Fisiopatologia e Etiopatogenia da Isquemia Miocárdica

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1 Fisiopatologia e Etiopatogenia da Isquemia Miocárdica Paulo Magno Martins Dourado Antonio Carlos Palandri Chagas Unidade Clínica de Aterosclerose, INCOR - FMUSP

2 FLUXO CORONÁRIO Controle em Situação Normal e Patológica Fatores extrínsicos Fatores intrínsicos: neurais, metabólicos, farmacológicos e mecanismo de autoregulação Coração normalmente extrai 75 a 80% do O 2

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4 Determinação das Áreas de Risco e Necrose no Miocárdio Isquêmico Chagas ACP 1996

5 Avaliação da Função Mitocondrial no Miocárdio Isquêmico Chagas ACP et al, FASEB J 2000

6 Conseqüências da Isquemia MECÂNICAS ELETROFISIOLÓGICAS CLÍNICAS DOR DISPNÉIA

7 Insuficiência Coronária Conseqüências Metabólicas Mecânicas Eletrofisiológicas Neuronais Vitais Ácidos graxos Morte celular Disfunção diastólica Disfunção contrátil Condução lenta Anisotropia elétrica Ativação autonômica Dor Sofrimento Incapacidade Morte Glicose Arritmias

8 Causas de Isquemia Disfunção endotelial Hipercolesterolemia HAS HDL baixa Estado inflamatório Desproporção Consumo -Oferta Anemia Hipertrofia Estenose Aórtica Obstrução Arterial Lesão Aterosclerótica Arterites

9 Causas de Insuficiência Coronária Meio de transporte { Anemia Monóxido de carbono Metahemoglobina Consumo / oferta Obstrução Coronária Vasomoção alterada { { { Hipertrofia miocárdica Estenose Aórtica Insuficiência Aórtica Aterosclerose Embolias Arterites Dilatação Art. Pulmonar Hipercolesterolemia Diabetes mellitus HAS Tabagismo Aterosclerose Síndrome X

10 Fluxo normalizado x repouso Fluxo Coronário na Presença de Obstruções 5 4 Fluxo Máximo Fluxo Repouso Lesão (Percentual do Diâmetro) Gould KL. Am J Cardiol;1974;34:50

11 Necrose - % Área de risco Oclusão Coronariana Aguda Modelo Experimental em Cão 100 RELAÇÃO FLUXO RESIDUAL /NECROSE 90 min R= Fluxo ml/min 100g Chagas ACP et al. AJPhysiol 1995

12 N de pacientes (%) Rotura da Placa x Grau de Estenose Estenose prévia ao IAM < 50% 50-70% >70% 10 0 Ambrose (n=23) Little (n=41) Giroud (n=92) Nobuyoshi (n=39) Falk et al. Circulation 1995; 92 (3):

13 Aterosclerose Coronária Obstrução/ Remodelamento

14 Área da Luz (%) Aterosclerose Coronária Obstrução/ Remodelamento Concêntrica Excêntrica Grau de Estenose (%)

15 Limitações da Cinecoronariografia Envolvimento concêntrico difuso Limitação da projeção a- lumen semicircular b- lumen complexo e irregular Remodelamento da coronária Topol et al. Circulation 1995;92:2333

16 ANGIOGRAMA versus USIC Lesão aterosclerótica coronariana Angiograma Imagem por USIC

17 ANÁLISE DO VOLUME TOTAL DO ATEROMA (VTA) POR USIC

18 Alteração dos valores basais (%) ESTUDO REVERSAL Análise da evolução da DAC por USIC Atorvastatina 80 mg versus Pravastatina 40 mg por 18 meses 10 Alteração nos parâmetros lipídicos basais 5,6 2, ,8 Colesterol HDL ,4-34,1* Colesterol total -25,2-46,3* -20,0* Triglicerídeos Colesterol LDL *P<0,001 vs pravastatina Dados representam alterações percentuais médias dos valores basais até o acompanhamento do mês 18. Pravastatina Atorvastatina

19 Alteração no VTA (%) Reversal - Desfecho primário : Alteração percentual no Volume do Ateroma P=0,02 3 2,7* Pravastatina Progressão aterosclerótica significante dos valores basais - 0,4 Atorvastatina Nenhuma alteração significante dos valores basais; progressão aterosclerótica foi interrompida *Progressão vs valores basais (P=0,001); Nenhuma altração vs valores basais (P=0,98)

20 Funções do Endotélio Vascular Modulação da Trombo-resistência Atividade antiplaquetária Atividade anticoagulante Atividade fibrinolítica Atividade profinolítica Modulação do tônus vascular Vasodilatação Vasoconstricção Prostaciclina, NO Proteoglicanos, trombomodulina TPA PAI-1 Prostaciclina, NO, Fator Hiperpol. ECA; Endotelina -1

21 Funções do Endotélio Vascular Modulação do crescimento de Célula Muscular Lisa Depressores Estimuladores Barreira de permeabilidade seletiva Proteínas juncionais Receptores endocíticos Glicocálice de superficie celular Recrutamento de leucócitos ELAMs Quimioatratores / Ativadores Heparinóides, NO, TGF PDGF A/B Selectinas, Integrinas, ICAM-1, VCAM-1 IL-8, MCP-1,PAF

22 Responsividade Relativa Artérias Condutoras Microcirculação Diâmetro Constricção Miogênica FDD (EDRF) Dilatação Metabólica Constricção Simpática Chagas ACP & Ferrero CR, 2000

23 Óxido Nítrico e Endotélio Intacto Potente vasodilatador Anti-proliferativo, anti-apoptose Adesão plaquetária Expressão de moléculas de adesão Atividade trombótica Proteção contra trombose

24 Leucócitos RO 2 LDLox Shear stress Lesão expans hemorrágica Outros Agreg.Plaq uetária VP, ADP, 5-HT TxA, Trombina ENDOTÉLIO RO 2 ET EDRF Vasoconstrição EDRF ET PGI 2 IL-1 IL-6 IFN- PDGF Trombo Oclusivo Fluxo Coronário Isquemia Faria JR, Chagas ACP Rev SOCESP, 1999

25 Diâmetro do vaso (% controle) Vasodilatação Mediada pelo Endotélio em Vasos Epicárdicos (Condutância) Coronária Aterosclerótica Coronária Normal Seg. Pré Estenótico Seg. Estenótico Vaso Normal Diâmetro do vaso (% controle) * * * * C1 C2 Achmax C3 TNG Ludmer PL et al. NEJM 1986;315:1046

26 Fluxo Coronário (ml/min) Função Endotelial Reserva Coronária 150 Reserva= Fluxo Max /Fluxo Bas Oclusão Hiperermia Reativa Seg Gould KL. JACC 1990;15:

27 Oclusão Coronariana Aguda Reperfusão Coronária Necrose Miocárdica Limitação do Tamanho do Infarto Disfunção Ventricular Redução da Disfunção Ventricular Morte Melhora Sobrevida

28 Disfunção Contrátil do Miocárdio Dano irreversível aos miócitos - INFARTO Na presença de isquemia reversível - ANGINA STUNNED MYOCARDIUM MIOCÁRDIO HIBERNADO

29 Miocárdio Atordoado Definição Disfunção contrátil que persiste após reperfusão, na ausência de necrose, apesar do retorno da perfusão tecidual a nível normal ou próximo do normal Heyndrickx et al., 1975 Braunwald & Kloner, 1982

30 Miocárdio Atordoado Mecanismos propostos Redução e perda da capacidade de sintetizar fosfatos de alta energia Menor resposta ao sist. nervoso simpático Geração de radicais livres de O 2 Ativação de leucócitos Redução da atividade da creatino-quinase Distúrbios no metabolismo do cálcio

31 Miocárdio Atordoado Mecanismos Geração de radicais livres de oxigênio Sobrecarga de Cálcio Moduladores Prostaciclinas Inibição da ECA ( bradicinina)

32 Isquemia Reversível/ Reperfusão Na + Xantina oxidase? Ativação de Neutrófilos? Cascata ac. Aracdônico? O 2 O 2 -? Substâncias reduzidas? Alteração no transporte mitocondrial de eletrons? Processo autoxidativo Fe (III) SOD Fe (II) H 2 O 2 OH Inativação Enzimática Lesão de:? Sarcolema? Ret. Sarcoplasmático Peroxidação lipídica Outras estruturas Proteínas Contráteis Matriz de Colágeno Sobrecarga Ca +2 Alteração homeostase do Ca +2 Sens. Perda do aco- Ca +2 plamento Desacoplamento excitação-contração mecânico Disfunção mecânica

33 Miocárdio Atordoado Moduladores Atividade da ECA na oclusão aguda da a. coronária Angiotensina II Degradação de Bradicinina Vasoconstrição e Inotropismo + Prostaciclina Isquemia Stunning

34 Miocárdio Atordoado Efeito da Idade no miocárdio atordoado Estudos em modelos animais, demonstram que o miocárdio senil é mais susceptível à sobrecarga de cálcio quando comparado ao animal jovem Mecanismos Acúmulo de Ca +2 no citosol e núcleo Quebra de DNA e ativação de endonucleases Alteração na síntese de proteínas contráteis (?)

35 MIOCÁRDIO ATORDOADO IMPLICAÇÕES CLÍNICAS IAM (pós-reperfusão) Angioplastia Cirurgia cardíaca Angina estável e instável Isquemia silenciosa Espasmo coronariano Transplante cardíaco Pós PCR Choque cardiogênico

36 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Basal Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

37 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Oclusão Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

38 Ecocardiografia com Contraste Miocárdico e Perfusão em Tempo Real - Reperfusão Dourado PM & Chagas ACP, Bra J Med Biol Research 2004

39 Miocárdio Atordoado Por Quanto Tempo?

40 Terceiro dia pós infarto anterior A C Área em risco Área de necrose

41 Pós infarto anterior Terceiro dia Terceiro mês VSF= 58 ml FE= 0,48 VSF= 43 ml FE= 0, 51

42 Vigésimo dia pós infarto ínfero-dorsal Área em risco Área de necrose

43 Pós infarto ínfero-dorsal Vigésimo dia Terceiro mês VSF= 69 ml FE= 0,37 VSF= 53 ml FE= 0, 42

44 MIOCÁRDIO HIBERNADO Conceito HIBERNAÇÃO (zoologia) Redução adaptativa do gasto de energia através da redução de atividade, em uma situação de baixa oferta energética.

45 MIOCÁRDIO HIBERNADO Estenose Coronária - Pressão de Perfusão - Fluxo Redução Transitória de Cálcio Redução da Resposta Contrátil PROGRESSÃO - Fluxo Hipóxia - Pi / H+ - Resposta dos Miofilamentos ao Cálcio - Força Contrátil

46 MIOCÁRDIO HIBERNADO Consequências da Isquemia Tecidual Patologia: Perda progressiva das proteínas contráteis; Aumento de mitocôndrias na zona peri-nuclear (área rica em glicogênio); Há perda importante do retículo sarcoplasmático.

47 A ULTRA-ESTRUTURA DO MIOCÁRDIO HIBERNADO Falta de Oxigênio Redução dos Miofilamentos Aumento da Fagocitose Sequestro de Partículas Celulares - Deterioração da Estrutura - Redução da Contratilidade Restos Celulares no Espaço Extra-celular Aumento da Atividade Macrofágica Grau Moderado de Fibrose

48 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA Área de miocárdio hibernado moderadamente afetada. Há aumento do conteúdo de glicogênio (vermelho) e aumento do espaço extra-celular (ES)

49 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA Área de miocárdio hibernado muito afetada. Há maior concentração de glicogênio (vermelho) e aumento mais importante do espaço extracelular (ES)

50 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA ELETRÔNICA (CM) Cardiomiócito afetado (Gl) Aumento conteúdo de glicogênio (Sm) Sarcômeros na periferia da célula (m) Mitocôndrias em vários tamanhos e formatos

51 MIOCÁRDIO HIBERNADO MICROSCOPIA ELETRÔNICA Alterações severas no miocárdio hibernado

52 Evolução da DAC ATORDOADO MIOCÁRDIO NORMAL ICO CRÔNICA 1- Reperfusão 2- Sem reperfusão 3- Metabolismo miocárdico + ICO AGUDA NECROSE HIBERNADO

53 ATORDOADO MODELO EXPERIMENTAL = EXPONTÂNEA NORMAL OXIRADICAIS Ca PÓS ISQUEMIA CONCEITO FUNÇÃO FLUXO REVERSIBILIDADE ME MECANISMO QUANDO HIBERNADO OBSERVAÇÃO CLÍNICA =? APÓS REPERFUSÃO PERDA DO CONTEÚDO MIOFIBRILAR DOWN REGULATION ISQ. CRÔNICA ISQ. REPETITIVA

54 RNM e Insuficiência Coronária Fibrose antiga normal Isquemia (IAM recente)

55 RNM e Insuficiência Coronária Confirmação Experimental In vivo T1 Necropsia Pislaru et al, Circulation Fev 1999, 99: In vivo T2 Ex vivo T2

56 Kim, R Circulation 1996;94: Fisiopatologia RTM Judd,RM Circulation : Rochitte, CE Circulation 1998; 98:

57 Obstrução Microvascular (No-Reflow) Progressão e Remodelamento Ventricular 2 h 6 h 48 h A B C Rochitte, CE Circulation 1998; 98:1006 Gerber B, Rochitte CE Circulation 2000, 101 :2734

58 Isquemia Perfusão Miocárdica Pre Miocárdio Hibernado / Atordoado 1 mês Perfusão (Dipi) Perfusão (Dipi) Cine Cine Pts RGS

59 Doença Arterial Coronária Mudanças Estilo de Vida Medicamentos Revascularização

60 Fundamentos do Tratamento Clínico na DAC 1. Tratamento sintomático 2. Prevenção de eventos agudos (medidas farmacológicas e não farmacológicas) 3. Tratamento da doença de base aterosclerose 4. Tratamento da disfunção do VE

61 SCA-Fatores precipitantes Cine prévia com placa vulnerável Exercícios físicos intensos (Te. Ergom.) Estresse emocional Tabagismo/Drogas Hiper-atividade simpática Espasmo Hiperagregação plaquetária Obs.: Angina progressiva é de alto valor preditivo

62 Tratamento da Aterosclerose Mudanças de estilo de vida (dieta, exercícios, tabagismo) Tratar: - Col. - hiperhci - HAS - Aspectos psicológicos - DM - Obesidade - HDL baixo e Tg - Síndrome pluri-metabólico - Bloquear SRA

63 Monitorização da Evolução da DAC 1. Exames clínicos periódicos, sistemáticos (4-6 meses) 2. Métodos não-invasivos (TE, radioisótopos, Eco,US carótidas, tomo M-Slice, ) 3. Exames laboratoriais: lípides, glicose, outros TRATAR COM OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Ex.: PAs 130; glicose < 100; LDL 80)

64 Escore de Dieta Mediterrânea Alimento Consumo (mediana) Menor Escores Legumes 0 1 Frutas e nozes 0 1 Cereais 0 1 Peixe 0 1 Óleo Oliva 0 1 Carne boi 1 0 Porco 1 0 Laticínios 1 0 Álcool* Homens (10-50g) 1 0 Mulheres (5-25 g) 1 0 maior Trichopoulou A et al. N Eng J Med 2003;348:

65 Hazard Ratio ajustado Redução de Mortalidade por Aumento de Dois pontos no Escore de Dieta Mediterrânea EPIC - Grécia N= adultos; seguimento 44 meses 1,0 Geral DAC Câncer 0,8 0,6 0,75 0,67 0,76 P<0.001 Trichopolou et al. N Eng J Med 2003; 348: