LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA. Belinda Pinto Simões Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Transcrição

1 LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA Belinda Pinto Simões Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

2 Epidemiologia Neoplasias hematológicas Leucemias Linfomas Não Hodgkin Mieloma Multiplo D. Hodgkin Tumores sólidos e demais neoplasias

3 Incidência LLA: idade

4 Incidência LLA: idade Moormann et al. Blood 2010

5 Definição OMS 2008 Leucemia linfoblástica/linfoma de células B precursoras Leucemia linfoblástica/linfoma de células T precursoras Diferença entre linfoma linfoblástico e leucemia linfoblástica Clinicamente o caso é definido como linfoma linfoblástico caso houver uma massa em mediastino ou outro local e < 25% e blastos em MO Leucemia linfoblástica caso haja > 25% de blastos em MO, com ou sem massas.

6 LLA principais sintomas Característica Freqüência Faixa etária Sexo Masculino 62% Sintomas Febre 33-56% Sangramento muco-cutâneo 33% Dores ósseas ou articulares 25% Sinais Adenomegalia 49% Hepatomegalia 35% Esplenomegalia 44% Massa mediastinal 15% Sintomas neurológicos 8% Leucemia testicular 0,3%

7 Classificação imunológica Freqüência* Subtipo Imunofenótipo Crianças Adultos LLA de células B CD19+ e/ou CD22+ e/ou ccd79a % 70-75% Pró-B (B-I) CD19/CD22/cCD79a + HLA-DR+, TdT+, demais marcadores B negativos 5% 11% Comum (B-II) CD19/CD24/CD22/cCD79a+; CD10+ 63% 52% Pré-B (B-III) CD19/CD24/CD22/CD79a+; Igc + ; CD10± 16% 9% B madura (B-IV) CD19/CD24/CD22/cCD79a+; IgS+ 3% 3% LLA de células T ccd3 ou scd % 25-30% Pré-T ccd3+; CD7+; demais marcadores T negativos 1% 6% T CD3+; CD7+; CD2+; CD5±; CD4/CD8±; CD1a± 12% 18% Early or pro-t - CD2, CD7, CD38 and cytoplasmic CD3 (30%) Common thymocyte - CD1a, scd3, CD4/CD8 double positive (50%) Late thymocyte - CD4 or CD8 single positive (20%)

8 Imunofenótipos e genes Co-expressão de antígenos mielóides encontrada em até 30% dos casos, especialmente CD13 (14%) e/ou CD33 (16%). Expressão do CD13 e CD33 associado com a presença de rearranjo envolvendo o gene ETV6 (TEL), usuamente como parte da t(12;21)(p12;q22) que cria o gene de fusão ETV6-CBFA2 (ou TEL-AML1). Co-expressão de CD68, CD15, e CD33 nos casos de rearranjos envolvendo o gene MLL como a t(4;11). Rearranjos gênicos na LLA não são específicos de linhagem (LLA B com rearranjo T, e vice e versa) Para definir entre T e B necessitamos da imunofenotipagem

9 Leucemia Linfóide Aguda Incidência Em crianças representa 30% de todas as neoplasias 80% das leucemia Em adultos 15% de todas as leucemias Sobrevida (1990 a 1994) Adultos 5 anos 25% Crianças 1 ano 93% 5 anos 79% Willemze et al. Crit Rev Oncol.Hematol 2004

10 Tratamento da LLA da criança Pui et al. NEJM 2006

11 Tratamento da LLA Estudos publicados entre 2000 e estudos 7262 pacientes Taxa de Remissão Completa 84% (74 93%) Óbitos Precoces 7% (2 11%) Sobrevida Global 35% (27 47%) D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

12 Alterações Citogenéticas LLA

13 Alterações cromossômicas na LLA Anormalidades citogenéticas Numéricas Freqüência* Características Crianças Adultos Hipodiploidia mau prognóstico 6% 4-8% (<46 cromossomos) Hiperdiploidia 13% 7-15% (47-50 cromossomos) Hiperdiploidia bom prognóstico 28% 10-13% (> 50 cromossomos) Diploidia 45%** 15-34% Estruturais t(9;22) Resulta na formação do cromossomo Philadelphia (Ph) e do gene de fusão BCR- ABL. Associada a mau prognóstico. 3-5% 11-19% t(4;11) Freqüente entre crianças com menos de 1 ano, apresentando imunofenótipo pró-b. Resulta na formação do gene de fusão MLL-AF4. Associada a mau prognóstico. 2% 3-4% t(1;19) t(8;14); t(2;8); t(8;22) t(12;21) Freqüente nas LLAs de células B, resulta na formação do gene de fusão E2A- PBX1. Associa-se a elevadas contagens de leucócitos e mau prognóstico. 5-6% 2-3% Associadas a LLA de células B maduras, e causa a fusão do gene MYC no cromossomo 8 com os genes IgH, Igκ, ou Igλ nos cromossomos 14, 22 e 2 respectivamente. 3-4% 5% Presente em 20-30% dos casos de LLA de células B. Causa a fusão entre os genes TEL e AML1. Associa-se a hiperdiploidia e bom prognóstico 16-29%

14 Alterações Citogenéticas LLA Szsepansky et al, Lancet Oncology 2010

15 Estratificação Prognóstica SR Standard Risk HR High Risk VHR Very high risk GIMEMA PETHEMA GMALL NILG Idade 15 a 60 GB < Resposta Pred RC precoce Não Ph1/t(4;11)/ 1;19 DRM - GB> Res pobre Pred RC tardia t(4;11)/ t(1;19) DRM+ Idade > 30 GB > RC tardia t(4;11) DRM+ Idade 15 a 65 GB < B-lin, Thy RC precoce Não Ph1/t(4;11) DRM - GB > B-lin HR pro B Early e T madura RC tardia Não Ph1/t(4;11) DRM+ Não Ph1/t(4;11) DRM- Ph1+ Ph1+ Ph1+/ t(4;11)

16 Estratificação Prognóstica SR Standard Risk HR High Risk VHR Very high risk GIMEMA PETHEMA GMALL NILG Idade 15 a 60 GB < Resposta Pred RC precoce Não Ph1/t(4;11)/ 1;19 DRM - GB> Res pobre Pred RC tardia t(4;11)/ t(1;19) DRM+ Idade > 30 GB > RC tardia t(4;11) DRM+ Idade 15 a 65 GB < B-lin, Thy RC precoce Não Ph1/t(4;11) DRM - GB > B-lin HR pro B Early e T madura RC tardia Não Ph1/t(4;11) DRM+ Não Ph1/t(4;11) DRM- Ph1+ Ph1+ Ph1+/ t(4;11)

17 Doença Residual Mínima Blastos leucêmicos não detectáveis por análise microscópica da medula óssea (< 1 a 5% de blastos) Definição de resposta molecular completa < 0,01% = < 1 blasto em células normais Métodos Citometria de fluxo 10-3 PCR (rearranj Ig, RCT) 10-4 RT-PCR (bcr/abl) 10-5

18 Doença Residual Mínima Cazzaniga G e col, Br Journal Haematology 2011 pre pub august 4

19 Doença Residual Mínima EORTC crianças N=246 72% monitoradas para DRM Mediana seguimento 38 meses Cavé H e col. NEJM, 1998

20 Doença Residual Mínima Grupos Alemão e Italiano N= 3184 Avaliação de DRM por PCR em 2 momentos pelo menos Conter V e col. Blood 2010

21 Estratificação Prognóstica Fatores de Prognóstico Adverso Glóbulos Brancos > /µl LLA B Subtipo Pro B, early T, T madura RC tardia > 3 semanas para RC Citogenética/Molecular t(4;11) e t(9;22) Estratificação I: Fatores Prognósticos Convencionais D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

22 Estratificação Prognóstica Fatores de Prognóstico Adverso Glóbulos Brancos > /µl LLA B Subtipo Pro B, early T, T madura RC tardia > 3 semanas para RC Citogenética/Molecular t(4;11) e t(9;22) Estratificação I: Fatores Prognósticos Convencionais Standart Sem fator de Risco 50% 33% 17% Alto > 1 fator de risco Muito Alto Bcr/abl + D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

23 Estratificação Prognóstica Fatores de Prognóstico Adverso Glóbulos Brancos > /µl LLA B Subtipo Pro B, early T, T madura RC tardia > 3 semanas para RC Citogenética/Molecular t(4;11) e t(9;22) Estratificação I: Fatores Prognósticos Convencionais Standart Sem fator de Risco 50% 33% 17% Alto > 1 fator de risco Muito Alto Bcr/abl + DRM Transplante Alogênico em 1a. remissão D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

24 Doença Residual Mínima Grupo GMALL LLA risco standart idade entre 18 e 55 anos N=360 pacientes Avaliação DRM na semana 16 Manutenção da remissão em 5 anos DRM neg: 69% DRM pos: 10% Sobrevida Global DRM neg: 76% em 5 anos DRM pos:34% em 5 anos D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

25 Estratificação Prognóstica Standart Sem fator de Risco 50% 33% 17% Alto > 1 fator de risco Muito Alto Bcr/abl + Estratificação II: Doença Residual Mínima? DRM negativa DRM positiva Quimioterapia TMO em RC 1a. D. Hoelzer EBMT 2011 Paris

26 Doença Residual Mínima N= pacientes RC 60 pacientes recidivaram 34 TMO precoce 142 pacientes avaliáveis para DRM 58 DRM neg SG/SLD 5 anos 75%/72% 54 DRM pos SG/SLD 5 anos 33%/14% 30 não avaliáveis Sobrevida Livre de Doença Bassan R e col. Blood 2009

27 Tratamento da LLA Consolidação/ Profilaxia SNC Indução Manutenção HiperCVAD + Mtx/AraC Manutenção Prednisona / Dexametasona Vincristina Daunorrubicina Metotrexato 6-Mercaptopurina Asparaginase Peg-Asparaginase Citarabina Metotrexato

28 Tratamento da LLA Estudo n idade Resposta média faixa RC MRT SLD (anos) (anos) CALGB % em 3 anos GIMEMA ALL , % em 9 anos GMALL 05/ % em 5 anos GOELAMS % em 6 anos Hyper CVAD % em 5 anos JALSG ALL % em 6 anos LALA % em 5 anos UCSF % em 5 anos

29 LLA França 1978 a 1999 N= 378 RC 79% (299) PS, DHL, Fenótipo, Idade, risco (GMALL) LFS Mediana 14 meses T melhor que B 18 meses T melhor que B 3 anos 30% Idade + jovem 32% Idade + jovem 5 anos 26% 24% B std melhor que 8 anos 24% 22% B high risk SG Estamos melhorando? Apenas melhora nos pacientes com LLA-T pacientes submetidos alo TMO RC1 Thomas X et al, Leukemia 2001

30 LLA e fenótipo LLA-T N= 28 SG 69,8% LLA-B N= 100 SG 45,6% Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:

31 LLA e idade < 40 anos SG 62,6% 40 anos a 65 anos SG 31,4% Tidsskr Nor Legeforen 2010; 130:

32 Como podemos melhorar os resultados?

33 Como podemos melhorar os resultados? Estratégias Pediátricas Aumento dose quimioterápicos Evitar atrasos! Estratégias Adultas Inibidores de TKI Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Anticorpos monoclonais Anti-CD20 Anti-CD19

34 Adultos jovens (adolescentes) Estratégia pediátrica para adolescentes Mais metotrexato Mais Asparaginase Menos drogas mieloablativas Melhor aderência e timing

35 Adultos jovens (adolescentes) Estudo N Idade Protocolo Pediátrico SLE França Broisset, JCO 2009 Itália Testi, Blood 2004 Suécia Hallböök, Cancer 2006 Inglaterra Ramanajuchar Ped Blood Canc 2007 EUA Stock, Blood 2009 Holanda/Bélgica Cornelisson ASH 2009 EUA, Pui JCO FRALLE 67% em 5 anos AEIOP 83% em 5 anos NOPHO 74% em 5 anos MRC 65% em 5 anos CCG 67% em 7 anos FRALLE 70% em 2 anos (SG) St. Judes 86% em 5 anos

36 Adultos Jovens com LLA Pui, JCO 2011

37 Tratando adultos como crianças Estudo N Idade Resultado GRAAL Huguet, JCO 2009 Toronto Storring, BJH 2009 Los Angeles Douer ASH 2009 GMALL U/m U/m anos 68% (3,5 anos SLD) a 60 anos 71% (5 anos SLD) a 57 anos 64% (SG em 5 anos) a a 55 57% (SG 5 anos) 82% (SG 4 anos) Aumento da dose de drogas não mielotóxicas: corticóide, asparaginase, vincristina

38 Hemato-Pediatras são melhores???

39 Hemato-Pediatras são melhores???

40 Como podemos melhorar os resultados? Estratégias Pediátricas Aumento dose quimioterápicos Evitar atrasos! Estratégias Adultas Inibidores de TKI Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Anticorpos monoclonais Anti-CD20 Anti-CD19

41 A LLA Ph1+ Estudos Pacientes RC SL rec Quimioterapia Med 60% ~ 10% Alo TMO a 60% Thomas D et al. Blood 2004 Incluíndo alo TMO Excluindo alo TMO Ph+ Ph+ Ph+ Gleissner, B. et al. Blood 2002;99:

42 Imatinib na LLA Ph+ Imatinib and Chemotherapy Chemotherapy Author N RC SG 1 TMO RC SG TMO Thomas 2004 Lee S* 2005 Lee KH 2005 Yanada** 2006 Labarthe** 2007 Wassmann** % 75% 100% 66% 26% 29 79% 78% 86% 81% 39% 51% 20 95% 62% 75% 83% 15% 25% 80 96% 76% 63% 53% 10% 45 96% 65% 100% 71% 39% 84% 92 95% 66% 85% 1 estimated at 1 or 2 years * Imatinib started after chemo induction ** molecular remissions in > 50% of patients during treatment

43 A LLA Ph1+ N= 122 era pré Imatinib N= 100 era pós Imatinib RC 97% Submetidos a alo TMO 60 Pré IM Pós IM p SG 3 a 44% 65% 0,014 SLD 3 a 37% 58% 0,039 Recidiva 50% 15% 0,002 NRM 21% 21% ns Mizuta S et al. Leukemia oct 2010 pre published

44 Remissão Molecular em LLA GMALL 07/03 Remissão Completa Remissão Molecular Total = % Standart = % ~ 74% High = % ~ 47% Very High (ph+) No Imatinib 73% ~ 4% D. Hoelzer SBTMO 2006

45 Remissão Molecular em LLA GMALL 07/03 Remissão Completa Remissão Molecular Total = % Standart = % ~ 74% High = % ~ 47% Very High (ph+) No Imatinib 73% ~ 4% Imatinib = 80 90% ~ 60% D. Hoelzer SBTMO 2006

46 Imatinibe : quando na LLA Ph1+ N=335 pacientes com LLA Ph+ Med Idade 43 anos (17-65 a), 57 (17%) > 55 anos Após indução Entre os Ciclos Após Indução Até TMO Desde o início N RC 89,4% 85,7% Morte na indução 5,8% 11,3% Falha 4,8% 3% PCR neg pós Consolidação 4,2% 12,5% 33% Sim Recidiva pré TMO 11,8% 8,7% 4% Trend Recidiva pós TMO 30,8% 24,3% 11,3% Sim Sobrevida Global 4 anos 31% 40% 50% Sim Pacientes não submetidos a TMO em RC1 mediana de sobrevida foi de 9.4 meses Apenas 14% vivos após 3 anos p Pfeiffer H e col, ASH 2010, #173

47 Imatinibe : quando na LLA Ph1+ N=335 pacientes com LLA Ph+ Med Idade 43 anos (17-65 a), 57 (17%) > 55 anos Após indução Entre os Ciclos Após Indução Até TMO Desde o início N RC 89,4% 85,7% Morte na indução 5,8% 11,3% Falha 4,8% 3% PCR neg pós Consolidação 4,2% 12,5% 33% Sim Recidiva pré TMO 11,8% 8,7% 4% Trend Recidiva pós TMO 30,8% 24,3% 11,3% Sim Sobrevida Global 4 anos 31% 40% 50% Sim Pacientes não submetidos a TMO em RC1 mediana de sobrevida foi de 9.4 meses Apenas 14% vivos após 3 anos p Pfeiffer H e col, ASH 2010, #173

48 O papel dos ITK na LLA Ph1+ UKALLXII/ECOG 2993 Pre Imatinib Imatinib N Sobrevida Global 22% 34% Taxa de Recidivia 64% 47% (p=0,0001) Pac em RC elegíveis para TMO 68% 89% Pac que receberam o TMO 36% 55% Imatinib Late Imatinib Early N Sobrevida Global 22% 34% Taxa de Recidiva 55% 39% (p=0,03) Goldstone EBMT 2010

49 Imatinibe na LLA Ph+ Frequentes mutações Wassmann et al. Blood 2007 Soverini et al. Blood 2007 Thomas et al 2008 Papel dos inibidores de segunda geração?

50 Dasatinibe na LLA Ph1+ N=35 Med Idade 53 anos Dasatinibe 100 mg ao dia 14 dias de cada ciclo Manutenção sem Mtx e MP TKI indefinidamente Mediana Seguimento 24 meses Ravandi F e col. Blood 2010

51 Uso de anticorpos monoclonais

52 Uso de anticorpos monoclonais Rituximab grupo GMALL (Hoelzer EBMT 2011) Em torno de 50% pacientes LLA pré B CD20+ Taxa de remissão completa igual Redução significativa de recidiva Maior número de remissão molecular Semana 16-59% vs 90%

53 Uso de anticorpos monoclonais Rituximab grupo GMALL (Hoelzer EBMT 2011) Em torno de 50% pacientes LLA pré B CD20+ Taxa de remissão completa igual Redução significativa de recidiva Maior número de remissão molecular Semana 16-59% vs 90% Rituximab grupo MD Anderson Thomas D, JCO 2010

54 Blinatumumab Topp M S et al. JCO 2011;29:

55 Tratamento da doença residual Subtipo LLA Pacientes Negativação DRM Bcr/abl neg T(4;11) 2 1 Bcr/abl+ 5 3 Total Resposta 16 80% Recidiva pós DRM neg 4 Topp M S et al. JCO 2011;29:

56 TMO alo para quem? LLA Ph+ Pacientes adultos com LLA de alto risco ao diagnóstico e DRM Idade como fator prognóstico fundamental Abordagens não mieloablativas

57 TMO alo para quem? Transplante alogênico não é benéfico em pacientes com mais de anos? Idade > 35 anos é o único fator independente responsável pelo aumento da MRT no grupo de alto risco Sobrevida Global 5 anos Sem Doador Com doador RR Idade < 35 anos, SR 52% 65% 0,73 Idade > 35 anos SR 33% 43% 0,86 Idade < 35 anos, HR 40% 51% 0,82 Idade > 35 anos, HR 32,5% 14% 1,28 Goldstone A EBMT 2011

58 TMO alo para quem? Oliansky DM e col. BBMT august 18, 2011

59 TMO alo para quem? Oliansky DM e col. BBMT august 18, 2011

60 E a recidiva?

61 E a recidiva? Fielding A K et al. Blood 2007;109:

62 E a recidiva? Oriol A et al, Haematologica 2010; 95(4)

63 E a recidiva? Oriol A et al, Haematologica 2010; 95(4)

64 Conclusões Tivemos poucos progressos na LLA nos últimos 30 anos LLA Ph1+ Associação com inibidor de tirosino-quinase SEMPRE! Manutenção pós TMO? LLA T Tratamento Individualizado Estratificação prognóstica Doença Residual Mínima Transplante alogênico considerar sempre!

65 Muito obrigada!

66

67 Probability of survival after HLA-matched sibling donor transplant for ALL, age <20 years, by disease status, Probability of Survival, % Early (N=915) Intermediate (N=1,313) Advanced (N=243) P < Years Slide 35 SUM10_42.ppt

68 Probability of survival after unrelated donor transplant for ALL, age <20 years, by disease status, Probability of Survival, % P < Early (N=831) Intermediate (N=2,041) Advanced (N=340) Years Slide 36 SUM10_43.ppt

69 Probability of survival after HLA-matched sibling donor transplant for ALL, age 20 years, by disease status, Probability of Survival, % Early (N=1,993) Intermediate (N=700) P < Advanced (N=716) Years Slide 37 SUM10_44.ppt

70 Probability of survival after unrelated donor transplant for ALL, age 20 years, by disease status, Probability of Survival, % Early (N=1,363) Intermediate (N=934) P < Advanced (N=784) Years Slide 38 SUM09_45.ppt

71 TMO para LLA Ph MD Anderson