Doenças Hematológicas. Patologia Bucal. Prof. Dr. Fábio Daumas Nunes

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1 Doenças Hematológicas Prof. Dr. Fábio Daumas Nunes

2 Sangue Tecido fluido: porção celular em meio líquido (plasma) Porção celular: 45% do volume Plasma: 55% restantes Responde por 7% do peso corporal 5 litros em média Cada litro: 5x10¹² de eritrócitos 9x10 9 de leucócitos 3x10¹¹ de trombócitos (plaquetas) Plasma Plasma Porção celular Hemácias

3 Hematopoiese Diferenciação das células do sangue -1% 2-4% 6% 65% 24 a 32%

4 Hematopoese Processo de formação das células do sangue Origem Multiplicação Maturação Locais de Hematopoiese Feto Crianças e adolescentes Adultos 0 2 meses: saco vitelino 2 7 meses: fígado, baço 5 9 meses: medula óssea Das células precursoras na medula óssea Medula óssea (praticamente todos os ossos) Vértebras, costelas, esterno, crânio, sacro e pelve, ossos longos Hoffbrand, 3rd Ed.

5 Neoplasias Leucemias - neoplasias malignas de células hematológicas com população neoplásica principalmente no sangue periférico. Linfomas - neoplasias malignas de células linfóides. S/ componente principal no sangue periférico linfoma. C/ componente principal no sangue periférico linfoma/leucemia Leucemia Agudas Cronicas Linfoma Alto grau de malignidade Grau intermediário Baixo grau de malignidade

6 Leucemia Grupo de neoplasias originárias da transformação maligna de uma das células tronco de medula óssea: Disseminação para a corrente sanguínea. Dividem-se em: Aguda: observa-se desde o início a presença de células muito indiferenciadas jovens (BLASTOS) no sangue circulante. Crônica: a proliferação é muito evidente, porém no sangue e na medula óssea são encontradas células maduras, havendo raros blastos na circulação. Mielóide: células neoplásicas da linhagem mielóide Linfóide (Linfocítica): células neoplásicas da linhagem linfóide

7 BFU- E CFU-MEGA CFU- E ERITRÓCITO MEGACARIOBLASTO MEGACARIÓCITO CFU-M MONOBLASTO MONÓCITO CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE ERITROCÍTICO/ CFU-G/M CFU- Eo CFU- BA PRÉ -B NK/ MEGACARIOCÍTICO PRÉ - T CFU-G MIELOBLASTO LEUCÓTICO PMN EOSINOFILOBLASTO BASOFILOBLASTO EOSINÓFILOS BASÓFILO LINFÓCITO CÉLULA NK LINFÓCITO T PLASMÓCITO

8 ERITROCÍTICO/ MEGACARIOCÍTICO BFU- E CFU- E ERITRÓCITO CÉLULA PROGENITORA MIELÓIDE CFU-MEGA MEGACARIOBLASTO MEGACARIÓCITO MONOBLASTO MONÓCITO CÉLULA MÃE PLURIPOTENTE MIELOBLASTO LEUCÓTICO PMN EOSINOFILOBLASTO BASOFILOBLASTO EOSINÓFILOS BASÓFILO CÉLULA PROGENITORA LINFÓIDE CFU-G/M CFU- Eo CFU- BA PRÉ -B NK/ PRÉ - T CFU-M CFU-G LINFÓCITO PLASMÓCITO CÉLULA NK LINFÓCITO T

9 Etiologia: Leucemia Agentes Químicos (Benzeno) Agentes Físicos (radioatividade, Raio-X) Agentes biológicos (HTLV-1) Genética: Síndrome de Down Síndrome de Bloom causada por mutação no gene BLM(15q26.1), que codifica a proteína DNA helicase, essencial para a manutenção cromossômica. Síndrome de Klinefelter XXY; extra X por não disjunção durante a meiose.

10 Leucemia Estimativas para Inca Representação espacial das taxas brutas de incidência por mulheres. Representação espacial das taxas brutas de incidência por homens.

11 7º Leucemia Estimativas para Inca 6º Representação espacial das taxas brutas de incidência por mulheres. Representação espacial das taxas brutas de incidência por homens.

12 Leucemia Características Clínicas: À medida que células leucêmicas acumulam-se na medula óssea, ocorre a parada da produção das células normais: hemácias: fadiga (anemia) leucócitos: febre plaquetas: sangramento cutâneo-mucoso Podem infiltrar outros tecidos: fígado, baço, linfonodos, meninges, boca. Constitui o câncer mais comum na infância (incidência anual entre 3,25 e 3,86/ ).

13 Características clínicas: Leucemia Leucemia Mielóide Aguda (LMA): adultos e crianças M1 a M7 de acordo com a morfologia e citoquímica principais. Leucemia Mielóide Crônica (LMC): 3 a e 4 a décadas. Cromossomo Filadelfia: t(9;22) BCR-ABL Leucemia Linfóide Crônica (LLC): adultos mais velhos Evolução lenta e insidiosa Leucemia Linfóide Aguda (LLA): crianças

14 Leucemia oral/

15 Leucemia oral/

16 Leucemia oral/

17 TdT deoxynucleotidil transferase terminal Leucemia MPO mieloperoxidase Lisozima

18 Diagnóstico: Leucemia As manifestações clínicas da leucemia aguda são secundárias à proliferação excessiva de células imaturas (blastos) da medula óssea. Fadiga, palpitação e anemia redução da produção dos eritrócitos pela medula óssea. Infecções, que podem levar a óbito, são causadas pela redução na produção dos leucócitos normais (responsáveis pela defesa do organismo). Aumento do risco de sangramentos por redução da produção de plaquetas (trombocitopenia).

19 Diagnóstico: Leucemia Outras manifestações clínicas podem ocorrer: dor nos ossos e articulações. São causadas pela infiltração de células leucêmicas nos ossos. Dores de cabeça, náusea, vômitos, visão dupla e desorientação podem indicar infiltração do SNC. A suspeita do diagnóstico é reforçada pelo exame físico. Palidez, febre, sudorese; Hepatoesplenomegalia Sangramentos (trombocitopenia): epistaxe, sangramentos gengivais, hemorragias conjuntivais, petéquias e equimoses

20 Leucemia oral/

21 Leucemia Tratamento Medidas de suporte: hidratação oral, transfusão de hemácias e/ou plaquetas, antibioticoterapia, isolamento ou semi-isolamento. Tratamento específico: visa eliminar ou controlar a proliferação das células leucêmicas: Quimioterapia (uni ou poli-quimioterapia); Varia de acordo com o tipo de leucemia. Leucemia mielóide crônica Tratamento alvo específico - Mesilato de Imatinib (Glivec ) inibe o cromossomo Filadélfia t(9,22)(q34;q11) Fusão gênica BCR-ABL Transplante de medula óssea.

22 Leucemia Prognóstico Depende: tipo de leucemia, idade do paciente, alterações citogenéticas presentes. Leucemia linfoblástica aguda (em crianças) 80% cura após QT. Sobrevida em adultos mais baixa. Leucemia mielóide aguda (abaixo dos 60) 40% em 5 anos. Acima cai para 10%. Leucemia mielóide crônica 80% em 5 anos Leucemia linfocítica cronica Incurável mas depende do estágio da doença. Doença limitada 10 anos, avançada 2.

23 Linfoma Hodgkin comumente jovens. Aumento de LN das axilas, pescoço, virilha e torax. Perda de peso, febre, suor noturno e coceira. Presença de células de Reed-Sternberg. 1. Clássico a. Esclerose Nodular 60 a 80% b. Celularidade mista 15 a 30% c. Depleção de linfócitos 1% d. Predominância de linfócitos 6% e. Sem classificação 2. Nodular predominantemente linfocítico - 4 a 5% Incidência de linfomas de Hodgkin para o Brasil em 2009 será de aproximadamente para o sexo masculino e para o sexo feminino. Nos EUA correspondem a 40% dos linfomas. Não-Hodgkin grupo de linfomas (+ de 20 subtipos) que não são Hodgkin.

24 Doença de Hodgkin Doença proliferativa maligna dos tecidos linfóides (originada nos gânglios linfáticos) Pode-se distinguir a doença de Hodgkin dos outros linfomas em parte através do exame de amostras sob microscopia. O tecido obtido da DH apresenta células denominadas REED- STERNBERG (células em olhos de coruja), em homenagem aos médicos que descreveram estas alterações: Dorothy Reed Mendenhall ( ) Carl Sternberg ( )

25 Doença de Hodgkin Tipo de linfoma descrito inicialmente em 1832 por Thomas Hodgkin: On Some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen Clinicamente: adenomegalias (cervical muito freqüente: 47%), quadro febril crônico e emagrecimento progressivo. Envolvimento ordenado e progressivo de um grupo de linfonodos para outro: Raramente é extranodal (raro em boca) Se ocorrer: pior prognóstico Foi o primeiro tipo de câncer curado pela radiação e a taxa de cura está em torno de 93%, o que o torna um dos tipos de câncer com maior sucesso de tratamento.

26 Células de Reed-Sternberg 50% com EBV CD45 - ; CD30 +; CD15 - Doença de Hodgkin

27 Linfoma Hodgkin estadiamento Estagio I um grupo de linfonodos regionais ou órgão local. Estagio II dois ou mais grupos de linfonodos em um lado do diafragma. Estagio III dois ou mais grupos de linfonodos nos dois lados do diafragma. Envolvimento do baço. Estagio IV Envolvimento da medula óssea, fígado ou pulmão A sem sintomas B Febre, perda de peso, suor noturno E envolvimento extra-linfático S - baço

28 Doença de Hodgkin Tratamento Baseado em quimioterapia e radioterapia: Curativa Paliativa Regimes de quimioterapia: MOPP (1º esquema de tratamento, 1970), ABVD (americano), C-MOPPABV (bons resultados em doença disseminada), BEACOPP (europeu - usado em doença agressiva). Transplante de medula óssea Para casos refratários Casos de DH recidivada Conforme o estadiamento da doença

29 Bu ca l Doença de Hodgkin Prognóstico ol og ia Pior prognóstico quando: Maior quantidade de massa tumoral no estadiamento Idade >60 anos Sexo Masculino Tipo histológico Presença de anemia Leucocitose (>15x109/L) marcadores de tumorais Pa t Desidrogenase láctica β2-microglobulina

30 Linfoma Não Hodgkin Neoplasias malignas originadas nos linfonodos (gânglios) e tendem a crescer como massas sólidas (diferindo das leucemias). LNH: incluem mais de 20 tipos diferentes. O número de casos praticamente duplicou nos últimos 20 anos, especialmente em pessoas acima dos 60 anos e com razões desconhecidas.

31 Linfoma Não Hodgkin Doença dos gânglios linfáticos: Adenomegalia superficial e/ou profunda (gânglios mediastinais, paraórticos, abdominais) Hepato e esplenomegalia Crescimentos tumorais em outros órgãos e tecidos (linfoma extranodal): ossos, pele, glândulas (incluindo salivares), SNC, trato gastrointestinal.

32 Características Clínicas: Linfoma Não Hodgkin Enfraquecimento geral Febre / Sudorese noturna (em graus variados) Emagrecimento Palidez Conforme ocorre o crescimento tumoral: compressão de vasos e nervos (quadro neurológico de intensidade variável dores, perturbações sensitivas, déficit motor) Hemorragias (raras, mas ocorre se houver infiltração da medula óssea pelo tumor linfoma leucemizado)

33 Linfoma Não Hodgkin Características clínicas na boca: Extranodal Vestíbulo, gengiva, palato duro (eritematosa) e intra-ósseo Mais comum em adultos sexo masculino mais acometido

34 Fatores de Risco: Linfoma Não Hodgkin Sistema imunológico comprometido: por uso de drogas imunossupressoras, por fatores genéticos, infecção pelo HIV; Pacientes portadores dos vírus Epstein-Baar (EBV) e HTLV-1; Exposição química: pesticidas, solventes, fertilizantes, herbicidas; Exposição a altas doses de radiação.

35 Linfoma Não Hodgkin FOUSP

36 FOUSP Inicial

37 Após 7 dias Após 15 dias FOUSP

38 FOUSP

39 LCA CD45RO

40 FOUSP Masculino 42 anos Melanoderma 1 ano evolução

41 CD20 CD45RO CD3 CD79A

42 Linfoma Não Hodgkin Tratamento Depende do tipo, grau e estadiamento; Geralmente quimioterapia (mono ou poliquimioterapia); Tumores realmente localizados (EC I) : radioterapia nodal EC III e IV (disseminados) : Quimioterapia QT intensiva quando se quer atingir a cura e QT paliativa nos casos de doença disseminada / pacientes que não suportam protocolos agressivos Anticorpos monoclonais (Rituximab) Terapia alvo específico (anti-cd20) Transplante de medula (casos agressivos ou recaída) autólogo Sem cirurgia

43 Linfoma Não Hodgkin Tratamento Baixo Grau: Sem tratamento (incurável) Sobrevida: 8 a 10 anos 60 80%(dependendo do estadiamento) Grau Intermediário: 30 a 50% de insucesso Alto Grau: Mortalidade de 60% em 5 anos Localizado: radioterapia Disseminado: quimioterapia + radioterapia

44 Linfoma de Burkitt Linfoma não Hodgkin originado de linfócitos B com alta proliferação; Descrito por Denis Burkitt (cirurgião missionário) em 1956 enquanto na África equatorial Descrição de crianças africanas que tinham tumoração nos ossos da face, especialmente na mandíbula. Três tipos: Endêmico, clássico ou africano Esporádico ou não africano Associado com imunodeficiência

45 Aspectos clínicos: Linfoma de Burkitt Geralmente acomete crianças Maxila mais afetada que a mandíbula Tipo africano afeta mais os maxilares Tipo esporádico afeta mais a região abdominal Tumefação facial e proptose Mobilidade dos dentes Associação com EBV Mau prognóstico acometimento maior do SNC ou do mediastino

46 Linfoma de Burkitt

47 Linfoma de Burkitt Aspecto monótono de linfócitos de tamanho médio e alta atividade proliferativa/ apoptótica. Céu estrelado característico são macrófagos contento restos de células apoptóticas.

48 Poliquimioterapia Linfoma de Burkitt Tratamento Remissão de 38% após 3 anos Resposta ao tratamento agressivo Síndrome da Lise Tumoral Transplante de medula (???) Controverso

49 Estágio/grau Massa tumoral Deficiência imunológica Doença de Hodgkin Inicia localizado, regredindo lentamente de uma região nodal para outra. Estágio é importante. Células neoplásicas correspondem a <1%. Maioria é de células inflamatórias. Quase sempre imunidade celular (infecções por microbactérias, fungo, virus). TGI Raro Comum Envolvimento da medula óssea Envolvimento extranodal Tratamento Diferenças entre a DH e o LNH (Chiattone, in Lopes, 2006) Influencia o prognóstico. Linfoma não Hodgkin Usualmente é sistêmico desde o início. O grau (mais do que o estágio) influencia o prognóstico. Quase toda massa tumoral é composta de células neoplásicas. Usualmente humoral (infecções por bactérias) Em muitos casos não é importante. Cerca de 10% Aproximadamente 40% Sempre deve ser tratado. Casos localizados podem receber apenas radioterapia. Linfomas indolentes podem permanecer anos sem tratamento. Tratamento com enfoque sistêmico (QT). RT como adjuvante.

50 Mieloma Múltiplo/Plasmocitoma Origem: Plasmócito 1% das malignidades (15% mandíbula) Lesão osteolítica de causa desconhecida (plasmocitoma) Doença de homens velhos (idade média: 70 anos) 2x mais comum em homens e negros DOR nos ossos, fadiga, febre, fraturas patológicas Translocação do gene da cadeia pesada de Ig (14q32) e um oncogene (ex. 11q13).

51 Lesões radiolúcidas múltiplas bem definidas: Crânio Insuficiência renal: Proteinúria de Bence-Jones (excesso de cadeia leve de proteínas das células tumorais) exame de urina Mieloma Múltiplo Depósito de amilóide: Proteína M Língua (aumento de volume e Cadeias pesadas de Ig firmeza) Histológico: Cadeias leves Plasmócitos neoplásicos invadindo o tecido adjacente (monoclonalidade Ig) Diagnóstico: Exame radiográfico, histológico e bioquímico Eletroforese das proteínas do soro edaurina IgA, G, M, D ou E Kappa, Lambda

52 Mieloma Múltiplo oral

53 FOUSP Mieloma Múltiplo

54 Mieloma Múltiplo FOUSP

55 Mieloma Múltiplo Plasma cell + kappa + lambda -

56 Amilóide Mieloma Múltiplo Vermelho Congo Cadeia leve da imunoglobulina associada com componentes do sangue

57 Mieloma Múltiplo FOUSP

58 FOUSP Mieloma Múltiplo

59 Mieloma Múltiplo FOUSP

60 Quimioterapia Mono ou poliquimioterapia Melfalan e Prednisona Talidomida (anti-angiogênico) Mieloma Múltiplo Tratamento Transplante de Medula Óssea Indicação: doença avançada, resistência ao tratamento. Autólogo tem sido utilizado em indivíduos >60anos de idade com bons resultados Alogênico: única modalidade curativa para o MM, porém com alta mortalidade relacionada ao procedimento (EMBT Handbook, 2008) Idade <45anos: quimioterapia seguida de transplante alogênico tem sido realizada

61 Granuloma Letal Mediano Termo clínico que engloba um amplo espectro de doenças; Caracterizado por ulceração progressiva e destruição da via aérea superior; Acomete o nariz, seios paranasais, cavidade bucal e tecidos moles da face. Incluia as seguintes doenças: Linfoma de células T/NK - consenso Granulomatose de Wegener Poliangeíte microscópica

62 Aspectos clínicos: Granuloma Letal Mediano Ampla faixa etária, predominantemente em adultos, com pico de incidência na 6 a década e no sexo masculino Incidência maior nos asiáticos, sul-americanos e centro-americanos Sintoma inicial: rinite ou sinusite seguidos de: Epistaxe Inchaço facial Envolvimento de tecidos duro e mole Dor e deformidade facial Raramente: febre, calafrios, perda de peso Tardiamente: caquexia, hemorragia, meningite (precedem o óbito)

63 FOUSP 48 anos 4 meses evol.

64 Granuloma Letal Mediano Aspectos histopatológicos Linfoma NK: infiltrado inflamatório mono e polimorfonuclear com células malignas atípicas. Células infiltram e destroem a parede dos vasos. EBV na quase totalidade dos casos. A pesquisa do EBV é importante para o diagnóstico (Miyoshi et al, 2006)

65 Granuloma Letal Mediano Imagem histológica

66 Tratamento Granuloma Letal Mediano Radioterapia Associação a QT Prognóstico Sem tratamento morte 5 anos 85% sobrevida ou 5 anos 30 a 50% sobrevida para forma disseminada

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