Perspectivas no tratamento farmacológico da Leucemia Mielóide Aguda (LMA)* Perpectives in the pharmacologic treatment of acute myeloid leukemia (AML)

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1 Perspectivas no tratamento farmacológico da Leucemia Mielóide Aguda (LMA)* Perpectives in the pharmacologic treatment of acute myeloid leukemia (AML) Mirian Kuhn 1, Vanusa Manfredini 2 *Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões Campus de Erechim, RS. Endereço para Correspondência: Prof. Dra. Vanusa Manfredini Rua Sergipe 161 apt 43 Bairro Fátima CEP: Erechim RS Fone ramal 9073 ou vanusa@uri.com.br 1 Acadêmica do curso de Farmácia Bioquímica Clínica da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões URI Campus de Erechim/RS. 2 Farmacêutica Bioquímica, Professora Doutora do Departamento de /ciências da Saúde da Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões URI Campus de Erechim/RS.

2 2 RESUMO A Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é uma doença maligna, onde mieloblastos expandem-se, acumulam-se e suprimem a atividade hematopoética normal, constituindo um grande desafio diagnóstico e terapêutico. O tratamento consta de duas fases a primeira, chamada de terapia de indução cujo propósito é eliminar a maior quantidade possível de células leucêmicas para que o paciente passe para a fase de remissão. Quando em remissão, a segunda fase é iniciada, chamada de terapia de continuação, que objetiva eliminar qualquer célula leucêmica restante. O tratamento é constituído por forte estrutura clínica, por base laboratorial capaz de reconhecer e identificar grupos de risco e fatores de prognóstico, sendo que o principal é a quimioterapia. Assim, usa-se geralmente primeiro a citarabina e após a daunorrubicina. As pessoas cuja doença está em remissão recebem quimioterapia de consolidação depois do tratamento inicial, para assegurar a destruição da maior quantidade possível de células leucêmicas. Assim, o objetivo dessa revisão foi abordar as perspectivas farmacológicas no tratamento da LMA. Os resultados desse trabalho mostram que os fármacos ainda se encontram em fase de estudo, porém são promissores para o tratamento da LMA. Palavras-chave: Agentes. Diagnóstico. Leucemia mielóide aguda. Tratamento quimioterápico. Transplante de medula óssea.

3 3 ABSTRACT Acute Myeloid Leukemia (AML) is a malignant disease, where myeloblasts expand, accumulate and stop normal hematopoetic activity, being a great diagnosis and therapeutic challenge. Treatment has two phases: the first one is induction therapy whose purpose is to eliminate the greater quantity of leukemia cells so the patient can GO to the phase of remission. When in remission, second phase starts and its is called therapy of continuation, whose objective is to eliminate any leukemia cell that might be there. Treatment is constituted by strong clinical structure, by laboratorial base able to recognize and identify groups of risk and factors of prognosis, being chemotherapy the most important treatment. Citarabina is generally used first, after daunorrubicina is used. People whose disease is in remission receive chemotherapy of consolidation after the initial treatment, to assure the destruction of the greater number of leukemia cells. The aim of this paper was to study the pharmacological perspectives in the treatment of AML. Data showed that drugs to treat it are still being studied, but they are promissory. Key-words: Acute Myeloid Leukemia. Chemotherapic Treatment. Bone MeduleTransplant. Diagnosis.

4 4 INTRODUÇÃO A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença em que existem células cancerosas no sangue e na medula óssea (MO), caracterizando-se pelo crescimento descontrolado e exagerado das células indiferenciadas chamadas blastos, sendo que estas células não apresentam as funções normais dos glóbulos brancos (1). Além disso, existe um bloqueio na produção das células normais, havendo uma deficiência de glóbulos vermelhos, plaquetas e leucócitos (2, 3). Os eventos moleculares responsáveis pela transformação leucêmica não são conhecidos, entretanto a proliferação inexorável das células hematopoéticas imaturas que perderam a sua capacidade de diferenciação normal, consistem no resultado final (4). Parecem estar envolvidas na patogênese das leucemias a ativação de protooncogenes e as mutações em genes supressores que regulam o ciclo celular, pois levam à perda dos mecanismos normais controladores da proliferação, diferenciaçãomaturação ou da morte celular programada (2, 5). É uma doença potencialmente letal na qual os mielócitos se tornam cancerosos e rapidamente substituem as células normais da MO (6). As células leucêmicas acumulam-se na medula óssea, destruindo e substituindo as que produzem as células normais do sangue, são libertadas no sangue e transportadas para outros órgãos, onde continuam a crescer e a dividir-se, podendo formar tumores pequenos na pele ou sob a mesma e provocar meningite, anemia, insuficiência renal e hepática e lesar qualquer outro órgão (7). A LMA pode ocorrer em crianças ou adultos, ainda que o tratamento seja diferente para cada grupo. Muitas vezes é difícil diagnosticar a doença, sendo que seus primeiros sintomas podem ser confundidos com os de uma gripe ou outra doença

5 5 comum como febre, calafrios, cansaço, palidez, dores nos ossos ou nas articulações (5, 8, 9). Geralmente a doença surge sem motivo aparente, embora possam se identificar possíveis causas como radiação ionizante, vírus oncogênicos, algumas substâncias químicas e fármacos (como benzeno e agentes alquilantes), fatores genéticos e congênitos e predisposição a doenças hematológicas. Esta síndrome pré-leucêmica é vista com freqüência em pacientes mais velhos e em pacientes que desenvolvem leucemia aguda depois de tratamento com um agente citotóxico (10, 9). A LMA é uma doença predominante em adultos do sexo masculino, geralmente acima de 60 anos de idade, sendo que apresenta um prognóstico pobre principalmente em pacientes idosos (5, 10, 11). Tão logo o diagnóstico seja possível, os pacientes devem ser submetidos ao tratamento quimioterápico inicial, chamado indução de remissão (12, 13). O objetivo é a obtenção da remissão, ou seja, desaparecimento das células blásticas na medula óssea, quando esta é atingida, a produção normal dos glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas é restabelecida. Quando em remissão e sem sinais de leucemia, é iniciada a segunda fase, chamada de terapia de continuação, que objetiva eliminar qualquer célula leucêmica restante no sangue (14). Estudos complementares de diagnóstico, incluindo imunofenotipagem, avaliação citogenética e genética molecular são necessários para o desenvolvimento de tratamentos específicos, porque subtipos de LMA podem ser abordados com terapêutica direcionada (15). O tratamento está orientado para se conseguir a remissão precoce, mas, a doença responde a menos medicamentos do que outros tipos de leucemia e, além disso,

6 6 o tratamento costuma piorar o estado do doente antes de começar a proporcionar-lhe alguma melhoria (16, 17). Em face do exposto o objetivo deste trabalho foi abordar as perspectivas farmacológicas no tratamento da LMA uma vez que se trata de uma doença potencialmente letal.

7 7 LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA (LMA) A LMA é uma neoplasia hematológica heterogênea constituindo um enorme desafio diagnóstico e terapêutico, sendo um dos tipos mais comuns de malignidades hematológicas (16). Apesar de todos os progressos no campo da onco-hematologia, a taxa de cura em LMA permanece em torno de 20% (17). Quanto ao incremento em drogas e doses antiblásticas da imunoterapia e das modalidades de transplante de medula e célula tronco periféricas, a experiência dos grandes centros mundiais continua reportando a cura global da doença como baixa (16). As estimativas para o ano de 2008 no Brasil, segundo localização primária é de novos casos para homens e novos casos para mulheres, enquanto que no Rio Grande do Sul é de 810 casos, sendo que em Porto Alegre a estimativa gira em torno de 130 novos casos (18). CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS MIELÓIDES AGUDAS Mo Blastos grandes e agranulares. Negativos para mieloperoxidase; negativos para marcadores de linhagem B ou T; positivos para CD13 e/ou CD33; positivos para mieloperoxidase por imunoquímica ou microscopia eletrônica; TdT pode estar positivo (19, 20). M1 Leucemia mieloblástica sem maturação Células blásticas agranulares ou granulares, mais que 90% das células nãoeritróides. Pelo menos 3% destas células são positivas para peroxidase ou preto do Sudão. Das células remanescentes, 10% (ou menos) são células granulocíticas em maturação (21, 19).

8 8 M2 Leucemia mieloblástica com maturação A soma dos blastos granulares e agranulares é de 30 a 89% das células nãoeritróides (19). Células monolíticas são menores que 20% (19). Menos de 10% dos granulócitos originários dos promielócitos amadurecem em polimorfonucleares (21, 19). M3 Leucemia promielocítica A maioria das células é do tipo promielócito anormal com intensa granulação. Estão presentes células características contendo feixes de bastonetes de Auer. Também pode ocorrer uma variante microgranular (21, 19). M4 Leucemia mielomonocítica Na medula óssea os blastos perfazem mais que 30% das células não-eritróides. A somatória dos mieloblastos, promielócitos, mielócito e granulócitos tardios situa-se entre 30 e 80% das células não-eritróides. Mais de 20% das células não-eritróides são de linhagem monocítica. Quando as células monocíticas ultrapassam os 80%, o diagnóstico é de M5 (21, 19). Quando os achados de medula são como acima e os monócitos do sangue periférico são maior que 5, /l, o diagnóstico é de M4 (21, 19). Quando a contagem de monócitos for inferior a 5, /l, o diagnóstico de M4 pode ser confirmado com base na lisozima sérica e esterase combinada (21, 19). O diagnóstico de M4 pode ser confirmado quando os monócitos são responsáveis por mais de 20% dos precursores da medula (21, 19).

9 9 Eosinofilia com M4 Eosinófilos acima de 5% das células não-eritróides na medula óssea, anormais e, positivos para cloroacetato e ácido periódico de Schiff (21, 19). M5 Leucemia monocítica Em torno de 80% das células não-eritróides da medula são monoblastos, promonócitos ou monócitos (21, 19). Em M5a, cerca de 80% das células monocíticas são monoblastos (21, 19). Em M5b, menos que 80% das células monocíticas são monoblastos e as remanescentes são predominantemente promonócitos e monócitos (21, 19). M6 Eritroleucemia O componente eritróide da medula óssea excede 50% de todas as células nucleadas e 30% das células não-eritróides remanescentes são blastos granulares e agranulares (Tipo I e II) (21, 19). Se houver mais de 50% de células eritróides, mas menos de 30% de blastos, o diagnóstico é de síndrome mielodisplásica (21, 19). M7 Leucemia megacarioblástica Pelo menos 30% das células nucleares são blastos, sendo identificados por peroxidase de plaquetas em microscopia eletrônica, ou por anticorpos monoclonais (21, 19).

10 10 TRATAMENTOS CONVENCIONAIS O tratamento principal para esse tipo de doença é a quimioterapia, ainda que a radioterapia possa ser recomendada em alguns casos, também podem ser necessários transplantes de medula óssea (TMO) e terapia biológica (22, 23). O primeiro passo da quimioterapia inclui citarabina durante sete dias e daunorrubicina durante três dias (24, 25). Muitos estudos sobre a LMA avaliaram os esquemas ótimos de administração de citarabina e daunorrubicina (26). Os pacientes cuja doença está em remissão recebem habitualmente quimioterapia adicional, chamada quimioterapia de consolidação, semanas ou meses depois do tratamento inicial, para assegurar a destruição da maior quantidade possível de células leucêmicas (27). O tratamento pós-remissão depende de uma série de fatores, tais como: idade do paciente, condições clínicas e, principalmente, dos resultados da citogenética, podendo variar desde a intensidade das doses de quimioterapia em um ou mais ciclos até o uso das diversas modalidades de transplantes de medula óssea (autólogo ou alogênico) (27). Em nosso país, o tratamento de LMA é realizado segundo as normas preconizadas internacionalmente, mas alguns pontos ainda poderiam ser melhorados, como o diagnóstico precoce nas unidades de saúde, o encaminhamento ágil para uma unidade referencial, a diminuição da mortalidade relacionada ao tratamento que muitas vezes esbarra no alto custo dos medicamentos, e a necessidade de implementação de um tratamento pós-consolidação para evitar as recaídas (28, 29). A inclusão dos TMO alogênico entre os recursos terapêuticos disponíveis, acarretou em um aumento na sobrevida dos pacientes, representando a única chance real

11 11 de cura para aqueles que recidivam (30). Grande parte dos portadores transplantados alogenicamente em primeira remissão, a partir de um irmão doador HLA-compatível, sobrevivem prolongadamente (31). O transplante medular alogenéico é superior à quimioterapia para o paciente com doença recidivante, mas na maioria das vezes os pacientes são idosos demais para o transplante ou não possuem um doador disponível. Para pacientes em segunda remissão, uma outra alternativa é o transplante medular autólogo (26). Quanto aos transplantes não-ablativos, além do efeito em si, se considera a menor toxicidade que permite sua aplicação em situações clínicas nas quais a indicação de programas mieloblativos seria inviabilizada pelo alto potencial tóxico associado (32). Monocinas e linfocinas purificadas, como os interferons, fatores da necrose tumoral (TNF) e fatores estimuladores de colônia (CSF) estão sendo investigados como modificadores do crescimento leucêmico in vitro e in vivo. O CSF pode exercer outra função na LMA, através do recrutamento de células em partes do ciclo celular que são mais sensíveis à quimioterapia. Tanto o gama-interferon quanto o fator de necrose tumoral (TNF) induziram células de uma linhagem celular leucêmica (HL-60) à diferenciação na direção dos macrófagos, podendo ainda inibir o crescimento clonal das células mielóides in vitro, mas sua utilização clínica ainda está por ser estabelecida (26). Há que ser destacada a introdução da droga 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), passível de induzir respostas completas e parciais em muitas crianças com LMA recidivada e virgens de tratamento, quando oferecida como janela terapêutica, prétratamento convencional (33). Seu impacto tem sido estudado, revelando-se promissora no tratamento das LMA (34).

12 12 NOVAS PROPOSTAS TERAPÊUTICAS Muitos agentes recentemente estudados têm se tornado promissores no tratamento da leucemia mielóide aguda. O plano para o futuro são estratégias terapêuticas baseadas na especificidade da doença, sendo que a combinação dos agentes com quimioterapia são importantes para avaliar uma melhora na resposta do tratamento (35). Os agentes estudados incluem gemtuzumab ozogamicim (GO), que se trata de um imunoconjugado de um anticorpo anti-cd33 ligado a um agente citotóxico potente, a caliomicina, eficiente para pacientes com LMA. A adição deste imunoconjugado à quimioterapia convencional pode melhorar significativamnte a taxa de remissão completa (36). A P-Glicoproteína (Pgp), chamada Zosuquidar, também tem mostrado benefício se a dose da quimioterapia concomitante não for reduzida, pois este parece não alterar a farmacocinética da droga co-administrada (37). O único estudo que mostrou beneficio foi realizado com pacientes que receberam Daunorrubicina ou Aracitina C infusional, com ou sem ciclosporina, sendo que em pacientes com pouco risco ocorreu uma taxa de remissão morfológica, ou seja, recuperação das plaquetas (38). A Farnesyl transferase é uma enzima chave na ativação da proteína RAS, sendo que mutações produzem RAS ativas que levam a proliferação. A inibição produzida por este fármaco previne a translocação e a ativação desta proteína (35). A Farnesyl transferase oral, Tipifarmib (Zanestra, Tibotec), demonstrou boas respostas clínicas e excelente tolerância em pacientes com pouco risco, mostrando-se

13 13 uma alternativa para pacientes idosos que não podem submeter-se à terapia mais agressiva (39). Outra proposta terapêutica seria o inibidor de receptor tirosina quinase (inibidor FLT3), porém poucos pacientes têm conseguido a remissão completa com o uso deste inibidor, que possui uma atividade clínica modesta, embora uma combinação com Ara C sugere que este inibidor combinado com quimioterapia possa ser eficiente (35). Agentes alquilantes também tem sido investigados, entre eles destaca-se o Cloretazine, um agente que induz as trocas entre as moléculas de DNA, atravessa a barreira da irrigação sanguínea, possuindo uma alta eficiência anti-tumor. Entretanto, pode ocorrer uma resistência que deve ser mediada com O6 alquiguanina DNA alquil transferase, sendo que alguns pacientes já apresentaram remissão completa (35, 40). Clofaralina é um novo análogo de purina, importante nos procedimentos de divisão e não divisão das células. É um componente ativo para a LMA refratária e não tratada, podendo ser usada em terapia combinada com Aracitina C (35). Rapamycim é uma agente inibidor da m TOR, uma quinase que regula o crescimento celular e interage com uma variedade de proteínas, incluindo ciclinas DI, c- myc, e STAT3 (41).

14 14 CONSIDERAÇÕES FINAIS Os agentes estudados e que ainda se encontram em fase de estudo, são promissores e um grande número ainda deve ser desenvolvido, porém, a questão é como melhorar o seu uso. Múltiplos agentes podem ser combinados para inibir a leucemia mielóide aguda, se isto é eficiente ou não, ainda vamos descobrir. Entretanto, alguns destes agentes parecem ser eficientes em pacientes que não tem o alvo específico identificado, indicando que pode haver outros mecanismos de função. Fatores clínicos e biológicos que predizem respostas deveriam ser determinados e outras estratégias que cubram as resistências necessitam ser desenvolvidos. O tratamento da LMA é constituído por forte estrutura clínica, por base laboratorial capaz de reconhecer e identificar grupos de risco e fatores de prognóstico de suma importância, associados a programas de eficácia e disponibilização de recursos terapêuticos não-convencionais e clássicos.

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