Análise Qualitativa do Modelo de Hodgkin-Huxley

Transcrição

1 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Análise Qualitativa do Modelo de Hodgkin-Huxley Revisão do Modelo de Hodgkin-Huxley O odelo de Hodgkin-Huxley para o potencial de ação no axônio gigante de lula é dado pelo seguinte conjunto de quatro equações diferenciais: dv 4 C = g Kn + 3 ( V EK ) g Na h( V ENa) gv ( V EV ) Jinj dn d dh, (1) = α ( V )(1 n) ( V ) n, (2) n β n = α ( V )(1 ) ( V ), (3) β = α ( V )(1 h) ( V ) h. (4) h β h As funções α e β, deterinadas por Hodgkin e Huxley a partir do ajuste entre as equações do odelo e os seus dados experientais, são: 10 V α ( V ) = 0,01 V n e β n ( V ) = 0,125exp, (5) 10 V exp V α ( V ) = 0,1 V e β ( V ) = 4exp, (6) 25 V exp V α h( V ) = 0,07 exp e 20 1 β h( V ) =. (7) 30 V exp A voltage V que aparece nestas equações é o potencial de ebrana edido e relação ao potencial de repouso, V = V V rep, e V. A densidade de corrente injetada J inj é edida e µa/c 2, as condutâncias são edidas e S/c 2 e a capacitância é edida e µf/c 2. As outras constantes do odelo (deterinadas experientalente) são: co os respectivos potenciais de Nernst, g 120, g = 36, g = 0,3, (8) Na = K V E 115, E = 12, E = 10,6. (9) Na = K V 1

2 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 O significado das variáveis n, e h é o seguinte. U canal de Na + é forado por três portões do tipo e por u portão do tipo h, cada u dos quais pode estar aberto ou fechado. Supondo que os portões funciona independenteente, a fração de canais de Na + abertos a cada instante de tepo é igual a 3 h. Igualente, u canal de K + é coposto por quatro portões do tipo n e a fração de canais de K + abertos a cada instante é n 4. A dinâica das três variáveis, n, e h, deterina o coportaento do sistea quando ua corrente externa é injetada alterando o valor de V. Para u dado valor de V, essas três variáveis tende exponencialente para os seus respectivos valores de estado estacionário, n ( V), ( V), h ( V), co constantes de tepo iguais a, respectivaente, τ ( V ), τ ( V ), τ ( V ). n Os gráficos dos valores de estado estacionário e das constantes teporais e função de V são ostrados abaixo: h Os valores de estado estacionário de n (para o K + ) e (para o Na + ) cresce onotonaente à edida que V auenta, enquanto que o valor de estado estacionário de h (para o Na + ) diinui onotonaente à edida que V auenta. É por isso que n e são chaadas de variáveis de ativação (do potássio e do sódio, respectivaente) e h é chaada de variável de inativação (do sódio). Observe que o valor da constante de tepo de é uito enor do que os valores das constantes de tepo de n e h. 2

3 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 No equilíbrio, as condutâncias específicas do sódio, g Na, e de vazaento, g v, são baixas e a condutância específica do potássio, g K, é alta. Desta fora, o tero doinante na equação (1) é o tero correspondente à corrente de potássio: g K (V E K ). É por isso que o potencial de equilíbrio (V = 0) é próxio do valor do potencial de Nernst do potássio (E K = 12). O potencial de equilíbrio é aior do que E K, o que resulta e u tero de corrente de potássio (I K ) positivo, iplicando que a corrente de potássio é para fora da célula nua tentativa de levar o potencial de ebrana para o potencial de Nernst do potássio. Quando ua densidade de corrente despolarizante pequena é injetada, o potencial V cresce u pouco e relação ao repouso e logo e seguida retorna ao valor de equilíbrio. Durante este curto período de tepo, a variável que responde ais rapidaente é a variável de ativação do Na +,, por causa da sua pequena constante teporal. Isto faz co que tabé se eleve durante este breve período de tepo, tentando atingir o seu respectivo valor de estado estacionário (V). As deais variáveis, n e h, não responde de aneira considerável durante esse curto período de tepo. Quando ua densidade de corrente despolarizante grande é injetada, ela causa u grande auento no valor de V e isto iplica que o valor de estado estacionário (V) tabé será grande. Se este valor for suficienteente grande (acia do liiar de excitação), então, antes que o sistea retorne ao repouso, a variável terá atingido u valor tão grande que o tero da corrente de sódio na equação (1), 3 h(v E Na ), passará a doiná-la. Isso faz co que o potencial de ebrana cresça drasticaente, procurando atingir o potencial de Nernst do sódio. Enquanto V for enor que E Na (= 115), a corrente de sódio será negativa indicando que os íons Na + entra na célula, despolarizando-a ainda ais. Se nada ais acontecesse, o potencial tenderia a atingir u novo valor de equilíbrio próxio do potencial de Nernst do sódio E Na. É aqui que as diferenças entre as constantes teporais desepenha u papel iportante. Quando o potencial de ebrana está no seu valor de repouso, a variável de inativação do sódio, h, é positiva (e torno de 0,6). À edida que o potencial auenta, o valor de estado estacionário h diinui e, à edida que h se aproxia de zero, a corrente de sódio se inativa, pois 3 h se aproxia de zero. 3

4 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Entretanto, coo a constante teporal τ h (V) é uito aior que τ (V), existe u atraso considerável entre o oento e que a corrente de sódio é ativada pelo auento de e o oento e que ela é inativada pela diinuição de h. O efeito líquido dessa diferença de escalas teporais para as variáveis e h é que a corrente de sódio inicialente sofre u auento brusco fazendo co que o potencial tabé cresça rapidaente e, depois, ela cai e direção a zero arrastando consigo o valor do potencial. Mais ou enos no eso oento e que a corrente de sódio é inativada, a corrente de potássio para fora da célula é ativada. Isto ocorre por causa da siilaridade entre as escalas de tepo das variáveis h e n, τ h (V) e τ n (V). A inativação da corrente de sódio e a ativação da corrente de potássio faze co que, ais ua vez, o tero da corrente de potássio, g K (V E K ), doine a equação (1). Isto faz co que o potencial V tenda a atingir o potencial de Nernst do potássio e é por isso que V, e sua queda, chega a ultrapassar o valor de repouso e assue valores negativos. A partir do oento e que V torna-se negativo, o valor de n diinui consideravelente e h volta a crescer. As variações desses dois parâetros, poré, ocorre lentaente por causa das suas grandes constantes teporais. É por isso que o potencial de ebrana leva uito tepo (ais ou enos ua dezena de ilisegundos) para retornar ao seu valor de repouso após ele se tornar negativo. A figura abaixo ilustra o coportaento teporal do potencial de ebrana e das variáveis n, e h do odelo de Hodgkin-Huxley e resposta a dois pulsos de corrente: u supraliiar, isto é, co aplitude acia do liiar capaz de gerar u potencial de ação (linhas contínuas) e o outro subliiar (linhas tracejadas). 4

5 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Existe quatro fases diferentes durante u potencial de ação: fase de subida brusca; fase excitada; fase refratária; e fase de recuperação. O período refratário ocorre logo após a fase excitada e é u período durante o qual u novo estíulo não consegue provocar qualquer resposta, eso que o potencial esteja próxio do seu valor de repouso. A ipossibilidade de resposta é devida ao fato de que nessa fase a variável h ainda é pequena, fazendo co que os canais de sódio esteja inativados. À edida que h retorna gradualente ao seu valor de repouso u potencial de ação torna-se possível (tabé de aneira gradual, daí o período refratário relativo). Redução da Diensionalidade do Modelo de Hodgkin-Huxley: o plano de fase rápido Na década de 1960, FitzHugh desenvolveu ua elegante análise qualitativa do odelo de Hodgkin-Huxley que perite u elhor entendiento do seu coportaento e que influenciou u grande núero de trabalhos posteriores. A abordage de FitzHugh se baseia no fato de que alguas variáveis do odelo tê ua variação rápida enquanto que outras tê ua variação lenta: a variável de ativação do sódio e o potencial de ebrana V varia rapidaente; por outro lado, a variável de ativação do potássio n e a variável de inativação do sódio h varia lentaente. Desta fora, durante os estágios iniciais de u potencial de ação as variáveis n e h peranece essencialente constantes enquanto e V varia. Esta constatação perite que o sistea de quatro equações diferenciais possa ser aproxiado por u sistea de apenas duas variáveis rápidas, co as duas variáveis lentas sendo tratadas coo constantes. Esta descrição é válida apenas para os estágios iniciais de u potencial de ação, as eso assi ela perite u bo entendiento do processo de excitação. Segundo essa aproxiação, os valores das variáveis n e h serão fixados nos seus valores de repouso, que chaareos de n 0 e h 0 respectivaente, e apenas os valores de e V poderão variar no tepo. Sendo assi, as equações do odelo de Hodgkin-Huxley se reduze ao sistea de duas equações: 5

6 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 dv 4 C = g Kn ( V EK ) g Na h ( V ENa) gv ( V EV ) Jinj 0, (10) d Esta últia equação é equivalente a onde = α ( V )(1 ) ( V ). (11) β d τ =, (12) α ( V ) 1 = e τ =. (13) α ( V ) + β ( V ) α ( V ) + β ( V ) A representação da dinâica da variável pela fora definida pelas equações (12) e (13) será ais interessante para os propósitos do estudo a ser feito aqui. O sistea bi-diensional definido pelas equações (10) e (12) pode ser estudado no espaço de fase (, V), e que a variável é colocada no eixo das ordenadas (vertical) e a variável V é colocada no eixo das abscissas (horizontal). O tepo t faz o papel de u parâetro, de aneira que para cada valor de t há u ponto correspondente no gráfico de versus V. Desta fora, ua solução particular dada por V(t) e (t) corresponde a certa trajetória = (V) nesse espaço de fase. O espaço de fase das variáveis (, V) é chaado de espaço de fase rápido, pois essas duas variáveis são rápidas. Da esa fora, chaareos o sistea de equações definido por (10) e (12) de sistea rápido. Quando se estuda u sistea dinâico (x 1, x 2 ) no espaço de fase, é uito iportante para o entendiento das suas trajetórias a deterinação das chaadas isóclinas. Ua isóclina é ua curva no plano (x 1, x 2 ) ao longo da qual a derivada teporal de ua das duas variáveis,! dx ou dx x1 = 1!, é constante. E particular, ua isóclina nula é x2 = 2 ua curva nesse plano ao longo da qual ua dessas duas derivadas teporais é zero. No caso do espaço de fase (, V), as duas isóclinas nulas são deterinadas por: 6

7 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 C dv = 0 3 ( V E ) + g h ( V E ) + g ( V E ) J = 4 g n 0 K 0 K Na 0 Na V V inj e 4 3 g K n0 EK + g Na h0 ENa + gv EV + J inj V =. 4 3 (14) g n + g h + g K 0 τ d Na 0 = 0 V α ( V ) = =. (15) α ( V ) + β ( V ) O gráfico abaixo (A) ostra essas isóclinas nulas para o caso e que J inj = 0 traçadas no plano de fase V. O detalhe do cruzaento entre as duas curvas no canto inferior esquerdo do gráfico está ostrado no zoo ao lado (B). Exercício: reproduza o gráfico acia. Observe que as duas isóclinas nulas se intersecta e três pontos, indicados no gráfico por V r, V s e V e. Esses três pontos são os pontos fixos do sistea rápido, e que as duas derivadas, dv/ e d/, se iguala a zero siultaneaente. Se o estado do sistea rápido coeçar exataente e u desses três pontos, ele peranecerá nele para sepre. Por essa razão, chaaos a esses três pontos de pontos de equilíbrio do sistea rápido. 7

8 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Note que esses três pontos não são pontos de equilíbrio do sistea copleto de quatro equações do odelo de Hodgkin-Huxley. Eles são apenas os pontos de equilíbrio do sistea rápido e, para seros rigorosos, deveríaos chaá-los de pontos de pseudoequilíbrio. No entanto, no contexto do estudo do sistea rápido que estaos fazendo, podeos continuar a chaá-los de pontos de equilíbrio. Os pontos denoinados de V r e V e são pontos de equilíbrio estável e o ponto denoinado de V s é u ponto de sela. Os índices r, e e s indica repouso, excitado e sela, respectivaente. Exercício: ostre que os pontos V r e V e são pontos de equilíbrio estável e que o ponto V s é u ponto de sela (para fazer isso, será elhor esperar pela aula 13). Coo V s é u ponto de sela, existe ua linha separatriz no plano de fase passando por V s que divide o plano e duas regiões: Qualquer trajetória que coece à esquerda dessa linha jaais atingirá o ponto de equilíbrio excitado V e e, co o tepo, atingirá o ponto de repouso V r. Por outro lado, qualquer trajetória que coece à direita dessa linha jaais atingirá o ponto de repouso V r e acabará atingindo o ponto excitado V e. A figura abaixo ilustra o que foi dito. 8

9 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 A linha separatriz, e cobinação co os dois pontos de equilíbrio estável V r e V e, causa u fenôeno de tipo liiar: qualquer perturbação a partir do estado de repouso que não seja grande o suficiente para elevar o valor de V acia da linha separatriz irá, co o tepo, retornar ao estado de repouso. E qualquer perturbação que seja grande o suficiente para elevar o valor de V acia da separatriz provocará ua longa excursão da voltage que a levará ao estado excitado V e. Se V e fosse as únicas variáveis do odelo, então, quando V chegasse a V e ela peraneceria neste valor para sepre. Entretanto, coo já dito anteriorente, V e não é u ponto de equilíbrio do odelo copleto. Portanto, para ver o que acontece e ua escala de tepo ais longa, deveos considerar coo as variações lentas e n e h afeta as propriedades qualitativas do plano de fase rápido. Prieiraente, note que, coo V e > V r, h (V e ) < h (V r ) e n (V e ) > n (V r ). Portanto, enquanto V estiver no estado excitado h diinuirá, levando à inativação dos canais de sódio, e n auentará, levando à ativação dos canais de potássio. Note ainda que, ebora a isóclina nula de no plano de fase rápido seja independente de n e h, a isóclina nula de V não é. Isso iplica que, para valores diferentes de n(v) e h(v), a curva da isóclina nula de V terá foras diferentes no plano de fase rápido (veja abaixo). 9

10 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Os valores de n 0 e h 0 usados para plotar essas quatro isóclinas nulas de V são, respectivaente: (1) n 0 = 0,3176 e h 0 = 0,596; (2) n 0 = 0,5 e h 0 = 0,4; (3) n 0 = 0,7 e h 0 = 0,2; e (4) n 0 = 0,8 e h 0 = 0,1. Veos que, à edida que n auenta e h diinui, a isóclina nula de V se ove para cia e para a esquerda. Durante esse oviento, os pontos de equilíbrio V s e V e vão se aproxiando u do outro e o ponto de equilíbrio V r se ove para a esquerda. Durante esse processo o estado do sistea está no ponto de equilíbrio V e (estado excitado), o qual vai lentaente diinuindo, enquanto que o ponto de equilíbrio V s vai se aproxiando cada vez ais de V e até que, e u dado oento, os dois pontos coalesce e desaparece e ua bifurcação de tipo sela-nó. Depois que isso acontece V r torna-se o único ponto de equilíbrio do sistea, e este te que retornar a ele. Note que, coo V r está uito à esquerda, ele não é o ponto de equilíbrio do sistea copleto. Poré, quando a voltage atinge o valor de V r os valores de n e h são tais que a isóclina nula de V uda de fora novaente, levando V r a auentar lentaente e direção ao valor de repouso inicial, que é o valor de repouso do sistea copleto. Quando V r retorna ao valor de repouso do sistea copleto, o ciclo correspondente a u potencial de ação se copleta. 10

11 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 A figura acia ilustra as principais etapas de u potencial de ação. A: u estíulo supraliiar causa u rápido auento e V, levando-o ao estado excitado V e. B: V está no estado excitado V e e coeça a diinuir lentaente à edida que n auenta e h diinui. C: Os estados excitado, V e, e de ponto de sela, V s, ove-se u e direção ao outro e desaparece e ua bifurcação de tipo sela-nó. D: O único estado de equilíbrio restante é V r e o potencial de ebrana decai e direção a ele. E: As variáveis n e h retorna lentaente aos seus estados de repouso e, à edida que isso acontece, V r auenta lentaente até atingir o valor de repouso do sistea copleto e quatro diensões. Redução da Diensionalidade do Modelo de Hodgkin-Huxley: o plano de fase rápido-lento Coo o sistea de equações do odelo de Hodgkin-Huxley é tetra-diensional, há várias aneiras de cobinar suas variáveis e u gráfico bi-diensional. A aneira vista acia, co o plano de fase rápido, é apenas ua delas. Usando outras cobinações de duas variáveis pode-se obter u entendiento de outros aspectos do odelo de Hodgkin- Huxley. Ua dessas cobinações, tabé estudada por FitzHugh, ostrou-se bastante útil, não só para o entendiento do odelo de Hodgkin-Huxley, as tabé para a construção de outros odelos para neurônios. Essa cobinação envolve ua variável rápida e ua variável lenta, levando ao que se chaa de plano de fase rápido-lento. Para construí-lo, FitzHugh raciocinou da seguinte aneira: observando as variações teporais das variáveis rápidas, V e, veos que varia no tepo de aneira ainda ais rápida que V. Desta aneira, pode-se aproxiar o valor de pelo seu valor de estado estacionário, coo se atingisse esse valor instantaneaente e peranecesse nele por todo o tepo. Por outro lado, FitzHugh notou que, durante u potencial de ação, as variáveis h e n se coporta de aneira aproxiadaente siétrica (por reflexão especular). De fato, u gráfico de h versus ostra que elas estão aproxiadaente relacionadas por h 0,8 n (você pode verificar isto usando o prograa que você construiu para o ite (b) da Lista 4). 11

12 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Assuindo esta relação funcional, isto é, ipondo que h = 0,8 n por todo o tepo, podese eliinar ua das variáveis lentas do sistea de equações de Hodgkin-Huxley, por exeplo, a variável h. Cobinando-se as duas aproxiações feitas, o odelo de Hodgkin- Huxley pode ser reduzido ao seguinte sistea de duas equações, ua para a variável rápida V e outra para a variável lenta n: e dv 3 ( V E ) g ( V )( 0,8 n)( V E ) g ( V E ) J, 4 C g Kn K Na Na V V + = (16) dn τ n = n n. (17) Assi coo no caso do plano de fase rápido, podeos plotar as isóclinas nulas desse sistea bidiensional no plano de fase rápido-lento. Isto está feito abaixo, para quatro valores diferentes de J inj. Os gráficos tabé ostra (e verelho) as trajetórias do sistea a partir do repouso (quando J inj = 0) e V = 0 e n = 0,3176. Nesses gráficos, os valores de de J inj são antidos constantes nos valores indicados de t = 0 a t = 50 s. inj 12

13 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Os gráficos abaixo ostra as curvas de V versus t para os quatro casos do gráfico anterior. Veos que no prieiro caso (J = 2 µa/c 2 ) ocorre apenas ua flutuação que decai rapidaente; no segundo caso (J = 5 µa/c 2 ) ocorre u único evento tipo potencial de ação; e nos dois últios casos (J = 15 µa/c 2 e J = 30 µa/c 2 ) ocorre eventos repetidos (tipo trens regulares de potenciais de ação) que se antê enquanto durar o estíulo. Exercício: Escreva u prograa e MATLAB que reproduza os gráficos acia. Vaos agora interpretar qualitativaente os resultados desses dois gráficos. Para facilitar, vaos nos referir ao prieiro gráfico (o dos espaços de fase) coo gráfico 1 e ao segundo gráfico (de V versus t) coo gráfico 2. A isóclina nula de n no gráfico 1 (indicada por dn/ = 0) é a curva n (V). Ela auenta onotonicaente co V. Já a isóclina nula de V (indicada por dv/ = 0) te u forato cúbico. 13

14 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Existe ua única intersecção entre as duas isóclinas nulas (pelo enos para os casos ostrados), indicando que há apenas u ponto de equilíbrio. Nos quatro casos ostrados, J é constante e diferente de zero, de aneira que os quatro pontos de equilíbrio são diferentes do ponto de repouso de onde parte o sistea. Por causa disso veos tabé que, enquanto a isóclina nula de n é a esa para os quatro casos (pois não depende de J), a isóclina nula de V desloca-se para cia co o auento de J. Isto iplica que o ponto de intersecção entre as duas isóclinas nulas (e, portanto, o ponto de equilíbrio) tabé sobe co o auento de J. A inclinação da curva que descreve ua trajetória no espaço de fase é deterinada por dn/dv (= (dn/)/(dv/)). Coo, durante u potencial de ação, V varia uito ais rapidaente que n, esta inclinação passa a aior parte do tepo tendo valores baixos (indicando uita variação e V para pouca variação e n). Isto iplica que as trajetórias são praticaente horizontais, co exceção das regiões do espaço de fase e que elas estão próxias da isóclina nula de V (e que dv/ 0). A isóclina nula de V é chaada tecnicaente de variedade lenta. O conceito ateático de variedade está alé dos objetivos deste curso, portanto vaos chaar a isóclina nula de V de curva lenta. O otivo para isso é que quando a trajetória do sistea está sobre a curva lenta, dv/ 0 e o seu oviento é governado pela variável lenta n. Os ovientos do sistea quando sua trajetória está sobre a curva lenta (os trechos co coponentes verticais) são lentos e os ovientos do sistea quando sua trajetória está longe da curva lenta (os trechos horizontais) são rápidos. Vaos nos referir à curva lenta coo sendo coposta de três raos: o rao da esquerda, o rao do eio e o rao da direita (veja a figura a seguir). 14

15 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 Quando a trajetória do sistea está sobre a curva lenta, o sentido do oviento do sistea é deterinado pelo sinal de dn/. Na região do espaço de fase à direita da isóclina nula de n essa derivada é positiva, iplicando que quando o sistea está sobre o rao da direita da curva lenta ele se ove para cia (sentido de auento de n). Por outro lado, na região do espaço de fase à esquerda da isóclina nula de n, dn/ < 0 e o sentido do oviento do sistea é para baixo. A conseqüência disso é que o sistea se ove no sentido anti-horário (veja a ilustração abaixo). Observando a trajetória do sistea, veos que quando ela está sobre o rao do eio da curva lenta na sua parte baixa, o sistea se ove para a direita e direção ao rao da direita. Já quando a trajetória do sistea está sobre a parte alta do rao do eio, ele se ove para a esquerda e direção ao rao da esquerda. Portanto, e qualquer caso, o sistea sepre irá se afastar desse rao. Por este otivo, o rao do eio da curva lenta é chaado tabé de rao instável da curva lenta. 15

16 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 O rao instável da curva lenta atua coo u liiar (na realidade, não ua curva liiar be definida coo a separatriz do exeplo anterior, as u continuu). Suponha que a densidade de corrente injetada seja tão pequena que não consiga fazer o sistea, a partir do seu estado de repouso, chegar à região do rao instável. E tal caso, a trajetória do sistea ove-se só u pouquinho para a direita, as logo e seguida curva-se para a esquerda e vai para o ponto de equilíbrio. Esta situação corresponde ao caso e que J = 2 µa/c 2 nos gráficos 1 e 2. Suponha, entretanto, que a densidade de corrente injetada seja suficienteente grande para levar o sistea a penetrar na região do rao instável. Neste caso, a trajetória obrigatoriaente deve se over para a direita até alcançar o rao da direita, que corresponde ao estado excitado (note que V torna-se uito alto). Ua vez sobre o rao da direita, o sistea ove-se lentaente para cia e para a esquerda (portanto, reduzindo V) até atingir novaente o rao instável. Nesse ponto n não pode ais crescer, pois o rao da direita deixa de existir e o sistea ove-se rapidaente e direção ao rao da esquerda. Após atingir o rao da esquerda, o sistea ove-se para baixo e u pouco para a direita, (auentando V lentaente, correspondendo à fase de repolarização do potencial de ebrana após u potencial de ação) até atingir o ponto de equilíbrio e copletar o potencial de ação. Esta situação corresponde ao caso e que J = 5 µa/c 2 nos gráficos 1 e 2. Por outro lado, quando o sistea é estiulado por ua densidade de corrente constante ainda aior ele entra e u regie e que sua trajetória torna-se cíclica, repetindo-se indefinidaente sobre o eso cainho enquanto durar o estíulo. Exeplos desse caso são dados pelos dois últios casos dos gráficos 1 e 2, para J = 15 µa/c 2 e J = 20 µa/c 2. Esse regie corresponde à eissão de u tre estacionário de potenciais de ação. Observando os dois gráficos da parte de baixo do gráfico 1, veos que a trajetória cíclica e repetitiva do sistea passa abaixo do ponto de equilíbrio (o cruzaento entre as duas isóclinas nulas). 16

17 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 O otivo pelo qual a trajetória do sistea evita o ponto de equilíbrio nesses dois casos é que agora o ponto de equilíbrio tornou-se instável. Já vios que à edida que a densidade de corrente injetada J auenta, o cruzaento entre as duas isóclinas nulas é desviado para cia. Esse cruzaento deterina o ponto de equilíbrio do sistea. Abaixo de u certo valor de J o ponto de equilíbrio é estável e as trajetórias do sistea converge para ele. Os dois prieiros casos do gráfico 1 são exeplos desse coportaento. Poré, acia de u certo valor de J o ponto de equilíbrio é instável (note que ele passa a cair sobre o rao do eio da isóclina nula de V). Isso faz co que a trajetória do sistea seja desviada do ponto de equilíbrio neste caso, passando abaixo dele e continuando e direção ao rao da direita da curva lenta. Esse coportaento cíclico e estável do sistea é chaado na literatura de sisteas dinâicos de ciclo liite estável. Os possíveis coportaentos do sistea e tal caso são os seguintes: se o estado inicial do sistea estiver dentro da região do espaço de fase deliitada pelo ciclo liite, sua trajetória se espiralará para fora até se encontrar co o ciclo liite, peranecendo sobre ele daí por diante. Da esa fora, se o estado inicial do sistea estiver fora da região deliitada pelo ciclo liite sua trajetória convergirá de aneira espiral e direção a ele. Portanto, a bacia de atração do ciclo liite é o plano de fase inteiro (co exceção do ponto de equilíbrio). O ciclo liite (isto é, para onde as trajetórias tende) é chaado de estável porque pequenas perturbações que desvie o sistea de sua trajetória cíclica são rapidaente supriidas e o sistea retorna para o ciclo liite. Na literatura de sisteas dinâicos, o tipo de coportaento e que oscilações estáveis e de grande aplitude aparece abruptaente quando u parâetro particular, chaado de parâetro de bifurcação (a densidade de corrente J neste caso), varia suaveente é chaado de bifurcação de Hopf subcrítica (existe u outro fenôeno, conhecido coo bifurcação de Hopf supercrítica, e que as oscilações abruptas coeça co aplitudes arbitrariaente pequenas que vão auentando à edida que o parâetro de bifurcação auenta, as este não é o tipo de bifurcação que governa o apareciento dos disparos repetidos no odelo de Hodgkin-Huxley). 17

18 Introdução à Neurociência Coputacional (Graduação) Antonio Roque Aula 13 E aplicações e engenharia, bifurcações de Hopf subcríticas são indesejáveis, pois produze oscilações abruptas cujas aplitudes pode ser be grandes. No entanto, no caso de neurônios (pelo enos nos da classe do odelo de Hodgkin-Huxley) ela é u fenôeno crucial. O que caracteriza ua bifurcação de Hopf subcrítica é a udança de u ponto de equilíbrio estável de tipo espiral e u ponto de equilíbrio instável, tabé de tipo espiral, circundado por u ciclo liite estável. Para saber ais sobre esses tipos de pontos de equilíbrio, veja os livros de Strogatz (1994) e de Kaplan e Glass (1995) indicados na Bibliografia. Ua das características de ua bifurcação de Hopf é que as oscilações que aparece abruptaente já coeça co ua frequência finita (isto é, a frequência inicial não pode ser arbitrariaente pequena). Este é o otivo pelo qual o odelo de Hodgkin-Huxley corresponde a u neurônio de tipo 2 (veja a aula 3). Estudos qualitativos coo o feito aqui, as baseados e outros odelos de neurônios que consegue reproduzir as propriedades de neurônios de tipo 1 (cujas freqüências iniciais de disparo pode ser arbitrariaente pequenas) indica que o tipo de bifurcação que acontece no caso dos neurônios de tipo 1 é o de sela-nó. Para aiores detalhes sobre tais estudos, sugere-se a leitura da bibliografia indicada no fi desta aula. Bibliografia: - FitzHugh, R., Thresholds and plateaus in the Hodgkin-Huxley nerve equations. Journal of General Physiology, 43: , 1960; - FitzHugh, R., Ipulses and physiological states in theoretical odels of nerve ebrane. Biophysical Journal, 1: , 1961; - Kaplan, D. and Glass, L., Understanding Nonlinear Dynaics. Springer, New York, 1995; - Rinzel, J. and Erentrout, B., Analysis of neural excitability and oscillations. In: Koch, C. and Segev, I., Methods in Neuronal Modeling: fro ions to networks. (2nd Ed.), MIT Press, Cabridge, MA, Chapter 7, pp Strogatz, S.H., Nonlinear Dynaics and Chaos. Addison-Wesley, Reading, MA,