VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia 25 anos de Transplante de Medula Óssea

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1 VI Board Review Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia 25 anos de Transplante de Medula Óssea 21/06/2012, 11:00-12:30 HORAS - MÓDULO II 12:00 12:30 HORAS = LEUCEMIAS NA INFÂNCIA Vicente Odone Filho (HIAE/ ITACI-Instituto de Tratamento do Câncer Infantil do Departamento de Pediatria da FMUSP) Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) São Paulo, SP 21 a 23 de junho de 2012

2 Câncer Pediátrico (1 14 anos) 1) doenças raras, cerca de 1% de todos os novos casos de câncer (todos os tipos) ( novos casos serão diagnosticados nos EEUU em 2012) 2) 2 a causa de mortalidade entre pré-escolares e adolescentes, secundando mortes ditas violentas 3) prevalência progressivamente maior de pacientes em tratamento e de sobreviventes de longo prazo (curados) 4) Distribuição peculiar: % LEUCEMIAS SNC NB TW LNH DH RMS RB OSTEO EWING Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al, eds. SEER Cancer Statistics Review, Bethesda, MD: National Cancer Institute,

3 Câncer Pediátrico (1 14 anos) 1) doenças raras, cerca de 2% de todos os novos casos de câncer (exceto câncer cutâneo não-melanoma) ( novos casos nos EEUU em 2012) 2) 2 a causa de mortalidade entre pré-escolares e adolescentes, secundando mortes ditas violentas 3) prevalência progressivamente maior de pacientes em tratamento e de sobreviventes de longo prazo (curados) 4) Distribuição peculiar: *MODALIDADES DE CÂNCER MAIS INCIDENTES EM ADULTOS, (4.100 casos) HOMENS EUA, 2009 MULHERES PRÓSTATA: 25% MAMA: 27% PULMÕES, BRÔNQUIOS: 15% PULMÕES, BRÔNQUIOS: 14% COLORETAL: 10% COLORETAL: 10% LEUCEMIAS: 3% ( casos) LEUCEMIAS: < 3% TOTAL: TOTAL: *Jemal A, Sieger R, Ward E, Hao Y et al. Cancer Statistics, CA CANCER J CLIN, 59(4):1-25, 2009

4 Tipos de leucemia: 1 14 anos Birch JM, Marsden HB, Swindell R. Incidence of malignant disease in childhood: a 24-year review of the Manchester Children's Tumour Registry data. Br J Cancer, 42(2):215-23, 1980

5 Sobrevida de crianças com leucemia LLA p<0,0001 LMA Melhoras semelhantes não foram apreciadas em crianças com LMA: somente 2 / 121 crianças sobrevivendo 5 anos (aumento da sobrevida em 3 anos: 3,2 16,1%, p<0,005) 4 períodos de 6 anos: Birch JM, Swindell R, Marsden HB, Morris Jones PH. Childhood leukemia in North West England : epidemiology, incidence and survival. Br J Cancer, 43:324-9, 1981

6 PubMed: títulos diversos de qt clássica 1 a referência:

7 PubMed: títulos diversos de qt clássica

11 Qual é a realidade quanto a resultados terapêuticos? Qual é a realidade quanto à tradução à sociedade dos resultados alcançados em instituições ou grupos isolados?

12 CRIANÇAS COM LMA COM DOADOR IRMÃO HLA-COMPATÍVEL AS QUE ALCANÇAREM RCC

13 CRIANÇAS COM LMA COM DOADOR IRMÃO HLA-COMPATÍVEL AS QUE ALCANÇAREM RCC TMO Auto X TMO Alo X QT

14 LMA & TMO alo (doador relacionado compatível): impacto do grau de risco Metanálise envolvendo: Protocolo POG 8821 Protocolo CCG 2891 Protocolo CCG 2961 Protocolo MRC 10 Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, Gerbing RB et al. Impact of Disease Risk on Efficacy of Matched Related Bone Marrow Transplantation for Pediatric Acute Myeloid Leukemia: The Children's Oncology Group. J Clin Oncol, 2(35): , 2008

15 LMA grau de risco Protocolo SR MR HR Características % Características % Características % AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica)- LAM 2002/01 t(8;21) ou inv(16) / t(16;16) e RC após 1 ciclo indutório Outros 82 BFM (Berlin- FAB M1/M2 com Auer ou Outros ou com FLT3/ITD 70 Frankfurt- Münster)-AML 2004 FAB M4Eo ou t(8;21) ou inv(16),blastos MO < 5% no 15 o dia e ausência de FLT3/ITD SJCRH(St. Jude Children s Research Hospital)-AML 2002 t(8;21), inv(16), t(9;11) 35 Outros 40 Anormalidades citogenéticas (-7, t(6;9), FLT3/ITD) ou FAB M6 ou M7 ou LMA secundária/ pós-smd ou ausência de remissão após 2 ciclos indutórios 25 Kaspers GJL, Zwaan CM. Pediatric AML: towards high-quality cure of all patients. Haematologica, 92: , 2007

16 LLA possibilidades de cura Adesão estimada de crianças brasileiras aos protocolos do GBTLI: 20% dos casos 90% 25 %

17 Cura das leucemias pediátricas A proporção de crianças curadas é definida como a proporção de sobreviventes para os quais, como um grupo, não haja mortalidade excessiva comparada à população geral; já o tempo médio para a cura é definido como o intervalo desde o diagnóstico até aquele no qual a mortalidade excessiva tenha decrescido a um valor menor pré-determinado Dados de crianças tratadas de leucemia na Inglaterra entre foram utilizados para estimar tendências de: sobrevida, proporção curada, tempo médio para a cura A sobrevida em 5 anos para todos os tipos de leucemia combinados aumentou de 33 para 79% em 2000; já o percentual curado aumentou de 25 a 68% em 1995 O tempo médio para a cura aumentou de 12 anos (IC de 95%: 11 14) a 19 anos (14 26) para LLA e permanece em 5 anos para LMA Assim: a proporção de crianças curadas aumentou, mas o período de mortalidade excessiva também aumentou para LLA, em função de: recidivas muito tardias, secundarismo e toxicidade Em resumo, a sobrevida aumentou mas a porporção de crianças de fato curadas é desconhecida Shah A, Stiller CA, Kenward MG, Vincent T et al. Childhood leukaemia: long-term excess mortality and the proportion cured. Br J Cancer, 99(1):219-23, 2008

18 Novas estratégias para o tratamento das leucemias agudas pediátricas

19 Definição de estados de risco Valor da DRM

20 Métodos para detecção de DRM Técnica Vantagens Desvantagens Sensibilidade Morfologia - Baixa sensibilidade 1 5% Citogenética - Trabalhosa, lenta; requer preparações metafásicas FISH Rearranjos gênicos (Southern blotting) Não requer células em divisão / metáfases, grande número analisado rapidamente Baixo risco de contaminação; paciente-específica Trabalhosa, sensibilidade limitada Trabalhosa, lenta; baixa sensibilidade 5% 0,3 5% 1 5% PCR Identificação com baixo Resultados falso-positivos; número de primers; alta estabilidade do DNA; relativamente fácil e rápida(1 3 dias); background de células normais: 0 ou muito baixo (< 10-6 );sensíveleespecífica Citometriade fluxo Uso em > 80% dos casos; quantificação simples; análise de céls individualizadas; pode ser determinada a viabilidade; informa sobre céls normais; relativamente fácil, barata, rápida(1 2 dias) e específica aplicável em < 50% dos casos de LMA; relativamente cara Não tão específica quanto o PCR; presença de subpopulação em LMA; alterações imunofenotípicas podem ocorrer entre o diagnóstico e a recidiva Al-Mawali, Gillis D, Lewis I. Am J Clin Pathol, 131(1):16-26,

21 Métodos para detecção de DRM Técnica Vantagens Desvantagens Sensibilidade Morfologia - Baixa sensibilidade 1 5% Citogenética - Trabalhosa, lenta; requer preparações metafásicas FISH Rearranjos gênicos (Southern blotting) Não requer células em divisão / metáfases, grande número analisado rapidamente Baixo risco de contaminação; paciente-específica Trabalhosa, sensibilidade limitada Trabalhosa, lenta; baixa sensibilidade 5% 0,3 5% 1 5% PCR Identificação com baixo Resultados falso-positivos; número de primers; alta estabilidade do DNA; relativamente fácil e rápida(1 3 dias); background de células normais: 0 ou muito baixo (< 10-6 );sensíveleespecífica Citometriade fluxo Uso em > 80% dos casos; quantificação simples; análise de céls individualizadas; pode ser determinada a viabilidade; informa sobre céls normais; relativamente fácil, barata, rápida(1 2 dias) e específica aplicável em < 50% dos casos de LMA; relativamente cara Não tão específica quanto o PCR; presença de subpopulação em LMA; alterações imunofenotípicas podem ocorrer entre o diagnóstico e a recidiva Al-Mawali, Gillis D, Lewis I. Am J Clin Pathol, 131(1):16-26,

22 Nas leucemias linfocíticas agudas: Estudos com DRM mostram que a resposta inicial das crianças com LLA é heterogênea Crianças tratadas no SJCRH (Total Therapy Studies XIII, XIV, XV), em remissão morfológica, apresentavam níveis reconhecidos de DRM variáveis conforme o tempo de evolução: Níveis superiores a 0,01% de células leucêmicas 2 semanas 56% 6 semanas 22% 22 semanas 7% (doença persistente) Elevada correlação com índices de recidiva e resultados gerais conferindo à DRM: as características de indicador preditivo de evolução das LLA de maior relevância Campana D. Molecular determinants of treatment response in acute lymphoblastic leukemia. ASH Education Program Book. Pp: ; 2008

23 Nas leucemias linfocíticas agudas: Estudos comprobatórios da relevância da DRM Estudo Resultados Referência BFM Dana Farber Cancer Institute ALL Consortium (284 crianças com LLA B- derivada COG (MO em sangue nos dias 8 e 29 da indução, e em MO no dia 29; 2143 crianças com LLA B-derivada) SLE aos 10 anos: 93% para crianças com DRM negativa nosdias 33 e 78 X16% na presença de DRM ( 0,1%) em ambos os dias; niveis internmediários: SLE aos 10 anos: 74% SLR aos 5 anos: 95% em 176/284 (62%) crianças sem DRM (< 0,1%) ao final da indução. Nos detetados: SLR nos com níveis maiores: 28%;nos com níveis inferiores: 88% DRM 0,01% no dia8 (sangue) e MO (dia 29) era associada a pior prognóstico em todos os grupos de risco; os com doença > 0,01 e < 0,1% (MO dia 29) igualmente tinham pior prognóstico em comparação com pacientes com DRM negativa (SLE aos 5 anos: 59% ±5% X 88% ±1%): DRM (nível: 0,01%) em MO ao 29 o dia da indução foi, independentemente, a variável de prognóstico mais importante Flohr T, Schrauder A, Cazzaniga G et al. MRD-directed risk stratification using RT-PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood ALL. Leukemia, 22:771-82, 2008 Zhou J, Goldwasser MA, Li A et al. Quantitative analysis of MRD predicts relapse in children with B-lineage ALL in DFCI ALL Consortium Protocol Blood, 110: , 2007 Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP et al. Clinical significance of MRD in childhood ALL and its relationship to other prognostic factors. A COGstudy. Blood, 111: , 2008

24 Nas leucemias mielocíticas agudas: 232 crianças com LMA de novo, 12 com LMA secundária / pós-smd, 14 com mixed-lineage, admitidas de 8 centros, entre outubro/2002 e junho, 2008 Analisou-se DRM em MO no 22 o dia de indução (1 o ciclo) (orientada para programar inicio do 2 o ciclo indutório e uso de anti-cd33) Indução 1: ARA-C (18 X 2 g/m 2 ) + DAUNO + ETO Indução 2: idem ao anteriormente recebido, com ou sem anti-cd33 Consolidação: 3 ciclos adicionais de qt ou TMO 80% de RCC após ciclo indutório # 1, 94% de RCC após ciclo # 2 80% dos pacientes tinham DRM < 0,1% após ciclo indutório # 2, e o indice cumulativo de recidiva neste grupo foi: 17% Única variável independente de prognóstico após análise multivariada:drm 1% pós-ciclo indutório # 1 (para SLE e SG) Rubinitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC et al. MRD-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol, 11(6):543-52, 2010

25 Nas leucemias mielocíticas agudas: 232 crianças com LMA de novo, 12 com LMA secundária / pós-smd, 14 com mixed-lineage, admitidas de 8 centros, entre outubro/2002 e junho, 2008 Analisou-se DRM em MO no 22 o dia de indução (1 o ciclo) (orientada para programar in[icio do 2 o ciclo indutório e uso de anti-cd33) Indução 1: ARA-C (18 X 2 g/m 2 ) + DAUNO + ETO Indução 2: idem ao anteriormente recebido, com ou sem anti-cd33 Consolidação: 3 ciclos adicionais de qt ou TMO 80% de RCC após ciclo indutório # 1, 94% de RCC após ciclo # 2 80% dos pacientes tinham DRM < 0,1% após ciclo indutório # 2, e o indice cumulativo de recidiva neste grupo foi: 17% Única variável independente de prognóstico após análise multivariada:drm 1% pós-ciclo indutório # 1 (para SLE e SG) Rubinitz JE, Inaba H, Dahl G, Ribeiro RC et al. MRD-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol, 11(6):543-52, 2010

26 Novos agentes

27 Nas leucemias linfociticas agudas: Terapia-alvo: Inibidores seletivos da proteino-quinase BCR-ABL Mesilato de Imatinibe Dasatinibe (eficiente inclusive contra mutacoes) Nilotinibe (eficiente inclusive contra mutacoes) Inibidores de FLT3(especialmente em LLA com rearranjo de MLL) Lestaurtinibe (CEP-701) (em associacao a qt convencional, em LLA de lactentes) Inibidores de BCL-2 (ABT-263) Anticorpos monoclonais contra varios alvos: : CD19 (SAR3419) CD20 (Rituximabe) CD22 (Epratuzumabe) CD52 (Alentuzumabe) CD33 (Gemtuzumabe) Novos agentes: Nelarabina Clofarabina Seibel NL. Treatment of ALL in children and adolescents? Peaks and pitfalls. ASH Education Program Book. Pp: ; 2008

28 Nas leucemias linfociticas agudas: Terapia-alvo: Inibidores seletivos da proteino-quinase BCR-ABL Mesilato de Imatinibe Dasatinibe (eficiente inclusive contra mutacoes) Nilotinibe (eficiente inclusive contra mutacoes) Inibidores de FLT3(especialmente em LLA com rearranjo de MLL) Lestaurtinibe (CEP-701) (em associacao a qt convencional, em LLA de lactentes) Inibidores de BCL-2 (ABT-263) Anticorpos monoclonais contra varios alvos: : CD19 (SAR3419) CD20 (Rituximabe) CD22 (Epratuzumabe) CD52 (Alentuzumabe) CD33 (Gemtuzumabe) Novos agentes: Nelarabina Clofarabina Seibel NL. Treatment of ALL in children and adolescents? Peaks and pitfalls. ASH Education Program Book. Pp: ; 2008

29 GDRT, M, B, nasc: 16/03/98 Diagnóstico: 4a 1m, LLA, caracterizada como de RB Tto conforme GBTLI-99 RB (exposição convencional; ausência de exposição a epipodófilo) < 1 ano RCC: recidiva H Périplo junto a inúmeros serviços, exposições erráticas a inúmeros esquemas 29

30 GDRT, M, B, nasc: 16/03/98 Ex: 3 doses apenas da combinação TENI & ARA-C Irmã gerada com o objetivo de propiciar um doador de cordão, terminando por ser HLAcompatível TMO alo, cordão, com doença medular documentada (talvez recidiva H # 1 prolongada, sendo incerto se chegara a alcançar, em algum momento pré-tmo, RCC # 2), em 15/09/

31 GDRT, M, B, nasc: 16/03/98 Condicionamento: cgy + CICLO, 120 mg/kg/d/x 2 + ETO, 60 mg/kg/d/x 1 Citogenética pós-tmo revelando 100% de substituição (regular + FISH) 4 meses pós-tmo já havia o encontro de células leucêmicas periféricas Referido em 26/03/04, pelo menos em recidiva H # 2, com acentuadas anemia & plaquetopenia, HE, e blastemia > / mm 3 31

32 GDRT, M, B, nasc: 16/03/98 Obs. 1) apesar de sempre haver recebido uma quimioprofilaxia irregular de envolvimento de SNC, nunca houve documentação de doença liquórica Obs. 2)citogenética nunca foi capaz de revelar alterações Obs. 3) Imunofenotipagem sempre revelou a presença anômala de CD33 (última avaliação < 20% de células blásticas medulares) 32

33 01/06/04 08/06/04 GDRT leucócitos blastos desaparecimento de blastos periféricos após 3 ciclos de TENI & ARA-C (9 dias) 33 27/04/04 04/05/04 11/05/04 18/05/04 25/05/04 20/04/04 13/04/04 06/04/04 30/03/04

34 GDRT leucócitos blastos TENI & ARA-C TOPO & ETO Anti-CD 33 M3 M3 M3 M3 M3 APLASIA M1 M /04/04 14/04/04 21/04/04 28/04/04 05/05/04 12/05/04 19/05/04 26/05/04 02/06/04 09/06/04

35 Nas leucemias mielociticas agudas: Novos agentes e terapia-alvo - exemplos: Agentes inicialmente promissores que nao demonstraram sua eficiencia em estudos aleatorios Zosuquidar, modulador de P-glicoproteina Laromustine Gentuzumabe ozogamicina (anti-cd33) Otimizacao do uso de ARA-C, por exemplo atraves da conjugacao com moleculas lipidicas, sobrepassando a necessidade de um transportador Novos agentes inibidores de topoisomerase II Inibidores de FLT3 ITD (mutacoes identificadas em 20% dos pacienets com LMA e em 28 34% dos com citogenetica normal) Agentes estudados especialmente em pacientes idoses (Bortezomibe, um inibidor de NF-κB) Novos agentes quimioterapicos: Clofarabina 2-CDA Seibel NL. Treatment of ALL in children and adolescents? Peaks and pitfalls. ASH Education Program Book. Pp: ; 2008

36 Nas leucemias mielociticas agudas: Novos agentes e terapia-alvo - exemplos: Agentes inicialmente promissores que nao demonstraram sua eficiencia em estudos aleatorios Zosuquidar, modulador de P-glicoproteina Laromustine Gentuzumabe ozogamicina (anti-cd33) Otimizacao do uso de ARA-C, por exemplo atraves da conjugacao com moleculas lipidicas, sobrepassando a necessidade de um transportador Novos agentes inibidores de topoisomerase II Inibidores de FLT3 ITD (mutacoes identificadas em 20% dos pacienets com LMA e em 28 34% dos com citogenetica normal) Agentes estudados especialmente em pacientes idoses (Bortezomibe, um inibidor de NF-κB) Novos agentes quimioterapicos: Clofarabina 2-CDA Seibel NL. Treatment of ALL in children and adolescents? Peaks and pitfalls. ASH Education Program Book. Pp: ; 2008

37 PROTOCOLO LMA-IO-97 TERAPIA PRÉ-INDUTÓRIA 2-CDA / ARA-C <<<< CONSOLIDAÇÃO >>>> INDUÇÃO: DAUNO ARA-C ETO (DAV) INDUÇÃO: DAUNO ARA-C ETO (DAV) 1: MTZ ARA-C ETO 2: ARA-C 3: ARA-C MADIT CONFORME SNC INICIAL IL-2* ST. JUDE CHILDREN'S RESEARCH HOSPITAL E INSTITUIÇÕES BRASILEIRAS * IL-2 = DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DA FMUSP/HIAE

38 USO DE IL-2 PÓS-QT* dias 1, 2, 3, 4, 5: IL-2, 1 mg/m 2, ev contínuo dias 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18: IL-2, 0,1 mg/m 2, ev/sc, 10 doses

39 Protocolo LMA-IO-97 SLE LMA de novo SLE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 48 crianças Apenas crianças acompanhadas na Pediatria FMUSP

40 Protocolo LMA-IO-97 SLE -LMA de novo X secundárias SLE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 48 crianças 13 crianças p = 0, Tempo (em anos) de novo secundaria Apenas crianças acompanhadas na Pediatria FMUSP

41 NÃO HOUVE A DEMONSTRAÇÃO DEFINITIVA DE VANTAGENS NO EMPREGO DE IL-2

42 Protocolo LMA-IO grupo IT <= mediana IT > mediana IT 1 IT: relação entre o tempo decorrido entre os 1º e último dias de qt / tempo mínimo previsto em protocolo (108 dias) SLE (%) p: 0,0497 IT > Dias Variação do IT: de 0,96 a 2,27 (mediana: 1,44) Apenas pacientes (49) que completaram de modo integral a quimioterapia conforme o protocolo LMA-IO-97, excluídos os com síndrome de Down Apenas crianças acompanhadas na Pediatria FMUSP: Sobrevida Livre de Eventos (SLE) conforme Índice Terapêutico (IT)