Modelagem da Interação entre Mosquitos Selvagens e Transgênicos

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1 Trabalho apresenado no DINCON, Naal - RN, 215. Proceeding Series of he Brazilian Sociey of Compuaional and Applied Mahemaics Modelagem da Ineração enre Mosquios Selvagens e Transgênicos Ana Paula P. Wyse 1 Deparameno de Compuação Cienífica Cenro de Informáica, UFPB, João Pessoa, PB Luiz Bevilacqua 2 Insiuo Albero Luiz Coimbra de Pós-graduação e Pesquisa em Engenharia COPPE, UFRJ, Rio de Janeiro, RJ Mara Rafiov 3 Cenro de Engenharia, Modelagem e Ciências Sociais Aplicadas, UFABC, Sano André, SP Resumo. Apresenamos um modelo maemáico simulando a ineração enre mosquios selvagens e ransgênicos, que preserva as caracerísicas biológicas da espécie e considera a zigosidade da população ransgênica. Simulações numéricas ilusram diferenes cenários, conforme as condições iniciais, compaíveis com os resulados obidos em laboraório e com o equilíbrio de Hardy Weinberg. Palavras-chave. modelo maemáico, zigosidade, mosquios ransgênicos 1 Inrodução Doenças ransmiidas por mosquios, ais como malária, dengue e febre amarela, êm sido inensivamene esudadas devido ao número alarmane de casos que vem sendo reporados. Apesar dos resulados promissores obidos pelos cenros de pesquisa em relação a produção de vacinas, elas aé agora não se mosraram suficienemene eficazes. Em virude dos recenes progressos na manipulação genéica, uma alernaiva promissora pode ser a obenção de mosquios geneicamene modificados refraários a doenças. A modificação genéica de mosquios ransmissores da malária, por exemplo, em sido desenvolvida com sucesso. Esses novos inseos devem acasalar com inseos selvagens e espalhar o gene que deermina a inerrupção no processo de ransmissão. O primeiro mosquio do gênero Anopheles refraário a malária foi produzido em 21 usando uma écnica relaada em [1], onde cienisas desenvolveram dois ipos diferenes de ransgênicos Anopheles sephensi usando o promoor CP carboxypepidase: um deles expressando um pepídeo sinéico SM1 salivary gland and midgu binding pepide 1 1 anawyse@gmail.com, anawyse@ci.ufpb.br 2 bevilacqua@coc.ufrj.br 3 mara.rafiov@ufabc.edu.br DOI: 1.554/ SBMAC

2 2 [2], [3] e ouro expressando a enzima PLA2 phospholipase A2 presene em veneno de abelha [6]. Um modelo maemáico descrevendo a ineração enre mosquios selvagens e ransgênicos refraários a doenças foi proposo em [4]. Naquele rabalho os ransgênicos foram agrupados como uma única variedade, sem disinção de zigosidade, e sua ineração com os mosquios selvagens foi descria por um sisema discreo de duas equações. O efeio da heerogeneidade na população de ransgênicos foi levado em cona poseriormene em [5]. Em [8] foi apresenado um modelo maemáico a empo conínuo onde ransgênicos homozigoos e heerozigoos foram agrupados em uma mesma variedade, seguindo uma dinâmica sazonal devido a pluviosidade, um problema de conrole óimo foi formulado e resolvido para ese modelo, sendo possível enconrar esraégias de conrole capazes de garanir a prevalência de mosquios ransgênicos sobre a população selvagem. 2 Propósio De acordo com [7], esudos sobre expecaivas viais, fecundidade e ferilidade de fêmeas expressando o SM1 não mosraram diferenças significaivas quando comparados com o mosquio selvagem; por ouro lado, mosquios expressando PLA2 em perdas significaivas, apresenando redução de fecundidade devido a ingesão insuficiene de sangue. Nese rabalho nós propomos uma versão mais realísica daquela apresenada em [8], incluindo ransgênicos heerozigoos e homozigoos em diferenes classes, dada a imporância de se considerar as variedades de ransgênicos disribuídas nas respecivas proporções na população. O modelo será volado ao experimeno genéico realizado com o SM1, que maném as caracerísicas da espécie e sua apidão em sobreviver e se reproduzir. Para isso será consruído um modelo maemáico descrio por um sisema de equações diferenciais que represena a dinâmica da ineração enre mosquios selvagens e ransgênicos assumindo mosquios homozigoos e heerozigoos em diferenes variáveis. 3 Méodos Vamos considerar a dinâmica da população oal de mosquios governada pela equação logísica dn rn 1 N δ 2N, 1 onde N é a população oal de mosquios, r ε δ 1 é a axa líquida de recruameno de mosquios para a fase adula, sendo ε a axa de recruameno de mosquios para a fase adula e δ 1 a axa de moralidade associada a causas naurais. Além da axa δ 1 exise ambém uma moralidade δ 2 inroduzida para levar em cona ações de predadores e inseicidas que garanem a esabilização da população em um nível abaixo da capacidade supore. Assumindo a população oal N dividida em rês subpopulações: selvagens W, ransgênicos heerozigoos T 1 e ransgênicos homozigoos T 2, iso é, N emos: DOI: 1.554/ SBMAC

3 3 dn dw + T que pode ser escrio como: d + dt1 + dt2 r 1 W 2 + T1 2 r + T W T 1 + 2W T 2 + 2T 1 T 2 W + T1 + T2 δ 2, 2 1 W + T 1 + T 2 δ 2. 3 Mosquios selvagens W são gerados do acasalameno W W na proporção de a 1 1, W T 1 na proporção de a 2 1/2 e T 1 T 1 na proporção de a 3 1/4; ransgênicos heerozigoos T 1 são gerados do acasalameno W T 1 na proporção de b 2 1/2, T 1 T 1 na proporção de b 3 1/2, T 1 T 2 na proporção de b 4 1/2 e W T 2 na proporção de b 5 1; ransgênicos homozigoos T 2 são gerados do acasalameno T 1 T 1 na proporção de c 3 1/4 e T 1 T 2 na proporção de c 4 1/2 e T 2 T 2 na proporção de c 5 1. Assim, a equação anerior pode ser escria como dw + dt1 + dt2 r a1w 2 + 2a 2 + b 2W T 1 + a 3 + b 3 + c 3T1 2 +2b 4 + c 4T 1T 2 + 2b 5W T 2 + c 5T2 2 1 W + T1 + T2 δ 2 onde a 1 1, a 2 + b 2 1, a 3 + b 3 + c 3 1, b 4 + c 4 1, b 5 1, c 5 1. Separando os ermos que represenam as rês diferenes variedades da população, é possível dividir a equação acima em rês equações acopladas. Nesse sisema cada subpopulação segue a dinâmica logísica, a fim de maner dinâmica da espécie e eviar uma superpopulação, e a axa de recruameno de mosquios para o eságio adulo depende do acasalameno enre variedades apas a gerar o deerminado ipo de mosquio que esá sendo modelado pela respeciva equação. Temos assim o seguine sisema: 4 dw dt 1 dt 2 a1rw + 2a 2rT 1 W + a 3rT1 2 W + T1 + T2 1 δ 2W 2b2rW + b 3rT 1 + 2b 4rT 2 T 1 + 2b 5rW T 2 W + T1 + T2 1 c3rt c 4rT 1 + c 5rT 2 T 2 W + T1 + T2 1 δ 2T 2 δ 2T 1 5 Do pono de visa maemáico, a equação 5 implica 4, mas a recíproca não é única. Exisem diversas formas de escrever equações do sisema 5 que resulam em 4. A escolha feia em 5 assume que cada variedade populacional deve ser descria pela equação logísica com capura e sua conribuição para cada subpopulação depende do cruzameno genéico apropriado. Dessa forma, cada fração da população oal segue o mesmo comporameno biológico que a soma das pares, dada pela população oal. Essa hipóese é plausível e, como será viso poseriormene, seu resulado esá de acordo com experimenos biológicos. DOI: 1.554/ SBMAC

4 4 Para adimensionalizar o modelo descrio por 5 definimos novas variáveis w W N, 1 T 1 N e 2 T 2 N, obendo assim w Subsiuindo essas novas variáveis no sisema 5 e levado em cona que a população oal de mosquios se esabiliza no pono de equilíbrio N K 1 δ 2 r, emos: dw a 1w + 2a w + a δ2 1 2b2w + b31 + 2b b5w2 δ2 6 2 c c c δ2 cujos esados de equilíbrio são w, 1, , , 2. Linearizando o sisema em orno do equilíbrio é possível verificar que ese equilíbrio é insável. Essa insabilidade é consisene com o princípio de Hardy Weinberg, o qual afirma que ambos alelos e frequências genoípicas em uma população permanecem consanes, iso é, elas esão em equilíbrio de geração a geração a menos que uma perurbação seja inroduzida. Isso significa que o equilíbrio é insável, dado que uma perurbação ransfere o sisema a um ouro esado. Frequências esáicas em uma população ao longo de gerações devem assumir: acasalameno aleaório, nenhuma muação nem migração, população infiniamene grande e nenhuma seleção conra ou a favor quaisquer raços genéicos. Seja f p 2, ft 2pq e ft T q 2 as frequências genoípicas, ambém chamadas frequências de Hardy-Weinberg, onde p e q são as frequências do alelo selvagem e ransgênico, respecivamene. Assim, p w e q O esado de equilíbrio do nosso sisema adimensionalizado é equivalene ao equilíbrio de Hardy-Weinberg w HW, HW 1, HW 2 p 2, 2pq, q 2. Seja 2 q2. Enão, Inroduzindo a expressão w no pono de equilíbrio, emos w 1 + q 2 2 q p 2 21 p p 2, que em ermos das condições iniciais fica w w Finalmene, para 1 emos 1 2q2 + 2 q 2 2q1 q 2pq,ou equivalenemene: 1 2 w Resulados e Discussão Os cenários obidos nas simulações numéricas mosram a variação emporal da relação enre mosquios selvagens e ransgênicos heerozigoos e homozigoos. Além dos coeficienes esimados na seção anerior, resulanes dos cruzamenos genéicos, vamos considerar aqueles esimados em [9], que são δ 1 4 e δ 2 2, 545. Para caracerizar a variação sazonal DOI: 1.554/ SBMAC

5 5 foi considerado ε 1 ε+ε cos π 6 e 1 + cos π 6, onde ε 8, 114 1, ε, 29, 262, 2 1,, 13. 1, 1,8 a 8 b,6 6 w,1,2 W,T1,T2,4 4, w and T1 W and T2 Figura 1: Evolução emporal das rês variedades com condições iniciais: a w, 1 1, 2 ; b W, T 1 1, T 2 A Fig.1a mosra a dinâmica populacional descria pelo sisema 6 e a Fig.1b mosra a dinâmica descria pelo sisema 5. As condições iniciais das duas siuações são equivalenes, bem como a sua evolução no empo. O acasalameno enre ransgênicos heerozigoos gerou as rês variedades, aingindo um equilíbrio com 25% de selvagens, 5% de ransgênicos heerozigoos e 25% de ransgênicos homozigoos.,6,5,4 a 1 8 b w,1,2,3 W,T1,T2 6,2 4, w W T1 T2 Figura 2: Evolução emporal das rês variedades com condições iniciais: a w, 6, 1, 2, 4; b W 6, T 1, T 2 4 A Fig.2 mosra a evolução das rês variedades para o caso onde inicialmene não há mosquios ransgênicos heerozigoos. Nesse caso, é assumida a prevalência de selvagens sobre a população ransgênica homozigoa represenada pelas condições iniciais. Na ausência de sazonalidade, a população se esabiliza em, 36,, 48,, 16. Essa Fig.2a foi obida do modelo 6 e a Fig.2b uilizando com coeficienes sazonais ε e no modelo 6. A Fig.3 é paricularmene ineressane porque ela mosra uma siuação que foi esada em laboraório como relaado em [7]. O experimeno iniciou com 25 mosquios selvagens DOI: 1.554/ SBMAC

6 6,5 12,4 a 1 b,3 w,1,2,2,1 W,T1,T w W T1 T2 Figura 3: Evolução emporal das rês variedades com condições iniciais: a w, 5, 1, 5, 2 ; b W 5, T 1 5, T 2 e 25 mosquios ransgênicos heerozigoos em uma caixa. Após algumas gerações a população oal foi esabilizada em 56% de selvagens e 44% de ransgênicos. A simulação numérica da Fig.3a para o sisema 6 considerando condições iniciais w, 5, 1, 5 e 2 foi consisene com os experimenos de laboraório, uma vez que as populações se esabilizaram em, 56,, 38,, 6. Como o modelo inroduzido leva em cona a zigosidade, a fração de ransgênicos obida é 44%, conforme o experimeno. A Fig.3b foi obida simulando numericamene o modelo 5; nesse caso as populações esão oscilando em orno do equilíbrio de acordo com a sazonalidade anual. 5 Conclusões O modelo apresenado foi descrio de modo que a inserção de mosquios ransgênicos não alere a densidade de mosquios no ambiene, respeiando a sua capacidade supore, acompanhando a variação sazonal em ambienes onde esse eveno é verificado e preservando caracerísicas relacionadas a sobrevivência e fecundidade da espécie; essa úlima devido ao uso do SM1 na obenção da variedade ransgênica. A adimensionalização do modelo permiiu uma melhor comparação com o equilíbrio de Hardy Weinberg; e o modelo obido, seja adimensionalizado ou não, auônomo ou não, pode ser facilmene acoplado a um modelo epidemiológico comparimenal. Claramene, cada condição inicial leva a população a um equilíbrio em paricular, enreano é razoável esperar que a dominância de ransgênicos seja maximizada dependendo da fração correspondene inroduzida inicialmene no ambiene. O desejo de levar a rajeória para um pono de equilíbrio em,, 1, iso é, odos os mosquios ransgênicos homozigoos, é uma siuação ideal mas praicamene impossível, uma vez que há possibilidades de muação genéica e ouros faores. Por isso, é necessário coninuar as pesquisas a respeio das caracerísicas biológicas e genéicas dos mosquios ransgênicos. O modelo proposo esá de acordo com experimenos de laboraório, podendo ser comparado ao experimeno relaado em [7]. Assim, esse modelo é válido e pode ser usado para simular diversas siuações envolvendo as rês variedades populacionais e prever o resulado DOI: 1.554/ SBMAC

7 7 final após esabilização. Ese modelo pode ainda ser modificado para considerar diferenes caracerísicas dos mosquios ransgênicos em relação a faores ambienais, biológicos e genéicos. Agradecimenos O primeiro auor agradece a FAPERJ e ao CNPq. Referências [1] F. Caeruccia, T. Nolan, T. G. Loueris, C. Blass, C. Savais, F. C. Kafaos and A. Crisani, Sable germline ransformaion of he malaria mosquio Anopheles sephensi, Naure, vol. 45, , 2. [2] A. K. Ghosh, P. E. Ribolla and M. Jacobs-Lorena, Targeing plasmodium ligands on mosquio salivary glands and midgu wih a phage display pepide library, Proc. nal. Acad. Sci. USA, vol. 132, 78 81, 21. [3] J. Io, A. Ghosh, L. A. Moreira, E. A. Wimmer and M. Jacobs-Lorena, Transgenic anopheline mosquioes impaired in ransmission of a malaria parasie, Naure, vol. 417, , 22. [4] J. Li, Simple mahemaical models for ineracing wild and ransgenic mosquio populaion, Mahemaical Biosciences, vol. 189, 39 59, 24. [5] J. Li, Heerogeneiy in modelling of mosquio populaions wih ransgenic mosquioes, Journal of Difference Equaions and Applicaions, vol , , 25. [6] L. A. Moreira, J. Io, A. Ghosh, M. Devenpor, H. Zieler, E. G. Abraham, A. Crisani, T. Nolan, F. Caeruccia and M. Jacobs-Lorena, Bee venom phospholipase inhibis malaria parasie developmen in ransgenic mosquioes, The Journal of Biological Chemisry, vol , , 22. [7] L. A. Moreira, J. Wang, F. H. Collins and M. Jacobs-Lorena, Finess of anopheline mosquioes expressing ransgenes ha inhibi plasmodium developmen, Geneics, vol. 166, , 24. [8] M. Rafiov, L. Bevilacqua and A. Wyse, Opimal conrol sraegy of malaria vecor using geneically modified mosquioes, Journal of Theoreical Biology, vol. 258, , 29. [9] A. Wyse, L. Bevilacqua and M. Rafiov, Simulaing malaria model for differen reamen inensiies in a variable environmen, Ecological Modelling, vol. 26, , 27. DOI: 1.554/ SBMAC