Estratégias de Intervenção sobre o Miocárdio Isquêmico. Paulo Dourado Pós-Doutor em Cardiologia, FMUSP Laboratório Biologia Vascular, INCOR - FMUSP

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1 Estratégias de Intervenção sobre o Miocárdio Isquêmico Paulo Dourado Pós-Doutor em Cardiologia, FMUSP Laboratório Biologia Vascular, INCOR - FMUSP

2 SCA-Fatores precipitantes Cine prévia com placa vulnerável Exercícios físicos intensos (Te. Ergom.) Estresse emocional Tabagismo/Drogas Hiper-atividade simpática Espasmo Hiperagregação plaquetária Obs.: Angina progressiva é de alto valor preditivo

3 Tratamento da Aterosclerose Mudanças de estilo de vida (dieta, exercícios, tabagismo) Tratar: - Col. - hiperhci - HAS - Aspectos psicológicos - DM - Obesidade - HDL baixo e Tg - Síndrome pluri-metabólico - Bloquear SRA

4 Monitorização da Evolução da DAC 1. Exames clínicos periódicos, sistemáticos (4-6 meses) 2. Métodos não-invasivos (TE, radioisótopos, Eco,US carótidas, tomo M-Slice, ) 3. Exames laboratoriais: lípides, glicose, outros TRATAR COM OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Ex.: PAs 130; glicose < 100; LDL 80)

5 Escore de Dieta Mediterrânea Alimento Consumo (mediana) Menor Escores Legumes 0 1 Frutas e nozes 0 1 Cereais 0 1 Peixe 0 1 Óleo Oliva 0 1 Carne boi 1 0 Porco 1 0 Laticínios 1 0 Álcool* Homens (10-50g) 1 0 Mulheres (5-25 g) 1 0 maior Trichopoulou A et al. N Eng J Med 2003;348:

6 Hazard Ratio ajustado Redução de Mortalidade por Aumento de Dois pontos no Escore de Dieta Mediterrânea EPIC - Grécia N= adultos; seguimento 44 meses 1,0 Geral DAC Câncer 0,8 0,6 0,75 0,67 0,76 P<0.001 Trichopolou et al. N Eng J Med 2003; 348:

7 Causas de Isquemia Disfunção endotelial Hipercolesterolemia HAS HDL baixa Estado inflamatório Desproporção Consumo -Oferta Anemia Hipertrofia Estenose Aórtica Obstrução Arterial Lesão Aterosclerótica Arterites

8 Insuficiência Coronária Conseqüências Metabólicas Mecânicas Eletrofisiológicas Neuronais Vitais Ácidos graxos Morte celular Disfunção diastólica Disfunção contrátil Condução lenta Anisotropia elétrica Ativação autonômica Dor Sofrimento Incapacidade Morte Glicose Arritmias

9 Causas de Insuficiência Coronária Meio de transporte { Anemia Monóxido de carbono Metahemoglobina Consumo / oferta Obstrução Coronária Vasomoção alterada { { { Hipertrofia miocárdica Estenose Aórtica Insuficiência Aórtica Aterosclerose Embolias Arterites Dilatação Art. Pulmonar Hipercolesterolemia Diabetes mellitus HAS Tabagismo Aterosclerose Síndrome X

10 Oclusão Coronariana Aguda Reperfusão Coronária Necrose Miocárdica Limitação do Tamanho do Infarto Disfunção Ventricular Redução da Disfunção Ventricular Morte Melhora Sobrevida

11 Fluxo normalizado x repouso Fluxo Coronário na Presença de Obstruções 5 4 Fluxo Máximo Fluxo Repouso Lesão (Percentual do Diâmetro) Gould KL. Am J Cardiol;1974;34:50

12 Necrose - % Área de risco Oclusão Coronariana Aguda Modelo Experimental em Cão 100 RELAÇÃO FLUXO RESIDUAL /NECROSE 90 min R= Fluxo ml/min 100g

13 N de pacientes (%) Rotura da Placa x Grau de Estenose Estenose prévia ao IAM < 50% 50-70% >70% 10 0 Ambrose (n=23) Little (n=41) Giroud (n=92) Nobuyoshi (n=39) Falk et al. Circulation 1995; 92 (3):

14 Reserva Coronária Definição: Relação entre fluxo máximo e fluxo mínimo Manobras para determinação da reserva coronária: Aumento do consumo: Vasodilatação com drogas: endotélio dependente: exercício dobutamina acetilcolina normal 4 normal > 2,5 não endotélio dependente: adenosina normal > 1,5

15 Óxido Nítrico e Endotélio Intacto Potente vasodilatador Anti-proliferativo, anti-apoptose Adesão plaquetária Expressão de moléculas de adesão Atividade trombótica Proteção contra trombose

16 Funções do Endotélio Vascular Modulação da Trombo-resistência Atividade antiplaquetária Atividade anticoagulante Atividade fibrinolítica Atividade profinolítica Modulação do tônus vascular Vasodilatação Vasoconstricção Prostaciclina, NO Proteoglicanos, trombomodulina TPA PAI-1 Prostaciclina, NO, Fator Hiperpol. ECA; Endotelina -1

17 Funções do Endotélio Vascular Modulação do crescimento de Célula Muscular Lisa Depressores Estimuladores Barreira de permeabilidade seletiva Proteínas juncionais Receptores endocíticos Glicocálice de superficie celular Recrutamento de leucócitos ELAMs Quimioatratores / Ativadores Heparinóides, NO, TGF PDGF A/B Selectinas, Integrinas, ICAM-1, VCAM-1 IL-8, MCP-1,PAF

18 Leucócitos RO 2 LDLox Shear stress Lesão expans hemorrágica Outros Agreg.Plaq uetária VP, ADP, 5-HT TxA, Trombina ENDOTÉLIO RO 2 ET EDRF Vasoconstrição EDRF ET PGI 2 IL-1 IL-6 IFN- PDGF Trombo Oclusivo Fluxo Coronário Isquemia Faria JR, Chagas ACP Rev SOCESP, 1999

19 Responsividade Relativa Artérias Condutoras Microcirculação Diâmetro Constricção Miogênica FDD (EDRF) Dilatação Metabólica Constricção Simpática Chagas ACP & Ferrero CR, 2000

20 Inhibition of NO synthesis in acute myocardial ischemia reduces infarct size by a pressure-dependent mechanism % Área de Risco Grupos * Controle (n=18) L-arginina (n=14) L-NAME (n=12) Enalapril (n=7) * p < 0,05 vs controle Chagas ACP et al, FASEB J 1999;486:19

21 Vasodilatação Mediada pelo Endotélio em Vasos Epicárdicos (Condutância) Coronária Aterosclerótica Coronária Normal Seg. Pré Estenótico Seg. Estenótico Vaso Normal Diâmetro do vaso (% controle) * * Diâmetro do vaso (% controle) * * C1 C2 Achmax C3 TNG C1 C2 Achmax C3 TNG Ludmer PL et al. NEJM 1986;315:1046

22 Disfunção Contrátil do Miocárdio Dano irreversível aos miócitos - INFARTO Na presença de isquemia reversível - ANGINA STUNNED MYOCARDIUM MIOCÁRDIO HIBERNADO

23 Miocárdio Atordoado Definição Disfunção contrátil que persiste após reperfusão, na ausência de necrose, apesar do retorno da perfusão tecidual a nível normal ou próximo do normal Heyndrickx et al., 1975 Braunwald & Kloner, 1982

24 Miocárdio Atordoado Mecanismos propostos Redução e perda da capacidade de sintetizar fosfatos de alta energia Menor resposta ao sist. nervoso simpático Geração de radicais livres de O 2 Ativação de leucócitos Redução da atividade da creatino-quinase Distúrbios no metabolismo do cálcio

25 Miocárdio Atordoado Mecanismos Geração de radicais livres de oxigênio Sobrecarga de Cálcio Moduladores Prostaciclinas Inibição da ECA ( bradicinina)

26 Miocárdio Atordoado Moduladores Atividade da ECA na oclusão aguda da a. coronária Angiotensina II Degradação de Bradicinina Vasoconstrição e Inotropismo + Prostaciclina Isquemia Stunning

27 Miocárdio Atordoado Efeito da Idade no miocárdio atordoado Estudos em modelos animais, demonstram que o miocárdio senil é mais susceptível à sobrecarga de cálcio quando comparado ao animal jovem Mecanismos Acúmulo de Ca +2 no citosol e núcleo Quebra de DNA e ativação de endonucleases Alteração na síntese de proteínas contráteis (?)

28 MIOCÁRDIO ATORDOADO IMPLICAÇÕES CLÍNICAS IAM (pós-reperfusão) Angioplastia Cirurgia cardíaca Angina estável e instável Isquemia silenciosa Espasmo coronariano Transplante cardíaco Pós PCR Choque cardiogênico

29 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Basal Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

30 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Oclusão Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

31 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Reperfusão Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

32 MIOCÁRDIO HIBERNADO Conceito HIBERNAÇÃO (zoologia) Redução adaptativa do gasto de energia através da redução de atividade, em uma situação de baixa oferta energética.

33 MIOCÁRDIO HIBERNADO Critérios para Definição 1. O fluxo de sangue para o miocárdio está reduzido cronicamente em uma magnitude que justifique a redução da força contrátil. 2. Há consequências da isquemia tecidual, ex: remodelamento sem necrose. 3. A reserva contrátil residual pode ser demonstrada nos segmentos hibernados.

34 MIOCÁRDIO HIBERNADO Critérios para Definição 4. A função contrátil melhora rapidamente com o restabelecimento do fluxo. 5. Não há modelo animal adequado para reproduzir completamente esta situação.

35 MIOCÁRDIO HIBERNADO Estenose Coronária - Pressão de Perfusão - Fluxo Redução Transitória de Cálcio Redução da Resposta Contrátil PROGRESSÃO - Fluxo Hipóxia - Pi / H+ - Resposta dos Miofilamentos ao Cálcio - Força Contrátil

36 MIOCÁRDIO HIBERNADO Consequências da Isquemia Tecidual Patologia: Perda progressiva das proteínas contráteis; Aumento de mitocôndrias na zona peri-nuclear (área rica em glicogênio); Há perda importante do retículo sarcoplasmático.

37 A ULTRA-ESTRUTURA DO MIOCÁRDIO HIBERNADO Falta de Oxigênio Redução dos Miofilamentos Aumento da Fagocitose Sequestro de Partículas Celulares - Deterioração da Estrutura - Redução da Contratilidade Restos Celulares no Espaço Extra-celular Aumento da Atividade Macrofágica Grau Moderado de Fibrose

38 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA Área de miocárdio hibernado moderadamente afetada. Há aumento do conteúdo de glicogênio (vermelho) e aumento do espaço extra-celular (ES)

39 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA Área de miocárdio hibernado muito afetada. Há maior concentração de glicogênio (vermelho) e aumento mais importante do espaço extracelular (ES)

40 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA ELETRÔNICA (CM) Cardiomiócito afetado (Gl) Aumento conteúdo de glicogênio (Sm) Sarcômeros na periferia da célula (m) Mitocôndrias em vários tamanhos e formatos

41 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA ELETRÔNICA Alterações severas no miocárdio hibernado

42 Evolução da DAC ATORDOADO MIOCÁRDIO NORMAL ICO CRÔNICA 1- Reperfusão 2- Sem reperfusão 3- Metabolismo miocárdico + ICO AGUDA NECROSE HIBERNADO

43 ATORDOADO MODELO EXPERIMENTAL = EXPONTÂNEA NORMAL OXIRADICAIS Ca PÓS ISQUEMIA CONCEITO FUNÇÃO FLUXO REVERSIBILIDADE ME MECANISMO QUANDO HIBERNADO OBSERVAÇÃO CLÍNICA =? APÓS REPERFUSÃO PERDA DO CONTEÚDO MIOFIBRILAR DOWN REGULATION ISQ. CRÔNICA ISQ. REPETITIVA

44 RNM e Insuficiência Coronária Fibrose antiga normal Isquemia (IAM recente)

45 RNM e Insuficiência Coronária Confirmação Experimental In vivo T1 Necropsia Pislaru et al, Circulation Fev 1999, 99: In vivo T2 Ex vivo T2

46 Kim, R Circulation 1996;94: Fisiopatologia RTM Judd,RM Circulation : Rochitte, CE Circulation 1998; 98: QuickTime and a Microsoft Video 1 decompressor are needed to see this picture.

47 Gerber B, Rochitte CE Circulation 2000, 101 :2734 Obstrução Microvascular (No-Reflow) Progressão e Remodelamento Ventricular 2 h 6 h 48 h A B C Rochitte, CE Circulation 1998; 98:1006

48 Isquemia Perfusão Miocárdica Pre Miocárdio Hibernado / Atordoado 1 mês Perfusão (Dipi) Perfusão (Dipi) Cine Cine Pts RGS

49 Conseqüências da Isquemia MECÂNICAS ELETROFISIOLÓGICAS CLÍNICAS DOR DISPNÉIA

50 Isquemia Miocárdica: alterações metabólicas Irrigação Miocárdica (ml/g/min) Velocidade de depuração do lactato (nmol/g//min) Acúmulo de ác. graxos (nmol/g//min) Fluxo Coronário Normal Isquemia Miocárdica Kantor PF et al.circulation Research.2000;86:

51 Isquemia Miocárdica: alterações metabólicas Isquemia - Fase Precoce ph intracelular (acidose lática) Minutos ATP Fosfato inorgânico intra-celular (reduzida capacidade energética) Contralidade da zona isquêmica Kantor P et al.circulation Research.2000;86:

52 Isquemia Miocárdica: alterações metabólicas Isquemia Fase Tardia ph intracelular Horas Pd2VE Disfunção do VE lactato Alterações Iônicas ATP K+ e Mg++ intracelular Na e Ca++ intracelular Ca++ intramitocondrial Reperfusão Kantor P et al.circulation Research.2000;86:

53 Isquemia Miocárdica: alterações metabólicas Duração e gravidade da isquemia Reversível Grau do dano da mitocôndria Irreversível Recuperação funcional Deterioração funcional Imediata Tardia Persistente (atordoamento) (hibernação) Necrose O2 ATP O2 ATP Função mitocondrial alterada Função mitocondrial gravemente alterada Kantor P et al.circulation Research.2000;86:

54 Duplo Produto Moraes e Ribeiro. Rehabilitation of Heart Diseases In Frontera. Human Kinetics 1999: Tratamento Clínico da DAC Estável Terapia Hemodinâmica Limiar de Angina mm ST ou angina Após terapia hemodinâmica (min)

55 Duplo Produto Tratamento Clínico da DAC Estável Terapia Metabólica Limiar de Angina mm ST ou angina Após terapia metabólica Moraes e Ribeiro. Rehabilitation of Heart Diseases In Frontera. Human Kinetics 1999: (min)

56 Metabolismo Cardíaco em Condições Normais Glicose 2 ATP Glicólise Ácidos Graxos Livres Piruvato Oxidação Carboidratos Acetil-CoA -Oxidação 6 O 2 Ciclo de Krebs 23 O 2 6,6 ATP/O ,6 ATP/O 2 38 ATP Banani et al. Cardiovasc Res 2000;47: Kantor et al. Circ Res 2000;86:580-8

57 Metabolismo Cardíaco durante a Isquemia Cardíaca Lactato Glicose 2 ATP Glicólise Piruvato Ácidos Graxos Livres Lesão das Membranas Oxidação Carboidratos - Acetil-CoA -Oxidação Ciclo de Krebs O 2 O 2 MENOS ATP Banani et al. Cardiovasc Res 2000;47: Kantor et al. Circ Res 2000;86:580-8

58 Mecanismo de Ação da Trimetazidina Lactato Glicose 2 ATP Glicólise Piruvato Desvio Metabólico Ácidos Graxos Livres Lesão das Membranas Oxidação Carboidratos - Acetil-CoA -Oxidação Ciclo de Krebs O 2 O 2 20% MAIS ATP / O 2 Banani et al. Cardiovasc Res 2000;47: Kantor et al. Circ Res 2000;86:580-8

59 Tratamento Clínico da DAC Estável Recorrência da Angina a Despeito do Tratamento Isquemia Silenciosa Angina Estável Angina Instável IAM ICC Isquêmica 22% 16 48% 32% 11 19% 16 28%

60 Tratamento Clínico da DAC Estável Preocupações Principais do Tratamento Clínico da DAC Estável a) Prevenir IAM e reduzir mortalidade b) Reduzir isquemia miocárdica, dolorosa ou não, e melhorar a qualidade de vida dos pacientes ACC/AHA Guidelines. J Am Coll Cardiol 1999;33: ESC Guidelines. Eur Heart J 1997;18:

61 Tratamento Clínico da DAC Estável Redução da mortalidade - Modificação dos fatores de risco - Aspirina - Terapia hipolipemiante (estatinas) Redução dos Sintomas / Melhora da Qualidade de Vida - Terapia hemodinâmica (beta-bloq., antag.ca++, nitratos) - Agentes metabólicos (trimetazidina) ACC/AHA Guidelines. J Am Coll Cardiol 1999;33: ESC Guidelines. Eur Heart J 1997;18:

62 Tratamento Clínico da DAC Estável Aumentam a sobrevida Anti-isquêmicos Beta-bloqueadores (pós-iam) Estatinas AAS Nitratos Bloqueadores de Cálcio Trimetazidina IECA

63 Tratamento Clínico da DAC Estável Metanálise da Terapia Metabólica Estudos Clínicos Dados Clínicos (Controle da angina e consumo de nitrato SL) Prasad 1989 Passeron 1986 Aksoyek 1996 Szwed 2001 Grosgogeat 1986 Detry 1994 Dalla-Volta 1990 Michaelides p< contra placebo contra drogas de referência Favorece Controle Favorece Trimetazidina Marzilli M et al Coron Art Dis :

64 Tratamento Clínico da DAC Estável Metanálise da Terapia Metabólica Estudos Clínicos Gallet 1986 Levy 1995 Aksoyek 1996 Szwed 2001 Detry 1994 Dados Ergométricos (Tempo para depressão de 1 mm do segmento ST) Dalla-Volta 1990 Michaelides p< contra placebo contra drogas de referência Favorece Controle Favorece Trimetazidina Marzilli M et al Coron Art Dis :