"Distúrbios Plaquetários"

Transcrição

1 VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia 25 anos de Transplante de Medula Óssea VI Simpósio de Transplante de Medula Óssea Módulo VI "Distúrbios Plaquetários" Dr. João Carlos de Campos Guerra

2 Conflito de Interesse NADA A DECLARAR

3 Pluripotent Stem Cell Myeloid Stem Cell B Stem Cell T Stem Cell CFU-GEMM Pre B Cell Prothymocyte BFU-E BFU-Meg CFU-GM CFU-Bas CFU-Mast CFU-G CFU-M CFU-Eo CFU-E CFU-Meg Myeloblast Monoblast Myeloblast Myeloblast B Lymphoblast T Lymphoblast Proerytoblast Megakaryocyte Neutrophilic Myelocyte Promonocyte Eosinophilic Myelocyte Basophilic Myelocyte Erythrocyte Platelets Neutrophil Monocyte Eosinophil Basophil B Cell T Cell Macrophage Mast Cell Plasma Cell

4 Trombopoiese Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 69

5 Trombopoiese Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 71

6 TROMBOCITOPENIA Produção Destruição Outras Causas Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Transfusão Maciça Hiperesplenismo Imunológica Aplasia QT RT Anemia Megaloblástica CIVD PTT SHU Drogas Alo Auto Imune Infecção Toxina Drogas Infiltração Trombocitopenias Hereditárias Vasculites CEC (TIH) Imune P Neonatal PPT PTI LES LP HIV HCV Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina.

7 Deficiência de Produção Trombocitopenias Hereditárias história familiar ( pais-filhos; tio materno-sobrinho) ausência de resposta à terapia para PTI (<30.000) alterações específicas morfológicas no esfregaço de sangue periférico sangramento desproporcional à contagem plaquetária início dos sintomas na infância persistência da plaquetopenia por anos concomitância de outras alterações: ósseas, renais, cardíacas e imunológicas.

8 Deficiência de Produção Trombocitopenias Hereditárias Classificação pelo tamanho micro normo macro Wiscott-Aldrich Trombocitopenia ligada ao X TAR TAC SBS MYH-9 May-Hegglin,Fetchner, Sebastian, Epstein Haematologica,2003;

9 Síndrome de Wiskott-Aldrich trombocitopenia eczema imunodeficiência

10 TAR trombocitopenia mal-formações ósseas tendência à AAS

11 Síndrome de Bernard-Soulier GP Ib/IX autossômica dominante penetrância incompleta plaquetas gigantes hipoagregação c/ ristocetina

12 Anomalia de May-Hegglin

13 Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3):

14 Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia Em amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do esfregaço a fresco (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

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18 Aumento da Destruição - Consumo Imunológicas Auto-Imune Rifampicina Sais de ouro drogas Quinino, quinidina Sulfas Valproato Heparina

19 Aumento da Destruição - Consumo Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes 7 dias após início do tratamento Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina) sangramento é raro Efeito pró-agregação plaquetária sequestro esplênico Trombocitopenia Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

20 Aumento da Destruição - Consumo Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do coágulo branco ) Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina 1 4 % dos pacientes em uso de HNF 0,5% com HBPM A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < / mm 3 ) 50-60%: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial) Mortalidade > 25% Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

21 Diagnóstico Laboratorial - TIH Testes Imunológicos Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 ELISA Método HPIA ( Asserachrom Diagnostica Stago ) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) Teste Funcional avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetas Método Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID PaGIA ) Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Alta sensibilidade > 97% Especificidade limitada 74 86%, também detectam Ac. Anti PF4 heparina em pacientes sem TIH Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo (range 10 90%, dependendo da população) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis) Especificidade % 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina) Teste de liberação de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: % e Especificidade: % ( teste pouco disponível) Valor preditivo positivo alto (89-100%), Valor preditivo negativo ( 81%) N Engl J Med Aug, 355(8):

22 PROJETO ANVISA 2010 Instituto do Coração HCFMUSP Instituto Central HCFMUSP Hospital Israelita Albert Einstein Hospital de Clínicas UNICAMP Hospital das Clínicas UNESP Botucatu Hospital Sírio-Libanês Cortesia Dra. Liliane Borges: Dados Não Publicado

23 Teste Diamed Frequency Percent (%) Valid Percent Cumulative Percent ,9 98,9 98,9 2 1,1 1,1 100,0 Total Obs. Dois pacientes foram positivos para o Teste DiaMed (1,1%) Teste Diamed + Elisa Crosstabulation Frequency Percent (%) Valid Percent Cumulative Percent ,9 98,9 98,9 2 1,1 1,1 100,0 Total Obs. Dois pacientes foram positivos para o Teste DiaMed (1,1%) Cortesia Dra. Liliane Borges: Dados Não Publicado

24 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Infecção

25 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Dçs. Linfoproliferativas: Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti-fosfolípides (SAFI) LLC LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Infecções: HIV HCV H.Pylori Dengue

26 A prevalência de hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI). Hematology 2008 ASH Education Program Book

27 Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori. Cazzola et al Hematology 2008 ASH Education Program Book

28 Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma resposta na contagem de plaquetas. Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection? ASH Evidence-based review 2008 Hematology 2008 ASH Education Program Book

29 Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia Patologias Encontradas Qde % D Outra Trombocitopenia Primária ,2 D Púrpura Trombocitopenica Idiopática ,8 Total ,0 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

30 Patologias Encontradas nos Pacientes Com Plaquetopenia CHSP Jan/1997 à Mar/ % 48% D Outra Trombocitopenia Primária D Púrpura Trombocitopenica Idiopática Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

31 Distribuição das Causas das Patologias CHSP Jan/1997 à Mar/2004 Qde Cas os Total de Casos: Qde % % 60,0 50,0 40, , , ,0 0 0,0 PTI Faixa de Nor m alidade A Es clare ce r Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo HCV Outr as Erro Laboratorial Hipe re s ple nis m o Arte fato EDTA HIV Causas Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

32 Percentual de Causas das Patologias CHSP Jan/97 à Mar/2004 Faixa de Normalidade 17% A Esclarecer 7% HCV 7% Outras 5% Erro Laboratorial 6% Hiperesplenismo 4% Artefato EDTA 1% HIV 1% Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo PTI 52% Total de Casos: Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

33 Distribuição de Pacientes em Função da Idade e da Patologia CHSP Jan/1997 à Mar/2004 Qde Cas os D Púrpura Trombocitopênica Idiopática D Outra Trombocitopenia Primária >70 Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: Faixa Etária (em anos) Guerra et al Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

34 Distribuição Percentual de Causas por Sexo CHSP Jan/1997 à Mar/2004 Pe rce ntual 40,0 35,0 30,0 35,0 Total de Casos: % Masc % Fem 25,0 20,0 16,8 15,0 10,0 5,0 0,0 6,5 10,0 4,4 3,7 4,0 3,7 2,8 2,8 1,3 2,5 2,1 1,6 0,9 0,5 0,5 0,8 PTI Faixa de Norm alidade A Esclarecer Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo HCV Outras Erro Laboratorial Hiperesplenism o Arte fato EDTA HIV Causas Guerra et al Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

35 Detalhamento das Outras Causas Causa Original Qde Outras - Anticoagulante circulante 3 Outras - Anticoagulante Lupico 4 Outras - Bernard-Soulier 4 Outras - CA 1 Outras - Causa mecânica 1 Outras - Dç reumatica 8 Outras - DHA 10 Outras - Hepatopatia 6 Outras - Medicamento(AINH) 1 Outras - medicamentos (cloranfenicol) 1 Outras - PTT 7 Outras - Sd.Antifosfolípides 2 Outras - Virose 8 TOTAL 56 17% 14% 2% 2% 11% Detalhe da Causa "Outras" CHSP Jan/1997 à Mar/2004 7% 2% 2% 7% 13% 5% 4% 14% Outras - Anticoagulante circulante Outras - Anticoagulante Lupico Outras - Bernard-Soulier Outras - CA Outras - Causa mecânica Outras - Dç reumatica Outras - DHA Outras - Hepatopatia Outras - Medicamento(AINH) Outras - medicamentos (clornfenicol) Outras - PTT Outras - Sd.Antifosfolípides Outras - Virose Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Total de Casos: 56 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

36 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

37 Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto) Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: Método: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN IM1416); - Tampão PBS-EDTA. As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC e analisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

38 Controle Negativo Plaquetas /mm³

39 CSM CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas /mm³

40 AVS AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas /mm³

41 Distribuição por Resultado Obtido Anticorpo anti-plaquetas Distribuição Por Resultado Obtido CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004 5% 40% 55% Negativo Positivo Duvidoso Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Hospital Israelita Albert Einstein Total: 115 casos Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

42 Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Anticorpo anti-plaquetas Quantidade PTI Distribuição Por Diagnóstico e Resultado CHSP/HIAE Jan/1997 à Mar/2004 Faixa de normalidade HCV Hepatopatia Artefato EDTA Fonte: Centro de Hematologia de São Paulo Hospital Israelita Albert Einstein Hiperesplenismo Hepatite B Negativo Positivo Duvidoso HIV Diagnóstico Total: 115 casos Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

43 Conclusão A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas.

44 Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract Guerra et al. Thrombocytopenia: diagnosis with flow cytometry and antiplatelet antibodies - einstein. 2011; 9(2 Pt 1):130-4

45 Patogênese da PTI Destruição das Plaquetas 1,2 Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Os receptores Fcϒ dos macrófagos ligam-se a anticorpos na superfície das plaquetas As plaquetas são prematuramente destruídas sendo fagocitadas no baço Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea. Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103:

46 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

47 MO PTI X 10

48 MO PTI X 10

49 Achados Clínicos e Evolução da PTI Crianças 1-5 Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 20%) Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea 80% 90% em 2 8 semanas Refratário em 15 30% Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientes Não possue relação direta com outras patologias Remissão espontânea <10% Refratário em 30 50% Mortalidade 8-16% (refratário); 5% de hemorragia fatal (aguda) References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

50 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 NÚMERO DE PLAQUETAS 20 50,000/mm 3 5% 10 20,000/mm 10% 3 <10,000/mm 21% RISCO DE HEMORRAGIA References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH

51 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas Petequias Escala atual: 1 cm 2 cm 3 cm

52 Sinais e sintomas de trombocitopenia Sangramento anormal e hemorragia Sangramento anormal de mucosa RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa

53 PTI TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO?

54 PTI TRATAMENTO ADULTO Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq.> /mm 3 Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Imunoglobulina Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Pacientes refratários: Rituximab Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Novas terapias: Receptores agonistas de trombopoetina

55 PTI TRATAMENTO ADULTO Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60-85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano 5-7. Dexametasona 40 mg VO 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses 2. IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T 1. Anti-RhD (50-75mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

56 PTI TRATAMENTO ADULTO Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em 75 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em 5-10 anos 5-7. Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 10 9 / L) 3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x, 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa, sendo que 35% apresentaram resposta completa 4. Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

57 DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish ish over time. In patients requiring further ITP treatment,, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietinin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients.

58 Disorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P) Conclusion: HAEMATOLOGICA 2010; 95 (s2)

59 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

60 O Papel da TPO na Trombopoiese Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

61 O que é Trombopoetina? Uma potente citocina endógena 1,2 O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas 1,2 Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea 2-4 Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl 3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superfície da stem cells, células progenitoras e megacariócitos References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100: Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17: Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:

62 O nível de TPO está reduzida na PTI? Kuwana 2005

63 Próxima geração de agonistas do receptor da TPO TPOR TPO Binding site Transmembrane domain Componentes não-imunogênicos que estimulam a produção de plaquetas pela ligação no receptor da TPO em um dos dois sítios 1 : Cell Membrane Sítio de ligação da TPO 1,2 JAK2 Kinase STAT PI3K RAS/RAF Sítio de ligação para TPO peptídeo mimético e para anticorpos agonistas da TPO AKT MEK MAPK/ ERK Domínio transmembrana do receptor da TPO 2 Sítio de ligação para TPO não peptídeos mimético disponível em apresentação oral NUCLEUS Podem complementar ao invés de competir com a TPO endógena 1 1. KUTER, DJ. Blood,109(11): ,2007; 2. BUSSEL, JB. et al. N Engl J Med, 357(22): , 2007.

64 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

65 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

66 Agradecimentos: Dra. Marjorie P. Colombini Dra. Nydia S. Bacal Dr. Luiz Gastao M. Rosenfeld Dr. Nelson Hamerschlak A Equipe do Laboratório de Hematologia e Coagulação do Hospital Albert Einstein e Centro de Hematologia de São Paulo OBRIGADO DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA jcguerra@einstein.br