Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
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1 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
2 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Sistema nervoso autônomo Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central cérebro e medula espinhal Sistema Nervoso Periférico gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC Sistema Nervoso Periférico Aferente ou sensorial Eferente ou Motor Somático (voluntário) Vida de relação Autônomo (invonlutário) Vida vegetativa Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco
3 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Sistema nervoso autônomo
4 Simpático Autônomo (invonlutário) Parassimpático Entérico Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Parassimpático Simpático Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar Gânglio Tamanho da fibra préganglionar Tamanho da fibra pósganglionar Região Craniossacral Próximo ou dentro do órgão inervado Longa Curta Região Toracolombar Cadeias paravertebrais Curta Longa Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina sinapse ganglionar Noradrenalina sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).
5 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase síntese de dopamina Metirosina inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina induz liberação de NE
6 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metiltransferase fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos bloqueiam recaptação pré-sináptica
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9 Transmissão Química Noradrenérgica Tirosina DOPA Dopamine Noradrenalina Adrenalina Tirosina hidroxilase DOPA descarboxilase Dopamina β-hidroxilase Feniletanolamina-N-metiltransferase
10 Transmissão Química Noradrenérgica
11 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas Bexiga Contração do músculo - - Relaxamento da parede da - α 1 α 2 β 1 β 2 β 3 Proteína G Gq IP3 e DAG - Ca +2 Gi - AMPc Gs - AMPc Gs - AMPc Gs - AMPc Vasos Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) - Vasodilatação (músculo esquelético) - Brônquios Secreção - - Broncodilatação - Mastócitos Liberação de histamina - Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo Fígado Terminação nervosa présináptica Células justaglomerula res (rim) Olho Glicogenólise Gliconeogênese - Liberação de noradrenalina Midríase (contração do músculo radial da íris) Secreção lacrimal - - Glicogenólise Gliconeogênese - Secreção de renina Secreção lacrimal Liberação de noradrenalina - - Relaxamento do músculo ciliar da íris (relaxamento para ajuste de visão de longe) Secreçãodo humor aquoso - -
12 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações α 1 α 2 β 1 β 2 β 3 Proteína G Gq IP3 e DAG - Ca +2 Gi - AMPc Gs - AMPc Gs - AMPc Gs - AMPc Adipócito Lipólise Trato gastrointestinal Contração dos esfínteres Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal Motilidade Secreção Relaxamento das paredes do trato gastrointestin al motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal motilidade -
13 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Fármacos simpaticomiméticos Fármacos simpaticomiméticos Ação Direta ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina Ação Indireta aumentam a concentração de catecolaminas endógenas na fenda sináptica antidepressivos tricíclicos, tiramina, anfetaminas, inibidores da MAO. Ação Mista - tem ação direta e indireta - efedrina
14 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Química e relação estrutura atividade das aminas e compostos simpaticomiméticos Catecol Feniletilamina A ausência de OH no anel aromático aumenta biodisponibilidade e lipofilicidade catecol e sujeito à ação da COMT efedrina e anfetamina (ativas por via oral Substituição no carbono alpha bloqueiam a ação da MAO efedrina e anfetamina Noradrenalina α1= α2, β1 >>>> β2 Adrenalina α1= α2, β1 = β2 Isoproterenol β1 = β2 >>>> α Dopamina D1=D2>>β>>α Fenilefrina α1> α2>>>β Metoxamina α1> α2>>>β Aumento de radicais no grupo amino - atividade nos receptores β - Introdução do radical metil no grupo amino da adrenalina (compare com noradrenalina) Introdução de 2 radicais metil no grupo amino do isoproterenol -OH no carbono beta importante para ação em receptores adrenérgicos (compare dopamina e adrenalina) Efedrina Liberação de noradrenalina Ação agonista em receptores α e β. lipofilicidade (efeito central) Ativa por via oral (não metablolizadas pela MAO e COMT) Anfetamina Liberação de noradrenalina lipofilicidade (efeito central) Ativa por via oral (não metablolizadas pela MAO e COMT)
15 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta NORADRENALINA Sem uso clínico importante rapidamente metabolizada pela MAO e COMT ADRENALINA Uso clínico baseado em seus efeitos nos leitos vasculares, coração e brônquios Efeitos Cardíacos e Vasculares Doses baixas: efeito vasodilatador (leitos vasculares dos músculos esqueléticos) Doses altas: efeito pressor cronotropismo positivo inotropismo positivo vasoconstricção pele mucosas rins grandes vasos β 1 α 1
16 Controle humoral - da perfusão renal produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, produção de renina, producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal. Regulação Normal da Pressão Arterial 1) Coração 2) Arteríolas (pós-carga) Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica) DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca) 3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas) (pré-carga) Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor Sistema baroreceptor
17 Regulação da Pressão Arterial Regulação Central Núcleo do Trato Solitário e Centro Vasomotor
18 Regulação da Pressão Arterial Regulação Central Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
19 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta
20 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Efeitos da adrenalina sobre os brônquios 1) Relaxamento direto da musculatura lisa (β2) 2) Inibição da secreção (antígeno-dependente) de mastócitos (β2) 3) Redução da secreção brônquica (α1) Aplicação Clínica Usada em casos emergenciais 1) Parada cardíaca 2) Anafilaxia 3) Para prolongar o efeito de anestésicos locais (Odontologia)
21 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta DOPAMINA Intermediário metabólico da NE Receptores dopaminérgicos (D1 a D5) Atividade sobre receptores adrenérgicos - D>>β>>α Doses baixas: Vasodilatação (receptores D1 vasculares) Importância - Leito renal e coronárias Doses altas: Efeitos inotrópicos positivos (β1) Liberação de NE (receptores D2 pré-sinápticos) Vasocontrição (por atuar em receptores α vasculares)(doses mais altas) Usos Terapêuticos: Choque cardiogênico Choque séptico Insuficiência Cardíaca Severa
22 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Agonistas α-adrenérgicos - Nafazolina agonistas α não-seletivo derivado imidazolínico Descongestionantes nasais e preparações oftálmicas Sorine cloridrato de nafazolina + cloreto de sódio + benzalcônio (Ache) Colírio Moura Brasil cloridrato de nafazolina + sulfato de zinco (Sanofi-Aventis) - Oximetazolina agonista α não-seletivo - significante afinidade por receptor α2ª Descongestionantes nasais Afrin cloridrato de oximetazolina (Mantecorp)
23 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Agonistas α-adrenérgicos -Fenilefrina agonista α1 seletivo Descongestionantes nasais e como midriático em preparações oftálmicas Decongex Plus maleato de bronfeniramina + cloridrato de fenilefrina - Ache - Clonidina e α-metildopa α2 seletivos receptores α2 pré-sinápticos. Efeito central - diminuição do tônus simpático Usado no controle da hipertensao Efeito colateral hipotenção, sonolência e bradicardia
24 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Agonistas β-adrenérgicos Isoproterenol (agonista β não-seletivo) RVP Ô PA Relaxamento do músculo liso - brônquios e TGI Usos Terapêuticos: Cardioestimulante - desuso Choque e asma desuso Efeitos adversos taquicardia, cefaléia
25 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Agonistas β-adrenérgicos Dobutamina (agonista β1 seletivo) Sem efeitos dopaminérgicos Isômero (-): agonista α1 Isômero (+): antagonista α1 Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico Pouca alteração na freqência e PA
26 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta Agonistas β-adrenérgicos Agonistas β 2 seletivos Substituições nas posições 3 e 5 do anel: menor susceptibilidade à COMT Maiores substituintes no grupamento amino: menor atividade sobre α e maior atividade sobre β Terbutalina Fenoterol Efeito após inalação 4-6 hs Albuterol Salbutamol Aplicação terapêutica Asma (broncodilatação) e outras DPOCs Efeitos adversos: tremores e taquicardia Salmeterol Efeito após inalação 12 hs Outros agonistas β2 seletivos - Ritodrina relaxamento do miométrio (retardo do trabalho de parto) Associado à aumento de morbidade materna
27 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta Anfetamina 1. Aumento da liberação de aminas biogênicas nas terminações sinápticas 2. Sujeitas à captação como uma amina biogênica Efeitos: *Euforia e elevação o humor *Excitação e redução da fadiga * Estado de vigília - componente adrenérgico * Performance física - componente adrenérgico * Estímulo motor - componente adrenérgico e dopaminérgico * Comportamento estereotipado componente dopaminérgico * Redução do apetite (centro hipotalâmico da fome) componente adrenérgico Aplicação terapêutica- narcolepsia episódios irresistíveis de sono (metilfenidato Ritalina Novartis, dextroanfetamina Dexedrine- EUA), perda de peso (dietilpropiona ou amfepramona Dualid - Ache, femproporex Desobesi ache (proibido nos EUA),) disturbio de hiperativade e deficit de atenção em crianças (dextroanfetamina, metilfenidato) Desencadeia tolerância e dependência Efeitos adversos nervosismo, insônia, cefaléia, taquicardia, hipertensão, dor abdominal,, altas doses alucinações, suor excessivo Intoxicação acidificacao da urina com cloreto de amônio + anti-hipertensivo
28 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta Tiramina Sem uso terapêutico Aumento da liberação de aminas biogênicas nas sinapses Presente em alguns alimentos Interação importante com alguns antidepressivos inibidores da MAO Cocaína e Antidepressivos tricíclicos Competição pelo sistema de captação da NA no SNC Antidepressivos inibidores da MAO Aumento da biodisponibilidade das aminas biogênicas
29 Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação mista Efedrina Liberação de noradrenalina na sinapse adrenérgica Agonista inespecífico α e β Uso terapêutico: Broncodilatador (desuso), descongestionante nasal (desuso) e vasopressor (pseudoefedrina esteroisômero menos potente da efedrina) alegra,etc em geral em combinacao com um anti-histaminico Efeitos colaterais taquicardia, hipertensão
30 Antagonistas Adrenérgicos Antagonistas α não-seletivos 1) Fenoxibenzamina (haloalquilamina) antagonista irreversível ligeiramente mais seletivo para α1 2) Fentolamina (imidazolina) antagonista competitivo reversível α não-seletivo Uso clínico Desuso na hipertensao Tratamento do feocromocitoma Hipertensão secundária ao feocromocitoma Efeitos adversos Hipotensao postural Taquicardia refexa e indireta (interação com receptores α2 pré-sinapticos)
31 Antagonistas α 1 seletivos Antagonistas Adrenérgicos 1) Prazosin (Núcleo piperazinil quinazolina) Ausência de taquicarida indireta Efeito vasodilatador venoso Redução da pré- e pós-carga Efeito central na função do sistema baroreceptor: Redução do tônus simpático (prasozin) Usos clínicos: Hipertensão primária Falência Cardíaca Congestiva (inibidores da ECA aumenta sobrevida). Efeito nao observado com prazosin Hiperplasia prostática benigna (relaxamento do esfincter da bexiga e uretral) Ú alívio dos sintomas obstrutivos Efeitos colaterais Hipotensao postural (efeito de 1ª dose) Taquicardia reflexa (não observada com prasozin) Terazosin Doxazosin Ação mais prolongada que Prazosin. Efeitos na proliferação celular que parecem ser Benéficos no tratamento da HPB
32 Antagonistas Adrenérgicos Antagonistas α 2 seletivos Aumentam a liberação de NE na fenda sináptica Uso Clínico hipotensão severa Ioimbina (desuso)
33 Controle humoral - da perfusão renal produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, produção de renina, producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal. Regulação Normal da Pressão Arterial 1) Coração 2) Arteríolas Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica) DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca) 3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas) Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor Sistema baroreceptor
34 Antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos (1ª geração) Principais efeitos Efeitos ino-, crono e dromotrópicos negativos Diminuição da liberação de renina (células justaglomerulares) Efeito central que leva à diminuição do tônus simpático por ação em receptores β pré-sinápticos cuja ativação promove a liberação de noradrenalina 1) Timolol 2) Propranolol Efeito inotrópico, cronotrópico e dromotrópicos negativos Reduz a secreção de renina Não tem efeitos redutores da PA em indivíduos normais Diminui ansiedade em baixas doses (ação central - tônus simpático) Aumenta a resistência das vias aéreas em pacientes asmáticos e em pacientes with DPOC Reduz a glicemia em resposta ao exercício Mascara efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e pode dificulatar a recuperação da glicemia em pacientes com Diabetes tipo I
35 Antagonistas adrenérgicos β1 seletivos (2ª geração) Metoprolol Atenolol Efeitos Ino-,crono- e dromotrópicos negativos Bisoprolol Esmolol (ação curta) Aplicações terapêuticas as mesmas dos antagonistas β não-seletivos Vantagens sobre os de 1ª geração O uso de antagonistas β nao seletivos podem levar a aumento da RVP por bloqueio de receptores β2 nos vasos dos músculos esqueléticos. Com a evolucao do tratamento a RVP volta ao normal provavelmente devido à diminuição da liberação de renina e ou redução ao nível central da atividade simpática por ação em receptores β. Uso mais seguro em pacientes asmáticos, com DPOC (sobretudo), diabéticos (glicemia) e com doença periférica vascular.
36 Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração) Pindolol, penbutolol antagonista β não-seletivos com atividade intrínseca em receptores β (agonistas parciais em receptores β) Pindolol Penbutolol Acebutolol Acebutolol- antagonista β1 seletivo com atividade intrínseca em β1 (agonistas parciais em β1) Aplicações terapêuticas as mesmas dos antagonistas β não-seletivos, entretanto ainda sem estudos clínicos claros. Preferência p/ pacientes propensos a bradicardia ou queda na reserva cardíaca Reduz a frequência cardíaca induzida por exercício
37 Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração) Celiprolol antagonista β1 seletivo com efeitos agonistas parciais em receptores β2. Além disso bloqueia alpha 2 periférico e aumenta a liberação de NO. Labetalol antagonista β não-seletivos, tem efeitos agonistas parciais em receptores β2. Além disso bloqueia α1. Uso pode estar associado a hepatoxidade. Carvedilol - antagonista β não-seletivos. Além disso bloqueia α1.tem também efeitos antioxidantes e antiproliferativos.
38 Antagonistas Adrenérgicos Usos terapêuticos: 1. Hipertensão (muitas vezes em associação com vasodilatador ou diurético) 2. Angina propanolol, timolol, metaprolol e atenolol (reduzem a severidade e frequencia dos ataques, aumenta sobrevida do paciente). 3. Falência cardíaca congestiva carvedilol, bisoprolol e metoprolol pode ajudar a preservar a função e remodelagem miocárdica mecanismo não conhecido 4. Arritmias propanolol (ação beta 2 bloqueadora previne hipocalemia), timolol e metaprolol 5. Aplicação tópica oftalmológica glaucoma Levubunonol (B1 seletivo) e timolol diminuição da produção do humor aquoso 6. Aliviar ataques de pânico e ansiedade propanolol B1-seletivos preferidos para pacientes com broncoespasmo, diabetes, doença vascular periférica Atividade intrinseca em B1 Para pacientes propensos a bradicardia 3ª geração várias outras vantagens.
39 Antagonistas Adrenérgicos Contra-Indicações dos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos Pacientes diabéticos mascara os efeitos da hipoglicemia (taquicardia, sudorese, tremor). Dificulta a recuperação da glicemia em diabéticos tipo I Paciente asmático Propanolol diminuição do tônus simpatico contra-indicado em indivíduos com depressão Sao contra-indicados em individuos que tem distúrbio na condução levando à bradicardia. Podem induzir falência cardíaca em pacientes com falência cardíaca compensada, enfarto agudo do miocárdio e cardiomegalia. Interrupção abrupta pode levar a efeito rebote angina regulação positiva dos receptores.
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