Farmacologia dos Agonistas Adrenérgicos
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- Manuella Farias Chagas
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1 Universidade Federal Fluminense Dep. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Agonistas Adrenérgicos Profa. Elisabeth Maróstica
2 INTRODUÇÃO Síntese de NA: NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA Tirosina Tirosina Hidroxilase DOPA DOPA Descarboxilase Dopamina Dopamina b-hidroxilase Noradrenalina N-metiltransferase Adrenalina Agonistas de receptores a e b + COMT
3 INTRODUÇÃO 1896 Oliver & Schafer - adm extrato de gld. suprarenal PA 1913 isolamento da adrenalina. Dale - mostrou dois efeitos: vasoconstrição c/ PA vasodilatação 1948 Ahlquist - classes de receptores a e b, baseados na potência das catecolaminas Estudos posteriores subtipos de a 1, a 2 e b 1, b 2, b 3
4 PRINCIPAIS CATECOLAMINAS
5 CURVA DOSE-RESPOSTA: Agonistas Adrenérgicos Contração das Artérias (receptor a 1 ) concentração (log) Relaxamento do músculo liso pulmonar (receptor b 2 ) concentração (log) Contração do músculo cardíaco (receptor b 1 ) concentração (log)
6 Características dos Receptores Adrenérgicos: (a 2B : PLC / PLA2) A NA >>ISO NA A >>ISO ISO >A=NA ISO >A >>NA ISO NA>A
7 CATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENÉRGICOS
8 EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS Pressão arterial (mm Hg) Freqüência cardíaca (bpm) Resistência periférica (U.A.) Adrenalina Noradrenalina Isoprenalina
9 EFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS a 1 vasoconstrição secreção salivar relaxamento musc. liso G.I. contração de esfíncter contração de outros musc. lisos glicogenólise hepática b 2 broncodilatação vasodilatação relaxamento musc. liso visceral gliconeogênese e glicogenólise tremor muscular liberação de Nor a 2 liberação de transmissor (NOR e ACh) agregação plaquetária contração musc. lisa vascular (a 2B ) liberação de insulina b 3 lipólise b 1 força de contração cardíaca freqüência cardíaca liberação de renina
10 Receptores a-adrenérgicos Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects a 1A Heart, liver, cerebellum cerebral cortex, prostate, lung, vas deferens, blood vessels Predominant receptor causing contraction of smooth muscle including vasoconstriction in numerous arteries and veins a 1B a 1D Heart, kidney, spleen, lung, cerebral cortex, blood vessels Platelets, cerebral cortex, prostate, hippocampus, aorta, coronary arteries Most abundant subtype in heart; with α 1A promotes cardiac growth and structure Predominant receptor causing vasoconstriction in the aorta and coronary arteries a 2A Platelets, cerebral cortex, locus ceruleus, spinal cord, sympathetic neurons; autonomic ganglia Predominant inhibitory autoreceptor in sympathetic nerve varicosities Predominant receptor mediating α 2 agonist-induced antinociception, sedation, hypotension, and hypothermia a 2B Liver, kidney, blood vessels Predominant receptor mediating α 2 -induced vasoconstriction a 2C Cerebral cortex Adrenal Predominant receptor modulating dopamine neurotransmission Predominant inhibitory receptor on adrenal medulla
11 Receptores b-adrenérgicos Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects b 1 Heart, kidney, adipocytes, other tissues Predominant receptor in heart producing + inotropic and chronotropic effects Renin secretion b 2 Heart; vascular, bronchial, and GI smooth muscle; glands; leukocytes; hepatocytes Prominent receptor in smooth muscle producing relaxation; highly polymorphic b 3 Adipose tissue, GI tract, other tissue Prominent adrenergic receptor producing metabolic effects
12 Classificação de Agonistas Adrenérgicos
13 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE Aminas simpatomiméticas de ação indireta
14 Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos q Vasoconstrição/vasodilatação FC, fc glicemia
15 Efeitos de Fármacos FUGA OU LUTA agindo no SNA Simpático
16 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS MUSCULATURA LISA : Artérias, veias e arteríolas vasoconstrição (a 1 ), PA, RP leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados Vaso musculatura esquelética vasodilatação (b 2 + NO) Brônquios broncodilatação (b 2 ) AMPc, [Ca ++ ] i Útero relaxamento (b 2 ) TGI motilidade (a 2 pré-sináptico lib. ACh; AMPc, K + ; a 1, b) contração de esfíncter (a 1 ) Ducto deferente, cápsula esplênica contração (a 1 ) Resposta trófica vasos, próstata e outros (a 1 + fator de crescimento)
17 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS TERMINAÇÕES NERVOSAS liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico (a 2 pré-sináptico) liberação de transmissor adrenérgico (b 2 pré-sináptico) CORAÇÃO: Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (b 1 ) FC, fc débito cardíaco e consumo de O 2 dose arritmias, fibrilação ventricular Hipertrofia cardíaca (a 1 + fator de crescimento)
18 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS METABOLISMO: Efeito global mobiliza reservas de glicogênio e gordura p/ suprir demanda energética Metabolismo de CH no fígado e músculos (b 2, a 1 ) potássio plasmático (b 2 ) Estimulação da lipólise (b 3 ) secreção de insulina (a 2 ) Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (b)
19 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS OUTROS EFEITOS: Músculo esquelético FC fibras rápidas e FC fibras lentas (b 2 + prot. contráteis) Tremor acentuado disparos do fuso muscular, altera cinética de contração, Instabilidade no controle reflexo de contração Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático ( velocidade e FC muscular) clembuterol Inibição da liberação de histamina (b 2 ) Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de muitas citocinas (b 2 ) Agregação plaquetária (a 2 )
20 Agonistas Adrenérgicos AGONISTAS NÃO SELETIVOS (a e b) Noradrenalina Adrenalina AGONISTA b NÃO SELETIVO (b 1 e b 2 ) Isoprenalina AGONISTA b 1 -SELETIVO Dobutamina AGONISTA b 2 -SELETIVO Salbutamol (Albuterol) Terbutalina Fenoterol Salmeterol (+ seletivo) Formoterol Indacaterol Ritodrina Clembuterol AGONISTA a 1 -SELETIVO Fenilefrina AGONISTA a 2 -SELETIVO Clonidina Apraclonidina
21 ou dopamina (ICC) USOS TERAPÊUTICOS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS ; hemostático ritodrina), suspensão de vícios.
22 EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS Arritmias Tremores Taquicardia angina (c/ DAC) Bradicardia, sedação (a 2 /SNC) doses hemorragia cerebral PA, AVE
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