Ativação de Receptores Adrenérgicos (Simpatomiméticos) MNM
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- Benedita Cabreira Cavalheiro
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1 Ativação de Receptores Adrenérgicos (Simpatomiméticos)
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4 Agonista Antagonista Efeito Tipo α 1 : Fenilefrina, metoxamina Prazosin, Corinantina Para todos IP 3, DAG α 1A α 1B α 1D WB4101 Cloroetilclonidina (irrev.) WB4101 Tipo α 2 : Para todos: camp α 2A α 2B α 2C Clonidina, Oximetazolina Rauwolscina, Yoimbina Prazosin Prazosin K + ; Ca 2+ Ca 2+ Tipo β: Isoproterenol Propranolol Para todos: camp β 1 β 2 β 3 Dobutamina Procaterol, Terbutalina BRL37344 Betaxolol Butoxamina Dopamina: Dopamina D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 Fenoldopam Bromocriptina Quinpirol AJ76 Clozapina camp camp; K + ; Ca 2+ camp; K + ; Ca 2+ camp camp
5 Afinidades relativas Agonistas α: Fenilefrina, Metoxamina Clonidina, metilnorepinefrina α 1 > α 2 >>>>> β α 2 > α 1 >>>>> β Agonistas mistos α e β: Norepinefrina Epinefrina Agonistas β: Dobutamina Isoproterenol Terbutalina, Metaproterenol, Albuterol, Ritodrina Agonistas domapinérgicos: Dopamina Fenoldopam α 1 = α 2 ; β 1 >> β 2 α 1 = α 2 ; β 1 = β 2 β 1 > β 2 >>>> α β 1 = β 2 >>>> α β 2 >> β 1 >>>> α D 1 = D 2 >> β >> α D 1 >> D 2
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8 α 2 G i AC camp Ex: Plaquetas Agregação α i AC camp β-γ livre + α s G s inativa? Ativação de α 2 : K + ch Ca 2+ ch Independente de AC (G i / G 0??)
9 β G s AC camp Ex: Fígado Glicogênio fosforilase Coração Influxo de Ca 2+ Músculo liso Relaxamento MLCK MLCKcAMP P β cardíacos canais Ca 2+ voltagem dependentes (Dependente de G s / Independente de AC)
10 Regulação dos Receptores Adrenérgicos Catecolaminas Idade Doenças Hormônios Número Afinidade Desensibilização (tolerância, taquifilaxia) Modificação covalente (fosforilação) Internalização
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13 Tipo Tecido Ações α 1 α 2 Maioria dos músculos lisos vasculares (inervados) Músculo dilatador da pupila Músculo liso pilomotor Próstata Coração Receptores adrenérgicos pós-sinápticos (SNC) Plaquetas Terminais nervosos adrenérgicos e colinérgicos Alguns músculos lisos vasculares Adipócitos Contração Contração (dilata a pupila) Piloereção Contração Força de contração Múltiplas Agregação Inibição da liberação do transmissor Contração Inibição da lipólise β 1 Coração Força e velocidade de contração β 2 Músculo liso vascular (útero, respiratório) Músculo esquelético Fígado (humano) Relaxamento Entrada (uptake) de K + Ativação da glicogenólise β 3 Adipócitos Ativação da lipólise D 1 Músculo liso Dilatação de vasos sangüíneos renais D 2 Terminais nervosos Modulação da liberação de transmissores
14 Fenilefrina Epinefrina Isoproterenol Resistência vascular (tônus) Cutânea, membranas muscosas (α) 0 Músculo esquelético (β 2, α) ou Renal (α, β) Esplâncnico (α) ou * Resistência total periférica ou * Tônus venoso (α, β) Cardíaca Contratilidade (β 1 ) 0 ou Freqüência (predominante β 1 ) Débito cardíaco (reflexo vagal) ou Pressão arterial Média Diastólica ou * Sistólica 0 ou *: baixas doses: / altas doses:
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17 Olhos (α e β ): α Midriase α Humor aquoso β Humor aquoso Tratamento de Glaucoma Respiratório: Bronquios Vasos β α Gastrointestinal: β α 2 Relaxamento ML (direto) Relaxamento ML (indireto)
18 Útero (α e β ): β 2 Relaxamento Trabalho prematuro Glándulas exócrinas: Salivares: Amilase, agua (Clonidina?) Sudoríparas (não termo-regulatórias) Metabolismo: Lipólise: β 3 ; α 2 ( camp) Glicogenólise: β 2 K + plasmático: β 2 (exercício) Insulina ( β ; α 2 ), PTH, Calcitonina, T 4, Gastrina, Renina ( β ; α 2 )
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20 Fenoldopam (D 1 ): Hipertensão severa Dobutamina (β 1 ) Fenilefrina (α): Midriático, descongestionante Metoxamina (α 1 ) Midodrina (α 1 ): Hipotensão postural Efedrina (liberação de catecolaminas; ~Epi): Descongestionante nasal Anfetamina (Metanfetamina, Fenmetrazina, Pemoline): (liberação de catecolaminas) Fenilpropanolamina: Anorexígeno, descongestionante Clonidina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz (α 2 ): Hipertensão arterial Cocaina: Recaptação de catecolaminas (dopamina)
21 Tiramina: Metabolismo da tirosina MAO Liberação de catecolaminas Cerveja Leguminosas (fava, feijão) Queijos Fígado de frango Chocolate Embutidos (salsichas, salames, lingüiças) Peixes Vinhos Leveduras (fermentos)
22 Bloqueadores de Receptores Adrenérgicos
23 Afinidade Prazosin, terazosin, doxazosin Fenoxibenzamina Fentolamina Rawolscina, yoimbina, tolazolina α 1 >>>> α 2 α 1 > α 2 α 1 = α 2 α 2 >> α 1
24 Tolazolina Dibenamina
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26 Fenoxibenzamina
27 Aplicações clínicas: Feocromocitoma (Fenoxibenzamina / + Metil-tirosina) Hipertensão crônica (Prazosin) Exceso de vasoconstritor local Hiperplasia benigna de próstata (Tamsulosin, α 1A ) Disfunção sexual masculina (Fentolamina / + Papaverina)
28 Miose Congestão nasal Hipervolemia (uso crônico)
29 Afinidade Metoprolol, acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol β 1 >>> β 2 Propranolol, carteolol, penbutolol, pindolol, timolol β 1 = β 2 Butoxamina β 2 >>> β 1 Mistos (Labetalol, carvedilol) β 1 = β 2 α 1 > α 2
30 Cardiovascular (coração, vasos, renina, SNC) Trato respiratório Olhos (Timolol) Inibição da lipólise VLDL / LDL Colesterol
31 Seletividade Agonista parcial? Anestésico local? Lipossolubilidade T 1/2 F (%) Acebutolol Atenolol Betaxolol Bisoprolol Carteolol Carvedilol 1 Celiprolol Esmolol Labetalol 1 Metoprolol Nadolol Penbutolol Pindolol Propranolol Sotalol Timolol β 1 β 1 β 1 β 1 Nenhuma Nenhuma β 1 β 1 Nenhuma β 1 Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Nenhuma Sim Não Não Não Sim Não Sim 2 Não Sim Não Não Sim Sim Não Não Não Sim Não Leve Não Não Não Não Não Sim Sim Não Não Sim Sim Não Não Baixa Baixa Baixa Baixa Baixa?? Baixa Média Média Baixa Alta Média Alta Baixa Média 3 4 h 6 9 h h 9 12 h 6 h 6 8 h 4 5 h 10 min 5 h 3 4 h h 5 h 3 4 h h 12 h 4 5 h ~ > Carvedilol e Labetalol também bloqueiam α 1 ; 2 Atividade agonista parcial β 1 ; 3 Biodisponibilidade dependente da dose.
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33 Placebo Oxprenolol
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37 Drogas que interagem com Neurônios Adrenérgicos
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39 Síntese: Metildopa Carbidopa α-metiltirosina 6-OH-Dopamina Estocagem: Reserpina Inibidores da MAO
40 Liberação: Exocitose (bloqueadores nuronais) Guanetidina Bretílio Simpatomiméticos de ação indireta Tiramina Anfetamina Efedrina α 2 pré-sinápticos agonistas α 2, AII, Dopamina, PGs
41 Metildopa 1. Captação 2. Descarboxilação 3. hidroxilação resistente à MAO < potência que NA (α 1 ) > potência que NA (α 2 ) Metil-noradrenalina (anti-hipertensivo) 6-OH-Dopamina Quinona (simpatectomia química)
42 α-metiltirosina (feocromocitoma) Tirosina hidroxilase Carbidopa (Parkinson) Dopa descarboxilase
43 Reserpina: (anti-hipertensivo) Ligação c/proteína transportadora Estocagem de NE Acúmulo de NE citoplasmática MAO NE
44 Guanetidina: Internalização / Acúmulo (Uptake 1) Vesículas Dislocamento de NE Acúmulo de NE citoplasmática MAO NE
45 Anfetamina Imipramina Uptake 1 Cocaina Catecolaminas na fenda sináptica
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