Farmacologia dos Adrenérgicos

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1 Universidade Federal Fluminense Dep. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Farmacologia dos Adrenérgicos rgicos Profa. Elisabeth Maróstica

2 INTRODUÇÃO Síntese de NA: NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA Tirosina Tirosina Hidroxilase DOPA DOPA Descarboxilase Dopamina Dopamina β-hidroxilase Noradrenalina N-metiltransferase Agonistas de receptores α e β Adrenalina + COMT

3 INTRODUÇÃO 1896 Oliver & Schafer - adm extrato de gld. suprarenal PA 1913 isolamento da adrenalina. Dale - mostrou dois efeitos: vasoconstrição c/ PA vasodilatação 1948 Ahlquist- classes de receptores α e β, baseados na potência das catecolaminas 1955 antagonistas β-seletivos Estudos posteriores subtipos de α 1, α 2 e β 1, β 2, β 3

4 PRINCIPAIS CATECOLAMINAS

5 CURVA DOSE-RESPOSTA: Agonistas Adrenérgicos Contração das Artérias (receptor α 1 ) Relaxamento do músculo liso pulmonar (receptor β 2 ) Contração do músculo cardíaco (receptor β 1 ) concentração (log) concentração (log) concentração (log)

6 CATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENÉRGICOS RGICOS

7 Características dos Receptores Adrenérgicos: (α 2B : PLC / PLA2) A NA >>ISO NA A >>ISO ISO >A=NA ISO >A >>NA ISO NA>A

8 EFEITOS DA ATIVAÇÃO DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS RGICOS α 1 vasoconstrição secreção salivar relaxamento musc. liso G.I. contração de esfíncter contração de outros musc. lisos glicogenólise hepática β 2 broncodilatação vasodilatação relaxamento musc. liso visceral gliconeogênese e glicogenólise tremor muscular liberação de Nor α 2 liberação de transmissor (Nor e ACh) agregação plaquetária contração musc. lisa vascular (α 2Β ) liberação de insulina β 3 lipólise β 1 força de contração cardíaca freqüência cardíaca liberação de renina

9 Receptores α-adrenérgicos Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects α 1A Heart, liver, cerebellum cerebral cortex, prostate, lung, vas deferens, blood vessels Predominant receptor causing contraction of smooth muscle including vasoconstriction in numerous arteries and veins α 1B α 1D Heart, kidney, spleen, lung, cerebral cortex, blood vessels Platelets, cerebral cortex, prostate, hippocampus, aorta, coronary arteries Most abundant subtype in heart; with α 1A promotes cardiac growth and structure Predominant receptor causing vasoconstriction in the aorta and coronary arteries α 2A Platelets, cerebral cortex, locus ceruleus, spinal cord, sympathetic neurons; autonomic ganglia Predominant inhibitory autoreceptor in sympathetic nerve varicosities Predominant receptor mediating α 2 agonist-induced antinociception, sedation, hypotension, and hypothermia α 2B Liver, kidney, blood vessels Predominant receptor mediating α 2 -induced vasoconstriction α 2C Cerebral cortex Adrenal Predominant receptor modulating dopamine neurotransmission Predominant inhibitory receptor on adrenal medulla

10 Receptores β-adrenérgicos Subtype Tissue localization Subtype Dominant Effects β 1 Heart, kidney, adipocytes, other tissues Predominant receptor in heart producing + inotropic and chronotropic effects Renin secretion β 2 Heart; vascular, bronchial, and GI smooth muscle; glands; leukocytes; hepatocytes Prominent receptor in smooth muscle producing relaxation; highly polymorphic β 3 Adipose tissue, GI tract, other tissue Prominent adrenergic receptor producing metabolic effects

11 Classificação de Agonistas Adrenérgicos

12 RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE Aminas simpatomiméticas de ação indireta

13 Mecanismo de ação dos Agonistas Adrenérgicos Vasoconstrição/vasodilatação FC, fc glicemia

14 Efeitos de Fármacos FUGA OU LUTA agindo no SNA Simpático

15 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS MUSCULATURA LISA : Artérias, veias e arteríolas vasoconstrição (α 1 ), PA, RP leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados Vaso musculatura esquelética vasodilatação (β 2 + NO) Brônquios broncodilatação (β 2 ) AMPc, [Ca ++ ] i Útero relaxamento (β 2 ) TGI motilidade (α 2 pré-sináptico lib. Ach; AMPc, K + ; α 1, β) contração de esfíncter (α 1 ) Ducto deferente, cápsula esplênica contração (α 1 ) Resposta trófica vasos, próstata e outros (α 1 + fator de crescimento)

16 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS TERMINAÇÕES NERVOSAS liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico (α 2 pré-sináptico) liberação de transmissor adrenérgico (β 2 pré-sináptico) CORAÇÃO: Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (β 1 ) FC, fc débito cardíaco e consumo de O 2 dose arritmias, fibrilação ventricular Hipertrofia cardíaca (α 1 + fator de crescimento)

17 EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

18 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS METABOLISMO: Efeito global mobiliza reservas de glicogênio e gordura p/ suprir demanda energética Metabolismo de CH no fígado e músculos (β 2, α 1 ) Estimulação da lipólise (β 3 ) secreção de insulina (α 2 ) Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (β)

19 AÇÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS SOBRE O METABOLISMO

20 AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS OUTROS EFEITOS: Músculo esquelético FC fibras rápidas e FC fibras lentas (β 2 + prot. contráteis) Tremor acentuado disparos do fuso muscular, altera cinética de contração, Instabilidade no controle reflexo de contração Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático ( velocidade e FC muscular) clembuterol Inibição da liberação de histamina (β 2 ) Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de muitas citocinas Agregação plaquetária (α 2 )

21 Agonistas Adrenérgicos rgicos AGONISTAS NÃO SELETIVOS (α e β) Noradrenalina Adrenalina AGONISTA β NÃO SELETIVO (β 1 e β 2 ) Isoprenalina AGONISTA β 1 -SELETIVO Dobutamina AGONISTA β 2 -SELETIVO Salbutamol Salmeterol Terbutalina Fenoterol Ritodrina Clembuterol AGONISTA α 1 -SELETIVO Fenilefrina AGONISTA α 2 -SELETIVO Clonidina Apraclonidina

22 USOS TERAPÊUTICOS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS ; hemostático ritodrina), suspensão de vícios.

23 EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS Arritmias Tremores Taquicardia Angina (c/ DAC) Bradicardia,, sedação (α 2 /SNC) doses hemorragia cerebral PA, AVC (c/ β-bloqueador)

24 Outros Fármacos que Afetam a Simpatomiméticos de ação indireta Fármacos que afetam a síntese de Noradrenalina Tiramina Anfetamina Efedrina α-metil-tirosina Carbidopa Metildopa Substrato p/ captação 1 Liberação de NA Depleção NA armazenada Liberação de NA Inibe a captação 1 Inibe a MAO Estimulante SNC Liberação de NA Agonista β Estimulante Inibe a tirosina discreto SNC hidroxilase Inibe a Dopa descarboxilase Falso precursor de neurotransmissor Transmissão Noradrenérgica Fármacos que afetam a liberação de Noradrenalina Reserpina Guanetidina Inibe a captação vesicular, leva a depleção das reservas de NA Inibe a liberação de NA, pode lesar irreversivelmente o neurônio adrenérgico Fármacos que afetam a captação de Noradrenalina Imipramina Cocaína Bloqueia captura 1; tem efeitos ~ atropina Anestésico local, bloqueia captura 1, Estimulante SNC

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