos erros ou fazer co que a variância desta distribuição deixe de ser constante. Segundo Montgoery & Peck.(199), apesar de, e uitos casos ser possível selecionar as transforações epiricaente, é desejável dispor de técnicas ais forais e objetivas para a deterinação de ua transforação 40
52 apropriada. Ua técnica deste tipo é o procediento de Box-Cox o qual não será apresentado neste estudo. O odelo de Michaelis-Menten é intrinsecaente linear, e suas linearizações serão apresentadas nas secções subseqüentes, de acordo co Dowd & Riggs (1965) Lineweaver-Burk 1 1 x v0 [ S] Seja o odelo ateático de Michaelis-Menten, equação (19) v 0 Vax[ S] = [ S] + K invertendo-se: 1 K = [ ] [ ] + S v0 V ax. S, Separando-se os coponentes do nuerador do lado direito da equação: 0 [ ] [ S] [ ] 1 K = + v V S V S ax ax. 41
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