O Bom, o Mau e o Feio: Estudos de Prevenção de Derrames com Anticoagulação

Transcrição

1 Introdução Fibrilação atrial (FA) é um grande fator de risco de derrame tromboembólico e sua prevalência está crescendo no mundo todo. O risco de derrame isquêmico ou tromboembolia é 4 a 5 vezes maior em pacientes com FA, com riscos similares vistos em pacientes com FA paroxismal ou permanente. [1] Aproximadamente um em cada cinco acidentes vasculares cerebrais é causado por tromboembolismo secundário à FA e acidentes vasculares cerebrais relacionados à FA tendem a levar à incapacidade mais grave do que os traços de outras etiologias. [2] A presença de FA está independentemente associada ao dobro das taxas de mortalidade, que podem ser reduzidas com terapia anticoagulante. [3,4] Aproximadamente 1% a 2% da população em geral documentou evidência de arritmia. [2,5] As taxas de FA são consideravelmente maiores em pessoas idosas e em pessoas com doença cardíaca, particularmente aquelas com insuficiência cardíaca e doenças de válvulas. A prevalência geral de FA foi 6% nos estudos Framingham e Rotterdam. [6,7] A verdadeira prevalência de FA, incluindo FA silenciosa, permanece desconhecida mas provavelmente é consideravelmente maior do que a estimativa atual com base na FA documentada. Por exemplo, monitoramento eletrocardiográfico em pacientes apresentando derrame agudo demonstra uma prevalência de pelo menos 5% de FA e os números são prováveis de aumentar se monitoramento mais prolongado for realizado. Em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IM), o monitoramento por eletrocardiograma mostrou que FA silenciosa estava presente aproximadamente 3 vezes mais frequentemente do que FA sintomática, resultando em taxas de mortalidade aumentadas. [8] Embora historicamente a FA era comumente ligada a estenose mitral reumática, uma mudança importante na epidemiologia de FA ocorreu nas últimas décadas. No presente, a ampla maioria de casos de FA no mundo são descritos como FA não valvular, com o termo valvular normalmente aplicado apenas a pacientes com doença reumática de válvula (predominantemente estenose de mitral) e válvulas protéticas. Esta é uma importante distinção já que os estudos clínicos sobre antagonistas não-vitamina K (VKAs) e anticoagulantes orais novos (NOACs) são focados em FA não valvular. Porém, VKAs podem ser usados em pacientes com anormalidades valvulares leves, como regurgitação de mitral secundária a doença cardíaca isquêmica ou estenose aórtica leve a moderada. O risco de derrame a longo prazo não é homogêneo entre pacientes com FA. Todo paciente com FA deve ser avaliado para risco tromboembólico, contraindicações, e comorbidades antes de iniciar a terapia antitrombótica. [9] A abordagem atual para prever o risco de derrame em FA não valvular é baseada em CHA2DS2-VASc (insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade de 75 anos ou mais (dobrado), diabetes, derrame (dobrado), doença vascular, idade de 65 a 74 anos, e escore por sexo (feminino)), atualmente recomendada por todas as grandes normas de gerenciamento de FA (Figura 1).

2 Letra Características clínicas Pontos atribuídos C Insuficiência cardíaca congestiva/disfunção ventricular esquerda 1 H Hipertensão 1 A 2 Idade 75 anos 2 D Diabetes mellitus 1 S 2 Derrame/TIA/evento tromboembólico 2 V Doença vascular* 1 A Idade anos 1 Sc Categoria por sexo (ex., sexo feminino) 1 (Máximo 9 pontos) Figura 1. Esquema CHA2DS2-VASc para avaliação de risco de derrame. *Infarto do miocárdio, complexo de placas aórticas, e doença arterial periférica, incluindo revascularização prévia, amputação devido a doença arterial periférica ou evidência angiográfica de doença arterial periférica TIA = ataque isquêmico transitório Estudos clínicos sobre VKAs (isto é, warfarina) mostraram uma redução de 64% em derrame ou embolia sistêmica e uma redução de 26% em mortalidade de todas as causas, comparado ao placebo [10], e uma redução no risco relativo em todos os derrames com warfarina comparada à aspirina. [10] De qualquer forma, VKAs foram a base da terapia anticoagulante por mais de 50 anos. Os efeitos farmacológicos da warfarina baseiam-se em sua capacidade de inibir a atividade dos fatores de coagulação II, VII, IX e X dependentes de vitamina K. [11] Os VKAs também têm potencial pró coagulante através da inibição da carboxilação de proteínas anticoagulantes C e S. A warfarina liga-se amplamente à albumina no plasma e é metabolizada pelo fígado, e tem uma meia-vida relativamente longa de aproximadamente 40 horas. A biodisponibilidade oral da warfarina varia substancialmente devido às suas múltiplas interações com alimentos, drogas e fatores do estilo de vida. A eficácia e segurança da warfarina são criticamente dependentes da manutenção da taxa internacional normalizada (INR) do paciente dentro da variação terapêutica de 2,0 a 3,0 em pacientes com FA não valvular. O desenvolvimento de NOACs com farmacocinética e farmacodinâmica mais favorável focou na síntese de inibidores seletivos de fatores de coagulação implicados em vias de coagulação de tecidos (extrínsecas) e plasma (intrínsecas). Devido ao fator Xa e trombina serem mediadores finais dos dois ramos da cascata de coagulação, tornaram-se alvos populares para o desenvolvimento de NOACs. [17] Atualmente, um inibidor direto da trombina (dabigatranetexilato) e 3 inibidores do fator Xa (apixaban, edoxaban, e rivaroxaban) são licenciados para uso, tendo sido testados com sucesso em grandes estudos clínicos de fase 3 em pacientes com FA não valvular.

3 Breve Visão Geral da Farmacologia Clínica dos NOACs Dabigatran Dabigatran é um inibidor direto, reversível, de não-peptídeos de trombina livre e ligada a coágulo que possui uma molécula hidrofílica altamente polar com mínima biodisponibilidade oral (Tabela 1). Para administração oral uma pró droga, dabigatranetexilato, é usada (biodisponibilidade de aproximadamente 6,5%). [12] Devido à biodisponibilidade limitada do dabigatran, doses relativamente altas precisam ser administradas para alcançar níveis plasmáticos terapêuticos. Os níveis plasmáticos de pico do dabigatran são alcançados dentro de 1 a 2 horas após o consumo oral. O dabigatran possui uma meia-vida de aproximadamente 14 a 17 horas, o que obriga a um regime duas vezes ao dia para minimizar flutuações nas concentrações plasmáticas e efeitos anticoagulantes. [13,15] Cerca de 80% do dabigatran circulante é excretado sem mudanças pelos rins e os 20% restantes são conjugados e excretados pelo sistema biliar. [15] Portanto, as concentrações plasmáticas da droga são maiores em pacientes com insuficiência renal e são contraindicadas em pacientes com insuficiência renal severa. Enzimas do citocromo P450 não estão envolvidas na bioconversão do dabigatran e ele tem baixo potencial para interações com drogas. [13] Diferente do ximelagatran, outro inibidor da trombina, o dabigatran não causa hepatotoxicidade. A absorção de dabigatranetexilato no estômago e intestino delgado depende da acidez do ambiente. Cápsulas contendo ácido tartárico são usadas para otimizar o microambiente e melhorar a absorção. A absorção é reduzida por 20 a 25% se os pacientes tomarem ao mesmo tempo inibidores da bomba de prótons, mas não está claro se isto tem um impacto significante sobre a eficácia do agente. [16] O dabigatranetexilato não possui interações conhecidas com alimentos. [17] Apixaban Apixaban é um inibidor potente, altamente seletivo, reversível do fator Xa. [18-20] É ativo contra o fator livre Xa e fator X ligado dentro do complexo da protrombinase. O apixaban é rapidamente absorvido após administração oral com uma biodisponibilidade de mais de 50% (Tabela 1). [20] Os níveis plasmáticos de pico são obtidos dentro de 3 a 4 horas e concentrações plasmáticas de estado latente são obtidas no dia 3. A meia-vida do apixaban é de 8 a 15 horas. [18-20] A via primária de eliminação é fecal (aproximadamente 50% a 55%), aproximadamente 25% é removido pelos rins, e pequenas quantidades pelos intestinos e metabolismo oxidativo. [18-20] O apixaban tem pouco impacto sobre o tempo da protrombinase em níveis terapêuticos. Se necessário, os níveis plasmáticos podem ser avaliados usando um ensaio de inibição do fator Xa, mas nenhum monitoramento de rotina de parâmetros hemostáticos é necessário durante o tratamento com apixaban. Níveis plasmáticos do agente podem ser aumentados no caso de uso concomitante de inibidores do citocromo P450. [18-20] Rivaroxaban O rivaroxaban é um inibidor do fator Xa oral, direto, e altamente seletivo. Sua atividade de antifator Xa foi demonstrada dentro e fora do complexo da protrombinase. [21,22] Possui propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas previsíveis e não exige monitoramento laboratorial regular. O rivaroxaban tem excelente biodisponibilidade oral (maior que 80%) e sua absorção do trato gastrointestinal não é afetada pelo consumo alimentar (Tabela 1). Os níveis plasmáticos de pico da droga são atingidos 2 a 3 horas após a ingestão. [23] Sua meia-vida terminal é de 4 a 9 horas, prolongada para até 12 horas em pacientes idosos com mais de 75 anos e pacientes com insuficiência renal. [24] Cerca de 95% da droga liga-se a proteínas plasmáticas, principalmente a albumina. O rivaroxaban é primariamente metabolizado no fígado (65%) por CYP3A4/3A5 e CYP2J2 pela hidroxilação na metade da morfolinona e, em menor extensão, na metade da oxazolidinona. Um terço da dose administrada é excretada como substância ativa não modificada na urina. [21,22] A eliminação do rivaroxaban do plasma é rápida, com nenhum metabólito circulante grande ou farmacologicamente ativo detectado no plasma. O rivaroxaban tem mínimas interações com drogas com a aspirina, naproxeno, clopidogrel, e digoxina. [25]

4 Edoxaban Edoxaban é um inibidor do fator Xa seletivo, de alta afinidade, reversível [26] com biodisponibilidade oral (Tabela 1). [27] Sua atividade antifator Xa atinge o pico 1,5 horas após o consumo e dura aproximadamente 12 horas (efeitos antitrombóticos duram por aproximadamente 5 horas). O rim excreta aproximadamente 50% da droga. [28] Estudos de fase 2 demonstraram que doses uma vez ao dia de edoxaban (60 mg ou 30 mg) tiveram melhor perfil de segurança do que doses duas vezes ao dia. [29] Tabela 1. Características dos NOACs Agente Biodisponibilidade Pico de ação Meia-vida Excreção renal Interações potenciais Inibidor direto do fator II (trombina) Dabigatran 6.5% 1-2 h h 80% Inibidores de P-gp, indutores potentes de P-gp Inibidores diretos do fator IIa Apixaban 60% 3-4 h 8-15 h 25% Inibidores e indutores potentes de CYP3A4 e P-gp Edoxaban 62% 1-2 h 12 h 50% Inibidores e indutores potentes de P-glicoproteína, dronedarona Rivaroxaban >80% 2-3 h 12 h 35% Inibidores e indutores potentes de CYP3A4 e P-gp H = horas; P-gp = P-glicoproteína Status de Registro Apixaban, dabigatran e rivaroxaban foram aprovados por autoridades regulatórias no mundo todo para prevenção de derrame e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular, incluindo a US Food and Drug Administration (FDA) e a Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos (EMEA). O edoxaban ainda está esperando aprovação por estas autoridades regulatórias. Estudos Clínicos com NOACs Estudos clínicos de fase 3 com NOACs estão resumidos na Tabela 2. Os dados de estudos clínicos fornecem evidência clara da eficácia e segurança destas drogas. Uma meta-análise recente por Ruff et al. mostrou que NOACs reduziram significantemente derrames ou eventos embólicos sistêmicos em 19% comparados à warfarina (risco relativo [RR] 0,81; intervalo de confiança 95% [CI], 0,73-0,91; P<0,0001) direcionados principalmente por uma redução no risco de derrame hemorrágico (RR 0,49; CI 95%; 0,38-0,64; P<0,0001). [30] NOACs também reduziram significantemente a mortalidade de todas as causas (RR 0,90; CI 95% 0,85-0,95; P = 0,0003) e hemorragia intracraniana (RR 0,48; CI 95%, 0,39-0,59; P < 0,0001), mas aumentaram o sangramento gastrointestinal (RR 1,25; CI 95%, 1,01-1,55; P = 0,04). Regimes de baixa dose de NOACs mostraram reduções similares em geral em eventos de derrame ou embolia sistêmica à warfarina (RR 1,03; CI 95% 0,84-1,27; P = 0,74) e um perfil de sangramento mais favorável (RR 0,65; CI 95% 0,43-1,00; P = 0,05), mas um aumento significante em derrames isquêmicos (RR 1,28; CI 95% 1,02-1,60; P = 0,045).

5 Tabela 2. Estudos Clínicos de Fase 3 de Novos Anticoagulantes Orais em Fibrilação Atrial Características RE-LY 25 ARISTOTLE [69] AVERROES 59 ENGAGE AF 70 ROCKET-AF 71 Medicamento ativo Dabigatran Apixaban Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Comparador Warfarina Warfarina Aspirina Warfarina Warfarina Número de participantes 18,113 18, ,026 14,264 Idade, anos 72±9 70 (63-76) 72±10 72 (64-78) 73 (65-78) Masculino 64% 65% 59% 62% 60% Acompanhamento, anos Escore CHADS2 médio 2.1± ± ± ± ±0.9 FA paroxismal 33% 15% 25% 25% 18 % Pacientes com HF 32% 35% 39% 57% 62% Derrame/ tromboembolia sistêmica vs controle (análise com intenção de tratar) 1,5% (110 mg), 1,1%* (150 mg) vs 1,7% 1,3%* vs 1,6% 1,6%* vs 3,7% 1,2% (30 mg), 1,6%* (60 mg) vs 1,8% 2,1%* vs 2,4% Morte 3,8% (110 mg), 3,6% (150 mg) vs 4,1% 3,5%* vs 3,9% 3,5%* vs 4,4% 3,8% (30 mg)*, 4,0% (60 mg) vs 4,4% 1,9% vs 2,2% Derrame hemorrágico 0,12% (110 mg), 0,10%* (150 mg) vs 0,38% 0,24%* vs 0,47% 0,21% vs 0,32% 0,16% (30 mg), 0,26%* (60 mg) vs 0,47% 0,5%* vs 0,7% Grande sangramento 2,7% (110 mg)*, 3,1 % (150 mg) vs 3,4% 2,1%* vs 3,1% 1,4% vs 1,2% 1,6% (30 mg)*, 2,8 % (60 mg) vs 3,4% 3,6% vs 3,4% *Superior comparado ao grupo controle Não-inferior comparado ao grupo controle NOACs anticoagulantes orais de antagonista de não-vitamina K; FA fibrilação atrial; HF insuficiência cardíaca Estudos de Fase 3 e 4 em Andamento Vários estudos clínicos de fase 3 e fase 4 para NOACs estão atualmente em progresso. Alguns deles são discutidos na Tabela 3.

6 Tabela 3: Estudos em Andamento de Novos Anticoagulantes Orais na Fibrilação Atrial ou Derrame de Origem Indeterminada X-VERT (Fase 3) X-TRA (Fase 3) PIONEER AF-PCI (Fase 3) VENTURE-AF (Fase 3) REDUAL-PCI (Fase 3) RE-CIRCUIT (Fase 4) RE-SPECT- ESUS (Fase 3) ENSURE-AF (Fase 3) Medicamento ativo Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban Rivaroxaban Dabigatran Dabigatran Dabigatran Edoxaban Comparador Warfarina de dose ajustada Nenhum Warfarina de dose ajustada Warfarina de dose ajustada Warfarina de dose ajustada mais TAT Warfarina de dose ajustada Aspirina 100 mg 1 vez/dia Warfarina de dose ajustada (mais enoxaparina se necessário) Delineamento do Estudo Randomizado Aberto Não é estudo de controle Randomizado Aberto Randomizado Aberto Randomizado Aberto Randomizado Randomizado Duplo-cego Randomizado Aberto Inscrições estimadas ~ Dose do braço de NOAC 20 mg 1 vez/dia (15 mg 1 vez/dia se houver insuficiência renal) 20 mg 1 vez/dia (15 mg 1 vez/dia se houver insuficiência renal) Braço 1: 2,5 mg 2 vezes/dia mais terapia dupla antiplaquetas* seguida por 15 mg 1 vez/dia (10 mg 1 vez/dia se houver insuficiência renal), aspirina mg 1 vez/dia por 12 meses; Braço 2: 15 mg 1 vez/ dia (ou 10 mg 1 vez/dia se houver insuficiência renal) mais terapia simples antiplaquetas por 12 meses Braço 3: VKA (INR 2,0-3,0) mais terapia dupla antiplaquetas* seguido de VKA (INR 2,0-3,0 ou 2,0-2,5 a encargo do investigador) mais aspirina mg 1 vez/dia por 12 meses 20mg qd 110 mg 2 vezes/ dia ou 150 mg 2 vezes/dia (ambos mais clipidogrel ou ticagrelor) vezes/dia 150 mg 2 vezes/ dia ou 110 mg 2 vezes/dia 60 ou 30 mg 1 vez/dia População alvo Cardioversão eletiva (elétrica ou farmacológica para NVAF>48 h de FA não valvular) NVEF com trombo LA/LAA em TOE 72 h; Sem VKA/ NOAC 1 mês ou Em VKA com INR<2,0 dentro das últimas 6 semanas FA passou por PCI com stent; INR 2,5 Ablação de cateter para NFAF NVAF com ACS ou CAD estável tratado por stent Ablação de cateter para NFAF Derrame embólico anterior de causa indeterminada em pacientes de 60 anos (ou anos com fatores de risco adicionais para derrame) Cardioversão elétrica para FA 48 horas mas 12 meses Resultado primário Conjunto de derrame, TIA, tromboembolia sistêmica, MI, morte CV (até 100 dias) Eventos de grandes hemorragias (até 100 dias) A porcentagem de pacientes com resolução completa de trombo LA/ LAA ao final do tratamento confirmou-se em TOE (após 6 semanas) Número de eventos de hemorragia como conjunto de grande hemorragia TIMI, pequena hemorragia, e hemorragia exigindo cuidados médicos (base, mês 12) Incidência de eventos de grande hemorragia pós procedimentos (30±5 dias após) Morte, MI, derrame/ embolia sistêmica) Eventos de grandes hemorragias (Avaliado em 30 meses) Incidência de eventos de grandes hemorragias pós procedimentos (90 dias) Derrame recorrente (isquêmico, hemorrágico ou inespecífico) ou embolia sistêmica Eventos de grandes hemorragias (até 3 anos) Conjunto de eventos CV finais (58 dias) Incidência de eventos hemorrágicos grandes e não-grandes clinicamente relevantes (CRNM) (61 dias) *Aspirina mg 1 vez/dia; clopidogrel 75 mg 1 vez/doa (ou prasugrel 10 mg 1 vez/dia ou ticagrelor 90 mg 2 vezes/dia) Clopidogrel 75 mg 1 vez/dia (ou prasugrel 10 mg 1 vez/dia ou ticagrelor 90 mg 2 vezes/dia ) aspirina 100mg 1 vez/dia mais clipidogrel ou ticagrelor NOACs = anticoagulantes orais novos antagonistas de não-vitamina K; NVAF = fibrilação atrial não valvular; TIA = ataque isquêmico transitório; MI = infarto do miocárdio; CV = cardiovascular; LA = átrio esquerdo; LAA = apêndice atrial esquerdo; TOE = ecocardiografia transesofágica; VKA antagonistas de vitamina K; INR = taxa internacional normalizada; PCI = intervenção coronária percutânea; TIMI = trombólise em infarto do miocárdio; TAT = terapia tripla antiplaquetas; ACS = síndrome coronária aguda; CAD = doença arterial coronária

7 Comparações Indiretas Idealmente, comparações de NOACs devem ser realizadas em estudos clínicos do tipo comparativo. Isto é improvável de acontecer e consequentemente para estimar os benefícios e riscos dos NOACs individuais, comparações indiretas (também conhecidas como metanálise de rede) foram realizadas.. [43-46] Por exemplo, edoxaban em dose alta (60 mg 2 vezes/dia) mostrou eficácia semelhante ao apixaban, dabigatran 110 mg 2 vezes/dia, e rivaroxaban, mas o dabigatran 150 mg 2 vezes/dia estava associado a menores taxas de derrame/embolia sistêmica comparado à mesma dose de edoxaban (taxa de risco [HR] 0,75; 95% CI, 0,56-0,99). [47] Embora o apixaban estava associado com menos eventos hemorrágicos grandes ou não-grandes clinicamente relevantes (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90) e hemorragia gastrointestinal (HR 0,72; 95% CI, 0,53-0,99) comparado ao edoxaban de alta dose, o perfil de segurança de outros NOACs foi similar ao do edoxaban. [47] Quando comparado a edoxaban de baixa dose (30 mg 2 vezes/dia), o apixaban estava ligado a um risco menor de derrame ou tromboembolia sistêmica (HR 0,70; 95% CI, 0,55-0,89), um achado que foi ofuscado por mais eventos de grandes hemorragias (HR 1,47; 95% CI, 1,20-1,80). Dabigatran 110 mg 2 vezes/dia mostrou maior risco de hemorragia grande e gastrointestinal comparado ao edoxaban de baixa dose, enquanto o dabigatran 150 mg 2 vezes/dia e rivaroxaban foram superiores em pontos finais de eficácia, mas causou hemorragia. [47] Outra comparação indireta mostrou que o apixaban e dabigatran 150 mg 2 vezes/dia tiveram eficácia semelhante na prevenção de derrame e tromboembolia sistêmica (taxa de chance [OR] para apixaban vs dabigatran 1,17; 95% CI, 0,85-1,63), mas o apixaban esteve associado a menos eventos hemorrágicos grandes do que o dabigatran (OR 0,73; 95% CI, 0,57-0,93). O rivaroxaban também esteve relacionado a mais eventos de grandes hemorragias comparado ao apixaban (OR 1,52; CI 95%, 1,19-1,92). [48] Porém, tais análises indiretas têm capacidade limitada de contar as diferenças entre os estudos clínicos, e seus resultados precisam ser interpretados com cuidado. NOACs em Novas Normas As normas de 2014 da Associação Cardíaca Americana/Faculdade Americana de Cardiologia/Sociedade do Ritmo Cardíaco (AHA/ ACC/HRS) recomendam o uso de dabigatran, rivaroxaban, e apixaban em pacientes com FA não valvular com derrame prévio, ataque isquêmico transitório ou escore CHA2DS2-VASc de 2 ou mais. [31] Além disso, o uso de NOACs é recomendado em pacientes em warfarina com controle INR inadequado. NOACs podem também ser considerados em pacientes com escore CHA2DS2-VASc de 1, mas warfarina, aspirina, ou terapia não antitrombótica também são listadas como opções possíveis nesta categoria de pacientes. Em pacientes com doença renal crônica moderada a severa e um escore CHA2DS2-VASc de 2 ou mais, doses reduzidas de apixaban, dabigatran ou rivaroxaban podem ser consideradas. As normas não recomendam a administração de um NOAC em pacientes com doença renal crônica de estágio final, ou hemodiálise, ou com válvulas cardíacas mecânicas. As normas recentes de 2014 do Instituto Britânico de Saúde e Excelência em Cuidados (NICE) sobre FA recomendam anticoagulação oral (OAC) para pacientes com um escore CHA2DS2-VASc de 2 ou mais após avaliação do risco de sangramento, e para considerar OAC em homens com escore CHA2DS2-VAsc de 1. [32] As normas indicam que OAC pode ser atingido usando apixaban, dabigatran, rivaroxaban ou um VKA. Porém, se anticoagulação adequada for problemática em pacientes recebendo um VKA, uma abordagem alternativa para prevenção de derrames deve ser considerada (isto é, NOAC) e discutida com o paciente. De acordo com as normas NICE, warfarina ao invés de NOACs deve ser usada em pacientes com válvulas protéticas artificiais ou doença valvular reumática, assim como em pacientes com bom controle INR e sem sangramento ou warfarina.

8 A declaração da Sociedade Asiática do Pacífico de Ritmo Cardíaco de 2013 sobre terapia antitrombótica em pacientes com FA não valvular favorece NOACs mas destaca que seu status de registro varia consideravelmente entre países da região. [33] Esta declaração recomenda apixaban, dabigatran, rivaroxaban ou warfarina em pacientes com escore CHA2DS2-VASc de 2 ou mais. Apixaban ou dabigatran é recomendado em pacientes com escore de 1, embora o rivaroxaban ou VKAs possam ser considerados como alternativas. Nenhuma terapia antitrombótica é recomendada para pacientes com um escore CHA2DS2-VASc de 0. [33] A discussão mais extensa para os NOACs está apresentada na atualização de 2012 das normas da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC). [34] As normas recomendam NOACs como amplamente preferíveis a VKAs na ampla maioria de pacientes com FA não valvular. [34] Em vista da experiência limitada com os novos agentes, as normas destacam a necessidade de estrita aderência a indicações aprovadas e que a seleção de um NOAC para um pacientes individual baseia-se nas características do paciente, tolerabilidade à droga, e custos. Outras Considerações com NOACs Grupos Especiais Pacientes idosos. Pacientes idosos particularmente beneficiam-se de OAC em FA apesar do aumento relacionado à idade no risco de hemorragias. É importante assegurar que todos os pacientes idosos recebam o OAC apropriado e que todos os grandes estudos clínicos para NOACs em FA não tenham restrições sobre a idade máxima do paciente. As normas 2014 da NICE Britânica sobre FA sugerem que a warfarina deve ser usada em pessoas com 75 anos ou mais, mas NOACs podem ser uma alternativa. [32] Protocolos para os estudos ARISTOTLE e AVERROES especificaram que uma dose menor de apixaban (2,5 mg 2 vezes/dia) deve ser usada em pacientes com 80 anos ou mais se pesarem 60 kg ou menos ou tiverem um nível de creatinina plasmática de 1,5 mg/dl ou mais (133 µmol/l). Insuficiência renal. A excreção renal desempenha um papel na eliminação de todos os NOACs e representa a principal via de eliminação do dabigatran. Nenhum dos NOACs foram testados adequadamente em pacientes com insuficiência renal severa. A avaliação da função renal ao medir a eliminação de creatinina é compulsória antes de iniciar o tratamento com NOACs, e a dose de anticoagulante deve ser baseada nos protocolos para os estudos clínicos correspondentes. As normas ESC 2012 sobre gerenciamento de FA recomendam uma avaliação anual da função renal em pacientes com uma eliminação de creatinina inicial de 50 a 79 ml/min ou mais e 2 a 3 avaliações por ano em pacientes com eliminação de creatinina de 30 a 49 ml/min. Quando a eliminação de creatinina cai abaixo dos valores indicados para inclusão nos estudos clínicos correspondentes, o NOAC deve ser mudado para warfarina (Tabela 4). A única exceção é em pacientes nos Estados Unidos com eliminação de creatinina de 15 a 30 ml/min para os quais dabigatran 75 mg 2 vezes/dia foi aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA). Embora esta dose não tenha sido avaliada em estudos clínicos, foi aprovada com base nos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica que sugeriram que a dose de 75 mg 2 vezes/dia em pacientes com insuficiência renal severa deve ser equivalente à dose de 150 mg duas vezes/dia em pessoas com função renal normal.

9 Tabela 4. Novos Anticoagulantes Orais em insuficiência renal Agente Contraindicado Dose reduzida Dabigatran CrCl<30 ml/min* Não aplicável Apixaban CrCl<25 ml/min ou nível de creatinina Meia dose se a creatinina plasmática 1,5 mg/ >2,5 mg/dl(221 μmol/l) dl(133 μmol/l) mas idade 80 anos e/ou peso 60 kg Edoxaban CrCl<30 ml/min Meia dose se CrCl ml/min Rivaroxaban CrCl<30 ml/min 15 mg em dias alternados se CrCl ml/min *Nos Estados Unidos, a dose de 75 mg 2 vezes/dia é aprovada pela FDA em pacientes com CrCl ml/min. NOACs = (anticoagulantes novos orais) anticoagulantes orais antagonistas de não-vitamina K; CrCl = eliminação de creatinina calculada. NOACs durante procedimentos e cirurgias. O gerenciamento pré operatório com NOACs é relativamente simples devido ao seu rápido início de ação e meia vida curta. Nenhuma terapia auxiliar com heparina ou heparina de baixo peso molecular é normalmente necessária, embora os riscos de derrame e hemorragia devam ser levados em conta. A terapia com NOAC pode ser retomada após a cirurgia quando hemostasia eficiente for obtida. Não há evidência para sugerir interrupção rotineira de NOACs antes dos procedimentos com baixo risco de hemorragias, como pequenos procedimentos odontológicos ou endoscopia gástrica. A cardioversão eletiva pode ser feita com segurança em pacientes recebendo dabigatran desde que a droga seja tomada regularmente por 3 semanas antes e pelo menos 4 semanas depois do procedimento. [35] Embora dados sobre o uso de NOACs em pacientes submetidos a ablação por cateter sejam poucos, o uso interrompido de dabigatran mostrou ser seguro sem complicações excessivas. [56] NOACs após intervenções coronárias percutâneas Dados limitados estão disponíveis para orientar a melhor estratégia para terapia antitrombótica em pacientes submetidos a intervenções coronárias percutâneas, eletivamente ou na resolução de síndromes coronárias agudas. O apixaban mostrou algum benefício em síndromes coronárias agudas, mas seu uso pode ser ofuscado por risco aumentado de hemorragia. [57,58] As normas ESC atuais recomendam que em pacientes com FA e síndrome coronária aguda ou submetidos a intervenção coronária percutânea, a terapia antitrombótica tripla consistindo em um OAC mais aspirina e clopidogrel deve ser usada inicialmente. Isto deve ser seguido por uma combinação de um OAC mais um agente antiplaquetas por até 12 meses e um OAC sozinho após 12 meses. [34]

10 As novas normas 2014 AHA/ACC/HRS sobre gerenciamento de FA fornecem uma recomendação de classe IIb para considerar stents de metal exposto em pacientes com FA submetidos a intervenções coronárias percutâneas para minimizar a duração da terapia dupla antiplaquetas, e em pacientes com escore CHA2DS2-VASc de 2 ou mais pode ser razoável usar clopidogrel (75 mg 1 vez/dia) com um OAC mas sem aspirina. [31] As normas também sugerem que OAC pode ser interrompido no momento da intervenção para minimizar o risco de hemorragia do local do acesso do procedimento arterial. Pacientes com FA e doença arterial coronária estável, incluindo os com síndromes coronárias agudas prévias e/ou intervenções coronárias percutâneas mais de 12 meses antes do procedimento podem ser gerenciados apenas com anticoagulantes orais, indicando NOACs como agentes de escolha. Custo Eficiência de Novos Anticoagulantes Orais Todos os NOACs têm custos consideravelmente maiores comparados à warfarina, o que direciona o aumento geral em custos de anticoagulação associada a estes agentes. Para assegurar o custo eficiência dos NOACs, custos maiores são contrabalançados com economias do monitoramento INR desnecessário e particularmente da prevenção derrames e complicações de hemorragias. Vários estudos avaliaram o custo eficiência dos NOACs. Na Austrália, o custo eficiência do apixaban foi refletido em $AU descontados por ano de qualidade ajustada de vida (QALY), bem abaixo do limite convencional de $AU por QALY para prevenção de derrames em FA. [35] Na Bélgica, o incremento relatado do custo eficiência do rivaroxaban foi /QALY. [36] Custo eficiência semelhante para NOACs foi confirmado de acordo com limites usados na França, Itália e Suécia. [37,38] O custo eficiência estimado dos NOACs pode variar dependendo da eficácia calculada do tratamento de estudo vs. vida real da warfarina. Em um estudo francês, a taxa de incremento do custo eficiência para o dabigatran comparado à warfarina de estudo foi /QALY. Embora o custo eficiência do dabigatran comparado ao tratamento com warfarina no mundo real fosse menos eficiente a 7.473/QALY, ambas as situações representam custo eficiência aceitável. [39] Nos Estados Unidos, custos por QALY adicional obtidos foram $ para o apixaban, $ para o rivaroxaban, e $ para o dabigatran. Estes custos podem não representar um bom valor pelo dinheiro. [40] Mais recentemente, o custo eficiência do edoxaban foi confirmado com base nos resultados do estudo ENGAGE AF-TIMI 48, mas estimativas da vida real para este agente ainda não existem. [41] O custo eficiência também varia dependendo da idade do paciente. Por exemplo, em pacientes com 75 anos de idade ou mais, apixaban ou rivaroxaban reduziram os custos médicos anuais totais em $825 e $23, respectivamente, enquanto o dabigatran elevou os custos médicos anuais em $180 por paciente comparado à warfarina. Em pacientes com menos de 75 anos, os custos médicos foram reduzidos em relação à warfarina em $254 para o apixaban, $367 para o dabigatran, e $88 para o rivaroxaban. [42] O Bom, o Mau e o Feio O Bom... A introdução de NOACs para prevenção de derrame em FA é um grande avanço no campo da cardiologia. Ao mesmo tempo em que são eficientes para prevenção de derrames, VKAs têm vários pontos negativos que acabam resultando em profunda subutilização deste tratamento criticamente importante. NOACs apresentam uma escolha tentadora para fornecedores de cuidados de saúde e seus pacientes com FA. O risco de complicações, como grandes hemorragias e hemorragia intracraniana, é de preocupação particular e os NOACs mostraram um perfil de segurança favorável em relação a isso.

11 Derrame hemorrágico é a complicação mais temida do tratamento antitrombótico e está associado a um prognóstico ruim e deficiência profunda. Todos os NOACs reduzem consistentemente os riscos de derrame hemorrágico comparados à warfarina. No estudo ENGAGE AF-TIMI 48, as taxas anuais de derrame hemorrágico foram reduzidas em 45% no braço edoxaban 60 mg (HR 0,54; 95% CI, 0,38-0,77, P<0,001) e em 64% no braço edoxaban 30 mg (HR 0,33; 95%CI, 0,22-0,50, P<0,001) (Tabela 2). Da mesma forma, o estudo ARISTOTLE teve uma redução em 2 vezes na taxa de derrames hemorrágicos com apixaban (HR 0,51; 95% CI, 0,35-0,75; P<0,001) e houve uma redução significante de 40% no risco de derrame hemorrágico com rivaroxaban (HR 0,67; 95% CI, 0,47-0,93, P=0,02) no estudo ROCKET-AF. No estudo RE-LY[ 25] a taxa de derrames hemorrágicos foi reduzida em 63% com dabigatran 110 mg (RR 0,31; 95% CI, 0,17-0,56, P<0,001) e uma redução em 3 vezes com dabigatran 150 mg (RR 0,26; 95% CI, 0,14-0,49; P<0,001). De interesse, a redução em derrames hemorrágicos ao invés de derrames isquêmicos direcionou os benefícios gerais relatados para NOACs para os resultados primários nos grandes estudos de fase 3. Porém, a maioria dos regimes de NOAC mostraram não-inferioridade ao invés de superioridade comparados à warfarina para prevenção de derrame isquêmico. A única exceção foi a dose de 150 mg de dabigatran, que estava associada a uma redução significante de 23% em risco de derrame isquêmico ou inespecífico comparado à warfarina (RR 0,76; 95% CI, 0,60-0,98, P=0,03). A evidência da eficácia dos NOACs comparados à warfarina é derivada de grandes estudos de alta potência que incluíram entre e participantes. Um pequeno estudo avaliando a superioridade do apixaban comparado à aspirina para a prevenção de derrame e tromboembolia sistêmica (AVERROES [59] ) foi terminado antes devido à superioridade clara do apixaban sobre a aspirina para estes pontos finais e taxas similares de grandes hemorragias. Dada a consistência das tendências gerais para a eficácia e segurança dos NOACs, a evidência suportando seu uso na prática clínica é robusta. Além disso, um pequeno número de interações com drogas e poucas interações alimentares tornam o gerenciamento de pacientes com NOACs mais fácil comparado à warfarina (Tabela 1). NOACs são convenientes para pacientes usarem, não exigem monitoramento difícil, e têm apenas um impacto mínimo sobre o estilo de vida, diferentes da warfarina. Apesar do alto custo de NOACs, eles parecem ser custo eficientes, amplamente direcionados pelos gastos associados à prevenção de derrames e hemorragias. Além disso, suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas favoráveis os tornam uma opção atraente para anticoagulação oral na maioria dos pacientes com FA. O impacto do uso de NOAC a partir de normas em uma população europeia levaria a reduções substanciais em eventos cardiovasculares e mortes anualmente na Europa. [60] O benefício clínico positivo dos NOACs em equilibrar a redução de derrames contra sangramentos sérios em pacientes com FA está evidente a partir de outras análises. [61] No momento não há um teste confiável e amplamente disponível para avaliar ou monitorar a atividade anticoagulante dos NOACs. Um ensaio anti-xa pode ser usado para estimar o efeito anticoagulante dos inibidores do fator Xa, mas é raramente usado na prática. [49] Sabe-se que o rivaroxaban prolonga o tempo da protrombina (PT) e o debigatran prolonga o tempo ativado parcial da tromboplastina (aptt). Estes testes de coagulação não-específicos poderiam ser usados como estimativas brutas da presença de um efeito de anticoagulação, particularmente em situações agudas. O efeito colateral mais comum e mais temido da warfarina é a hemorragia, com hemorragia intracraniana contando com 90% das mortes relacionadas a sangramentos com warfarina, que também frequentemente resulta em grande deficiência entre os sobreviventes. [50] Uma vez que antídotos específicos a NOACs não existem atualmente, o gerenciamento de sangramento em pacientes tratados com estes agentes é principalmente de suporte, com abordagens de hemostasia padrão. [24,51,62]

12 Os NOACs têm uma meia-vida curta e seus efeitos anticoagulantes são reduzidos rapidamente se uma dose da droga for omitida. Em um estudo, o concentrado do complexo de protrombina não-ativado (Cofact, Sanquin Blood Supply, Amsterdã, Holanda) mostrou normalizar parâmetros da coagulação em pacientes saudáveis recebendo rivaroxaban, mas o tratamento teve efeito limitado com o dabigatran. [52] Em contraste, o concentrado do complexo de protrombina ativado de baixa dose (FEIBA, Baxter AG, Viena, Áustria) mostrou reverter parâmetros da anticoagulação para o rivaroxaban e o dabigatran. [53] Porém, as mudanças observadas em testes de coagulação podem não correlacionar intimamente com os efeitos hemorrágicos dos NOACs. [54] O Mau... NOACs não estão sem limitações. Como anticoagulantes, eles ainda apresentam um risco de complicações de sangramentos. Por exemplo, edoxaban de alta dose (1,51% vs 1,23% com warfarina, P=0,03) e rivaroxaban (3,2% vs 2,2% com warfarina, P<0,001) apresentam um risco aumentado de sangramento gastrointestinal. Da mesma forma, o dabigatran teve uma taxa de evento de infarto do miocárdio (MI) maior no estudo RE-LY, mas isto pode estar relacionado à warfarina ter um maior efeito protetor contra eventos cardíacos. [64,65] O pequeno aumento em MI deve ser colocado no contexto do maior impacto do dabigatran em derrames, sangramento sério, e benefício clínico. [66] Embora associações entre o tratamento com dabigatran e a taxa de MI foram inconsistentes em estudos diferentes, uma metanálise recente sugere uma taxa MI maior com este agente. [67] Começar e continuar a warfarina pode ser desafiador e exige controle INR meticuloso e consideração de múltiplas interações alimentares e entre drogas. Mesmo nos ambientes idealizados dos estudos clínicos, o INR permaneceu na variação subótima em muitos pacientes tratados com warfarina, especialmente no estudo ROCKET-AF no qual o tempo médio na variação terapêutica para o braço da warfarina foi apenas 55%. Atualmente, estudos de prevenção contra derrames por NOACs deixaram falhas substanciais nas populações gerais de pacientes com FA excluindo pacientes com risco maior de complicações, como os com alto risco de sangramento ou insuficiência renal severa. Como resultado, uma grande porcentagem de pacientes não pode se beneficiar de NOACs e precisam continuar com a warfarina. Isto leva à necessidade de manter os serviços de controle de INR, o que pode reduzir o custo eficiência geral dos NOACs. Os grandes estudos de prevenção de derrames com NOACs variam em delineamento e em abordagens para redução da dose. Como o número destes agentes continua a aumentar, os clínicos enfrentarão a necessidade de familiaridade com qualquer agente aprovado e a melhor escolha de um regime com OAC pode ser difícil fora de cuidados especializados. E o Feio Atenção particular é dada à segurança de novos agentes, especialmente com monitoramento próximo de mudanças na função hepática em pacientes iniciando a terapia com NOACs. Isto é suportado por estudos clínicos iniciais de ximelagatran, um inibidor oral de trombina direta; apesar de encorajar resultados iniciais, o ximelagatran teve que ser retirado do desenvolvimento devido a casos de severa hepatotoxicidade no estudo THRIVE e outros estudos. [68] A superioridade clínica genuína dos NOACs sobre a warfarina pode ser difícil de estabelecer, uma vez que isto é significantemente dependente da capacidade dos pacientes em manter seu INR na variação terapêutica com warfarina, o que provou ser difícil mesmo no ambiente de estudos clínicos. Embora a maioria dos estudos de fase 3 avaliando NOACs em FA tenha alcançado um tempo médio na variação terapêutica com warfarina de 64% a 66%, isto indica que até um terço do tempo no ambiente mais ideal dos estudos clínicos é gasto na variação ótima de anticoagulação. Portanto, em um ambiente de mundo real, atenção ao controle de INR deve ser pior, especialmente em alguns mercados com sistemas de cuidados de saúde menos desenvolvidos que não têm controle de INR robusto de rotina.

13 É importante apontar que evidência disponível não fornece justificativa para o papel da aspirina para prevenção de derrames em pacientes com FA. Apesar desta falta de evidência, a percepção errada da aspirina como droga mais segura frequentemente leva ao seu uso ao invés de um anticoagulante oral, especialmente em alguns países asiáticos. [33] Direções Futuras O grande número de NOACs em desenvolvimento clínico reflete a enorme demanda clínica por tais agentes. A anticoagulação crônica de vida longa é essencial para a prevenção bem sucedida de derrame tromboembólico em FA, particularmente em pacientes mais vulneráveis a complicações que parecem se beneficiar mais dos NOACs. Mais pesquisa é concedida para abordar falhas na utilidade dos NOACs em pacientes excluídos dos grandes estudos clínicos, como pacientes com insuficiência renal e síndromes coronárias agudas. Nos próximos anos, é provável que os NOACs tornem-se o anticoagulante oral de escolha para a maioria das categorias de pacientes com FA.

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16 63. Turpie AG, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Haas S. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban--an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2012;108: Lip GY, Lane DA. Combination anticoagulant and antiplatelet therapy in atrial fibrillation patients. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2009;62: Clemens A, Fraessdorf M, Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013;9: Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation. 2012;125: Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2014;3:e Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL, et al; THRIVE Treatment Study Investigators. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA. 2005;293: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TII48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Invesdtigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: ABREVIATURAS ACS = síndrome coronária aguda ACC = Faculdade Americana de Cardiologia AF = FA = fibrilação atrial AHA = Associação Cardíaca Americana apttt = Tempo de tromboplastina parcial ativada ARISTOTLE = Estudo do Apixaban para Redução de Derrame e Outros Eventos Tromboembólicos na Fibrilação Atrial bid = duas vezes ao dia CAD = Doença arterial coronariana Calculador CHA2DS2-VASc = avalia o risco de derrame isquêmico em pacientes com fibrilação atrial baseado em Insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade, diabetes mellitus; derrame, TIA ou TE; doença vascular; idade; sexo CI = intervalo de confiança CrCl = eliminação da creatinina CRNM = não-grande clinicamente relevante CV = cardiovascular EMEA = Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos ENGAGE AF-TIMI 48 = Avaliação do novo inibidor de fator Xa edoxaban comparado à warfarina em pacientes com fibrilação atrial: delineamento e razões para anticoagulação eficiente com a próxima geração de fator Xa em trombólise de fibrilação atrial no infarto do miocárdio, estudo 48 ENSURE-AF = Estudo de Edoxaban vs. Warfarina em Pacientes Submetidos a Cardioversão de Fibrilação Atrial ESC = Sociedade Europeia de Cardiologia FDA = US Food and Drug Administration h = hora(s) HF = insuficiência cardíaca HR = taxa de risco HRRS = Sociedade do Ritmo Cardíaco INR = Proporção normalizada internacional kg = quilograma LA = atrial esquerdo LAA = apêndice atrial esquerdo MI = infarto do miocárdio ml/min = mililitros por minuto µmol/l = micromoles/litro NICE= Instituto Nacional de Saúde e Excelência em Cuidados NOAC = novos anticoagulantes orais NVAF = fibrilação atrial não valvular OAC = anticoagulação oral OR = taxa de chance P-gp = P-glicoproteína PCI = intervenção coronária percutânea

17 PIONEER AF-PCI = Estudo Explorando Duas Estratégias de Rivaroxaban (JNJ ; BAY ) e Uma de Antagonista Oral de Vitamina K em Pacientes com Fibrilação Atrial que foram Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea QALY = ano de vida ajustado por qualidade qd = uma vez ao dia RE-CIRCUIT = Estudo de Avaliação Randomizada do Dabigatranetexilato Comparado à Warfarina em Ablação de Veia Pulmonar REDUAL-PCI = Avaliação da Terapia Dupla com Dabigatran vs. Terapia Tripla com Warfarina em Pacientes com FA Submetidos a PCI com Stent RE-LY = Estudo de Dabigatran para Prevenção de Derrames na Fibrilação Atrial RE-SPECT ESUS = Estudo de Avaliação Randomizada em Prevenção Secundária de Derrames Comparando o Inibidor de Trombina Dabigatranetexilato versus ASA em Derrame Embólico de Origem Indeterminada ROCKET-AF = Estudo do Rivaroxaban versus Warfarina em Fibrilação Atrial Não Valvular RR = Risco relativo TAT = terapia tripla antiplaquetas THRIVE = Estudo do Inibidor de Trombina versus Tratamento de Tromboembolia TIA = ataque isquêmico transitório TIMI = trombólise em infarto do miocárdio TOE = ecocardiografia transesofágica VENTURE-AF = Estudo Explorando Duas Estratégias de Tratamento em Pacientes com Fibrilação Atrial Submetidos a Terapia com Ablação de Cateter VKA = antagonista de vitamina K X-TRA = Estudo Explorando a Eficácia de Rivaroxaban Uma Vez ao Dia para Tratamento de Trombo no Apêndice Atrial Esquerdo em Pacientes com Fibrilação Atrial Não Valvular ou Flutter Atrial X-VeRT = Estudo para Explorar a eficácia e segurança de rivaroxaban uma vez ao dia para prevenção de eventos cardiovasculares em pacientes com fibrilação atrial não valvular agendados para cardioversão