Este Guia de Prescrição não substitui o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do Pradaxa.

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1 PRADAXA GUIA DE PRESCRIÇÃO PARA O TRATAMENTO DA TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP) E DA EMBOLIA PULMONAR (EP), E PREVENÇÃO DA TVP E DA EP RECORRENTE EM ADULTOS (TVP/EP)

2 PRADAXA GUIA DE PRESCRIÇÃO PARA O TRATAMENTO DA TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP) E DA EMBOLIA PULMONAR (EP), E PREVENÇÃO DA TVP E DA EP RECORRENTE EM ADULTOS (TVP/EP) Este Guia de Prescrição não substitui o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do Pradaxa. As recomendações dadas neste Guia de Prescrição referem-se apenas à utilização do Pradaxa para o tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e para a prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). Este guia apresenta recomendações sobre a utilização do Pradaxa (dabigatrano etexilato) com o objetivo de minimizar o risco de hemorragia, incluindo: Indicação terapêutica Contraindicações Posologia Populações especiais de doentes Testes de coagulação e sua interpretação Medidas a tomar em situações de sobredosagem INDICAÇÃO TERAPÊUTICA 1 Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes Doentes com compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min) Hemorragia ativa clinicamente significativa Lesões ou condições que sejam consideradas um fator de risco significativo para hemorragia major. Estas podem incluir úlceras gastrointestinais atuais ou recentes, presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia, lesão recente no cérebro ou na espinal medula, cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente, hemorragia intracraniana recente, suspeita ou confirmação de varizes esofágicas, malformações arteriovenosas, aneurismas vasculares ou anomalias vasculares major intraespinais ou intracerebrais Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex. heparina não fracionada (HNF), heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina etc.), derivados da heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, apixabano, etc.), exceto nas circunstâncias específicas de mudança de terapêutica anticoagulante ou quando são administradas doses de HNF necessárias para manter a permeabilidade de um acesso venoso central ou um cateter arterial Afeção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência Tratamento concomitante com cetoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol e dronedarona Próteses valvulares cardíacas que requeiram tratamento anticoagulante

3 POSOLOGIA 1 A dose diária recomendada de Pradaxa é de 300 mg tomados como 1 cápsula de 150 mg duas vezes por dia, após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias. A duração do tratamento deve ser determinada individualmente após uma avaliação cuidadosa do benefício relativamente ao risco de hemorragia. O tratamento de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ter por base fatores de risco transitórios (por exemplo, cirurgia recente, traumatismo, imobilização) e o tratamento prolongado deve ter por base fatores de risco permanentes ou a presença de TVP ou EP idiopáticas. Recomendações para redução de dose em populações especiais de doentes: - Doentes com 80 anos ou mais devem ser tratados com uma dose diária de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. - Doentes com idades compreendidas entre anos devem ser tratados com uma dose diária de 300 mg, tomando uma cápsula de 150 mg duas vezes ao dia. Nos casos em que o risco de tromboembolismo é baixo e o risco de hemorragia é elevado, de acordo com o critério médico, pode ser individualmente considerada uma dose de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. - Doentes que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e verapamilo: a dose deve ser reduzida para 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Neste caso, o Pradaxa e o verapamilo deverão ser tomados em simultâneo. - Nos indivíduos com gastrite, esofagite ou refluxo gastroesofágico, pode ser considerada uma dose de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. - Nos doentes com compromisso renal moderado (ClCr = ml/min) a dose recomendada de Pradaxa é também de 300 mg, tomando uma cápsula de 150 mg duas vezes ao dia. No entanto, para doentes com elevado risco de hemorragia, deve ser considerada uma redução da dose para 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Nestes doentes é recomendada monitorização clínica rigorosa. Medição da Função Renal em todos os doentes: - A função renal deve ser avaliada através do cálculo da ClCr pelo método de Cockcroft-Gault*, antes do início do tratamento com Pradaxa, de modo a excluir os doentes com compromisso renal grave (i.e. ClCr < 30 ml/min). Durante o tratamento, a função renal deve ser avaliada nas situações clínicas em que exista suspeita de que a função renal possa diminuir ou deteriorar-se (tais como, hipovolemia, desidratação, e certas medicações concomitantes). Em doentes idosos (> 75 anos) ou em doentes com compromisso renal, a função renal deve ser avaliada, pelo menos, uma vez por ano.

4 * Fórmula Cockcroft-Gault: Para a creatinina em mg/dl: (140- idade [anos]) peso [kg] ( 0,85 se mulher) 72 creatinina sérica [mg/dl] Para a creatinina em μmol/l: 1,23 (140-idade [anos]) peso [kg] ( 0,85 se mulher) creatinina sérica [μmol/l] Este método está recomendado na avaliação da depuração da creatinina dos doentes, antes e durante o tratamento com Pradaxa. Substituição De Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir o dabigatrano etexilato por um anticoagulante administrado por via parentérica. De anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa Descontinue a terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica e inicie o dabigatrano etexilato 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento continuo (ex.: Heparina Não Fracionada (HNF) adminstrada por via intravenosa). De Pradaxa por antagonistas da Vitamina K (AVK) Ajustar o tempo de início do AVK com base na ClCr, tal como se segue: ClCr 50 ml/min, iniciar o AVK 3 dias antes da descontinuação do dabigatrano etexilato ClCr 30 < 50 ml/min, iniciar o AVK 2 dias antes da descontinuação do dabigatrano etexilato Uma vez que o Pradaxa pode aumentar o INR, o teste de INR refletirá melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do Pradaxa há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR devem ser interpretados com precaução. De AVK para Pradaxa O AVK deve ser interrompido. O dabigatrano etexilato pode ser administrado assim que o INR (Razão Normalizada Internacional) for < 2.0. Modo de administração Pradaxa pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água, para facilitar a chegada ao estômago. Não abra, não mastigue e não esvazie as cápsulas, uma vez que isto pode aumentar o risco de hemorragia.

5 POPULAÇÕES ESPECIAIS DE DOENTES POTENCIALMENTE EM RISCO ELEVADO DE HEMORRAGIA 1 Os doentes com risco aumentado de hemorragia (ver Quadro 1) devem ser alvo de monitorização clínica rigorosa (com pesquisa de sinais de hemorragia ou anemia). Um teste de coagulação (ver secção sobre testes de coagulação e sua interpretação) pode ajudar a identificar os doentes com risco aumentado de hemorragia em resultado da exposição excessiva ao dabigatrano. Em caso de hemorragia clinicamente relevante, o tratamento deve ser interrompido. Tal como acontece com todos os anticoagulantes, o Pradaxa deve ser usado com precaução em situações em que o risco de hemorragia possa estar aumentado. A hemorragia pode ocorrer em qualquer local durante a terapêutica com o dabigatrano. Uma redução inexplicável dos níveis de hemoglobina e/ou hematócrito ou da pressão arterial deve levar à investigação de um potencial foco hemorrágico. Durante o período de tratamento, é recomendada uma monitorização clínica rigorosa, especialmente se houver combinação de fatores de risco. O Quadro 1* resume os fatores que podem aumentar o risco de hemorragia. Fatores farmacodinâmicos e cinéticos Idade 75 anos Fatores que aumentam os níveis plasmáticos de dabigatrano Interações farmacodinâmicas Doenças / intervenções com particular risco hemorrágico Principais: Compromisso renal moderado (ClCr ml/min) Co-medicação com inibidores da gp-p (alguns destes inibidores são contraindicados) Menores: Baixo peso corporal (< 50 kg) Ácido acetilsalicílico Anti-inflamatórios não esteróides Clopidogrel ISRS ou ISRSN Outros medicamentos que possam alterar a hemostase Alterações da coagulação congénitas ou adquiridas Trombocitopenia ou alterações funcionais das plaquetas Esofagite, gastrite e refluxo gastroesofágico Biopsia recente, trauma grave Endocardite bacteriana * Para populações especiais de doentes que necessitem de uma redução da dose, ver a secção POSOLOGIA. ClCr: depuração de creatinina; gp-p: glicoproteína-p; ISRS: inibidores seletivos da recaptação da serotonina; ISRSN: inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina. CIRURGIA E INTERVENÇÕES Os doentes em terapêutica com Pradaxa que sejam submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos têm risco aumentado de hemorragia. Consequentemente, as intervenções cirúrgicas podem requerer a interrupção temporária do dabigatrano etexilato. A depuração do dabigatrano em doentes com insuficiência renal pode ser mais demorada. Isto deve ser antecipadamente considerado para quaisquer intervenções.

6 FASE PRÉ-OPERATÓRIA O Quadro 2 resume as regras de interrupção antes de intervenções invasivas ou cirúrgicas. Função renal (ClCr em ml/min) Semivida estimada (horas) Interrupção do dabigatrano antes de cirurgia eletiva Elevado risco de hemorragia ou cirurgia major Risco normal < < 50 ~ 13 ~ 15 ~ 18 2 dias antes 2-3 dias antes 4 dias antes 24 h antes 1-2 dias antes 2-3 dias antes (>48 h) * Para populações especiais de doentes que necessitam de uma redução da dose, ver a secção POSOLOGIA. Em caso de ser necessária uma intervenção aguda, o Pradaxa deve ser temporariamente interrompido. Se possível, a cirurgia / intervenção deve ser adiada até, pelo menos, 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, o risco de hemorragia pode estar aumentado. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção. Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar Intervenções como a anestesia espinal podem requerer função hemostática completa. O risco de hematoma espinal ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida e pelo uso prolongado de cateteres epidurais. Após remoção de um cateter, deve existir um intervalo de pelo menos 2 horas antes da administração da primeira dose de dabigatrano etexilato. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto a sinais e sintomas neurológicos de hematoma espinal ou epidural. TESTES DE COAGULAÇÃO E SUA INTERPRETAÇÃO 2 No geral, o tratamento com Pradaxa, não requer monitorização clínica de rotina. 3,6 Contudo, em casos de suspeita de sobredosagem ou em doentes tratados com Pradaxa que recorram aos serviços de urgência, recomenda-se a avaliação do estado de anticoagulação do doente. Há uma estreita correlação entre a concentração de dabigatrano etexilato no plasma e o nível do efeito anticoagulante. Os testes de Tempo de Trombina diluído (TTd), Tempo de Coagulação de Ecarina (TCE) e Tempo de Tromboplastina parcial ativada (aptt) podem fornecer informações úteis; contudo estes testes não são padronizados, e os resultados devem ser interpretados com precaução. O teste de INR não é fiável em doentes tratados com Pradaxa, tendo sido notificadas falsas elevações do valor de INR. O teste do INR não deve ser utilizado.

7 Para uma medição quantitativa das concentrações plasmáticas de dabigatrano etexilato, o teste Hemoclot está disponível (ensaio inibidor de trombina calibrado para o dabigatrano) 4 : Uma concentração plasmática de dabigatrano >200 ng/ml (aproximadamente >65 segundos 5 ) obtida com um TTd medido com o teste Hemoclot calibrado para inibidor da trombina, em vale (ou seja horas após a última toma), para a dosagem de 150 mg duas vezes ao dia, está associada a um aumento do risco de hemorragia. 1 Uma medição normal do TTd indica um efeito anticoagulante clinicamente não relevante do dabigatrano. A Tabela 3 apresenta os valores limite do ensaio de coagulação em vale (ou seja horas após a última toma) que podem estar associados com um risco aumentado de hemorragia. Por favor tome nota: Nos primeiros 2-3 dias após cirurgia, podem ser detetados falsos prolongamentos dos tempos de coagulação. 2,3 Teste (valor em vale) TTd [ng/ml] TCE [x-vezes superior ao normal] aptt [x-vezes superior ao normal] INR > 200 > 3 > 2 Não deve ser realizado Momento da medição: Os parâmetros do anticoagulante vão depender da altura em que a amostra de sangue for colhida relativamente ao tempo em que a dose anterior tiver sido administrada. Uma amostra de sangue colhida 2 horas após a toma de Pradaxa (aproximadamente em pico) terá diferentes resultados (superiores) em todos os testes de coagulação, em comparação com uma amostra de sangue colhida horas (em vale) após a toma da mesma dose. RECOMENDAÇÕES PARA OS CASOS DE SOBREDOSAGEM 1,2 Doses de Pradaxa superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de suspeita de sobredosagem, os testes de coagulação podem ajudar a determinar o risco de hemorragia. Em caso de anticoagulação excessiva pode ser necessário interromper o tratamento. Não existe atualmente um antídoto específico para o dabigatrano. Como a ligação às proteínas é baixa, o dabigatrano pode ser dialisado; a experiência clínica obtida nos ensaios clínicos, que demonstre a utilidade desta abordagem, é limitada. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Deve ser realizado tratamento de suporte adequado, de acordo com o critério do médico, tal como hemostase cirúrgica e reposição da volémia 1. Pode ser considerada a utilização de unidades de sangue ou plasma fresco congelado, concentrado de complexo de protrombina ativado (exemplo, FEIBA), ou fator VIIa recombinante, ou concentrados dos fatores de coagulação II, IX e X. Existe alguma evidência experimental que suporta o papel destes agentes na reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, mas os dados sobre a sua utilidade em ambiente clínico, bem como sobre o possível risco de tromboembolismo rebound, são muito limitados.

8 Os testes de coagulação podem não ser fiáveis após a administração dos agentes de reversão sugeridos. Recomenda-se precaução aquando da interpretação destes testes. Deverá também ser considerada a administração de concentrado de plaquetas nos casos em que exista trombocitopenia ou em que estejam a ser utilizados fármacos antiplaquetários de longa duração de ação. Todo o tratamento sintomático deve ser administrado de acordo com a decisão médica. Dependendo da disponibilidade local, deverá ser considerada a consulta de um perito em coagulação, em caso de hemorragia grave. Nota importante: As recomendações deste Guia de Prescrição referem-se apenas à utilização do Pradaxa para a indicação: Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). PRADAXA Cartão de Alerta para o doente Por favor entregue um Cartão de alerta ao seu doente, o qual tem como objetivo informar o seu doente sobre : sinais e sintomas de hemorragia e sobre quando deverá consultar um profissional de saúde; importância de adesão ao tratamento; necessidade de ter sempre consigo o Cartão de alerta para o doente; necessidade de o informar sobre todos os medicamentos que está a tomar; necessidade de informar os profissionais de saúde de que está a tomar Pradaxa, caso tenha de ser submetido a qualquer cirurgia ou procedimento invasivo; como tomar Pradaxa. REFERÊNCIAS: 1. Pradaxa Resumo das Características do Medicamento. Boehringer Ingelheim. Versão atual. 2. Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: Liesenfeld K-H et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: Hemoclot thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, France). 5. Huisman V. et al. Thromb Haemost 2012; 107: 6. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: