ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 75 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 75 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula contém 2 microgramas de amarelo sunset (E110) Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Cápsula Cápsulas com impressão azul clara, cabeça opaca de cor creme, corpo opaco tamanho 2, cheias de péletes amarelados. A cabeça tem impresso o símbolo da Boehringer Ingelheim e o corpo R INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Prevenção primária de acontecimentos tromboembólicos venosos em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia electiva total da anca ou a artroplastia electiva total do joelho. 4.2 Posologia e modo de administração Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva do joelho: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva da anca: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Em ambas as cirurgias, se a hemostase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado. No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar-se com 2 cápsulas, uma vez por dia. Sub-grupos especiais de doentes: Disfunção renal: O tratamento com Pradaxa em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3). A experiência clínica em doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina ml/min) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). 2

3 Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Idosos: A experiência clínica em doentes idosos (> 75 anos) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Disfunção hepática: Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN (Limite Superior dos Valores Normais) foram excluídos dos ensaios clínicos. Deste modo, não se recomenda o uso de Pradaxa nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão (ver secção 4.4) Peso: A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada. Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis não é necessário proceder a ajuste de dose (ver secção 5.2), sendo no entanto recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (ver secção 4.4). Doentes com risco aumentado de hemorragia pós-cirúrgica: Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre exposição, nomeadamente doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina ml/min), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1). Crianças e adolescentes: Não existe experiência em crianças ou em adolescentes. O uso de Pradaxa não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia. Utilização concomitante de Pradaxa com Amiodarona: A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doentes que estejam a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.5). Substituição de tratamento com Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica: 3

4 Recomenda-se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5). Substituição de tratamento com anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa: Não existem dados disponíveis, pelo que não é recomendado iniciar a administração de Pradaxa antes da dose seguinte de anticoagulante por via parentérica programada (ver secção 4.5). A cápsula de Pradaxa deverá ser engolida inteira com água, com ou sem alimentos. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes Doentes com disfunção renal grave (ClCr < 30 ml/min) Hemorragia activa clinicamente significativa Lesões orgânicas em risco de hemorragia Perturbação espontânea ou farmacológica da hemostase Disfunção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência Tratamento concomitante com quinidina (ver secção 4.5) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Disfunção hepática: Os doentes com aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos em ensaios clínicos controlados. Assim, o uso de Pradaxa nesta população não é recomendado. Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão. Risco hemorrágico: É recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (procura de sinais de hemorragia ou de anemia) durante o período de tratamento, especialmente nas seguintes situações que podem aumentar o risco hemorrágico: doenças associadas a um aumento do risco hemorrágico, tais como alterações da coagulação congénitas ou adquiridas, trombocitopénia ou defeitos funcionais das plaquetas, doença ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia recente ou trauma grave, hemorragia intracraniana recente ou cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica, endocardite bacteriana. Doentes com disfunção renal moderada têm uma exposição aumentada ao dabigatrano. Os dados disponíveis em doentes com peso corporal <50 kg e em idosos são limitados (ver secções 4.2 e 4.5). Nestas situações, o Pradaxa deve ser utilizado com precaução e é necessária uma vigilância clínica apertada (atenta a sinais de hemorragia ou anemia) durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Se ocorrerem hemorragias graves o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada (ver secção 4.9). Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ou devem ser administrados com precaução quando associados a Pradaxa (ver secção 4.5). Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com factores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos: Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar: 4

5 Em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, os hematomas epidurais ou espinais, que podem resultar em paralesia prolongada ou permanente, não podem ser excluídos com o uso concomitante de dabigatrano e anestesia espinal/epidural ou punção lombar. O risco destes acontecimentos raros pode ser mais elevado com o uso pós-operatório de anestesia através de cateter de longa duração ou com o uso de outros medicamentos que afectem a hemostase. Consequentemente, o uso de Pradaxa não é recomendado em doentes submetidos a anestesia pósoperatória com cateteres de longa duração. A primeira dose de Pradaxa deverá ser administrada no mínimo duas horas após a remoção do cateter. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto aos sinais e sintomas neurológicos. Cirurgia por fractura da anca: Não há dados relativos ao uso de Pradaxa em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Consequentemente o tratamento não é recomendado. Corantes: As cápsulas de Pradaxa contêm o corante sunset yellow (E110), que poderá causar reacções alérgicas. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Anticoagulantes e agentes de agregação plaquetária: Os seguintes tratamentos não são recomendados concomitantemente com Pradaxa: heparinas nãofraccionadas e derivados de heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K. Deve notar-se que a heparina não-fraccionada pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter central ou venoso funcionante (ver secções 4.2 e 4.4). Interacções relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano: O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo citocromo P450 e não exerceram efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim não são esperadas interacções medicamentosas com o dabigatrano. AINEs: Quando Pradaxa foi co-administrado com diclofenac, a exposição plasmática de ambos os medicamentos manteve-se inalterada, indicando não haver interacção farmacocinética entre o dabigatrano etexilato e o diclofenac. Contudo, devido ao risco de hemorragia, nomeadamente com AINEs com tempos de semi-vida de eliminação superiores a 12 horas, recomenda-se uma cuidadosa observação de sinais de hemorragia (ver secção 4.4). Interacções a nível do transporte: Amiodarona: A amiodarona é um inibidor do transportador de efluxo glicoproteína P, sendo o dabigatrano etexilato um substrato deste transportador. Quando Pradaxa foi co-administrado com amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax de dabigatrano aumentaram em cerca de 60% e 50%, respectivamente. O mecanismo da interacção não está completamente clarificado. Tendo em conta a longa semi-vida da amiodarona, poderá existir potencial de interacção medicamentosa durante semanas após a descontinuação da amiodarona. A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doente que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.2). 5

6 Inibidores da glicoproteína-p: É necessária precaução com inibidores fortes da glicoproteína-p, tais como verapamilo, claritromicina e outros. A quinidina, um inibidor da glicoproteína-p, é contraindicada (ver secção 4.3). Indutores da glicoproteína-p: Indutores potentes da glicoproteína-p, tais como rifampicina ou hipericão (Hypericum perforatum), poderão diminuir a exposição sistémica do dabigatrano. Aconselha-se precaução aquando da coadministração destes fármacos. Digoxina: Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando Pradaxa foi co-administrado com digoxina não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano. ph gástrico: Pantoprazol: Quando o Pradaxa foi co-administrado com pantoprazol, observou-se uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva da concentração plasmática/tempo. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões foram co-administrados com Pradaxa em ensaios clínicos não tendo sido observados efeitos em termos de hemorragias ou de eficácia. Ranitidina: A administração de ranitidina juntamente com Pradaxa não teve efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez: Não existem dados adequados sobre a utilização de Pradaxa em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com dabigatrano etexilato. Pradaxa não deve ser utilizado durante a gravidez excepto se for claramente necessário. Aleitamento: Não existem dados clinicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Foram tratados doentes, em 4 ensaios activamente controlados de prevenção de TEV, com pelo menos uma dose do medicamento. Destes, 5419 foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de Pradaxa, enquanto 389 receberam doses diárias inferiores a 150 mg e 1168 receberam doses superiores a 220 mg por dia. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram hemorragias ocorridas, no geral, em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias graves (incluindo hemorragias no local da ferida) é inferior a 2%. 6

7 A tabela 1 mostra o número de doentes (%), que tiveram acontecimentos hemorrágicos durante o período de tratamento dos dois ensaios clínicos principais para prevenção do tromboembolismo venoso, em relação à dose. Tabela 1: Acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias graves e hemorragias totais nos estudos pivots da anca e joelho 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Tratados 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Hemorragias graves 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hemorragias totais 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) A tabela 2 mostra as reacções adversas, classificadas por Classe de Sistemas de Orgãos (SOC) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequente ( 1/10); frequente ( 1/100, < 1/10); pouco comum ( 1/1000, < 1/100); raro ( 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000). SOC / Designações convencionais (DCs) 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Número de doentes tratados 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Perturbações do sistema sanguíneo e linfático Frequente Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Pouco frequente Thrombocitopénia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Perturbações vasculares Frequente Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematoma traumático 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Ferida hemorrágica 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Pouco frequente Hemorragia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Perturbações do sistema respiratório e torácico Pouco frequente Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Perturbações gastrointestinais Frequentes Hemorragia gastrointestinal 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Pouco frequentes Hemorragia rectal 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorragia hemorroidal 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Afecções hepatobiliares/exames complementares de diagnóstico* Aumento da alanina 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferase Aumento da aspartato 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) aminotransferase Alteração da função 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) hepática / Alteração dos testes da função hepática Aumento das enzimas 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) hepáticas Hiperbilirrubinémia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Aumento das transaminases 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) 7

8 SOC / Designações convencionais (DCs) 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Afecções cutâneas e do tecido subcutâneo Frequente Hemorragia cutânea 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Perturbações musculosqueléticas, do tecido conjuntivo e do osso Pouco frequente Hemartroses 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Perturbações renais e urinárias Frequente Hematuria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequente Hemorragia no local de 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) injecção Drenagem hemática 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemorragia no local de 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) inserção do cateter Exames complementares de diagnóstico Frequente Diminuição da hemoglobina 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Pouco frequente Diminuição do hematócrito 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequente Secreções pela ferida 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anemia pós-operatória 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma pós-intervenção 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Hemorragia pós-intervenção 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Drenagem pós-intervenção 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Procedimentos cirúrgicos e médicos Pouco frequentes Drenagem pós- 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) procedimento Drenagem da incisão 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Para além das ocorrências notificadas com as ALT, os seguintes dados laboratoriais foram medidos em estudos de fase 3, tal como apresentado na tabela 3. Tabela 3: Alterações da ALT em exames laboratoriais Taxas totais de aumento da alanina aminotransferase 3 x LSN 150 mg N (%) Dabigatrano etexilato 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 8

9 4.9 Sobredosagem Não existe antídoto para o dabigatrano. Doses de dabigatrano etexilato superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Deve ser considerada a iniciação de tratamento adequado, ex. hemostase cirúrgica ou transfusão de plasma fresco congelado. O dabigatrano é dialisável, não existindo experiência clínica nos ensaios clínicos que demonstre a utilidade desta abordagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: inibidor directo da trombina, código ATC: B01AE07 O dabigatrano etexilato é uma molécula de profármaco pequena que não possui actividade farmacológica. Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rapidamente absorvido e convertido, no plasma e no fígado, em dabigatrano por hidrólise catalisada pela esterase. O dabigatrano é um potente inibidor directo da trombina, competitivo e reversível, e é o principal metabolito activo no plasma. Uma vez que a trombina (protease de serina) permite a conversão do fibrinogénio em fibrina durante a cascata de coagulação, a sua inibição previne o desenvolvimento de trombos. O dabigatrano também inibe a trombina livre, a trombina ligada à fibrina e a agregação plaquetária induzida pela trombina. Os estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia anti-trombótica e a actividade anticoagulante do dabigatrano após administração intravenosa e do dabigatrano etexilato após administração oral em vários modelos animais de trombose. Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. O pico da concentração plasmática do dabigatrano no estado estacionário (após o 3º dia), medido 2 a 4 horas após a administração de 220 mg de dabigatrano etexilato, é aproximadamente 270 ng/ml, com um intervalo estimado entre 80 a 460 ng/ml. A concentração de vale do dabigatrano, medida no fim do intervalo de dosagem (24 horas após a última dose de 220 mg de dabigatrano), é aproximadamente 40 ng/ml, com um intervalo estimado entre 10 a 90 ng/ml. Origem étnica: Mais de 99% dos dados de eficácia e segurança foram gerados em Caucasianos. Ensaios clínicos na profilaxia do Tromboembolismo Venoso (TEV) após cirurgia major artroplastia total: Em 2 grandes ensaios aleatorizados, de grupos paralelos, com dupla ocultação, para confirmação de dose, os doentes que foram sujeitos a cirurgia ortopédica major electiva (um para artroplastia total do do joelho e outro para artroplastia total da anca) tomaram Pradaxa 75 mg ou 110 mg, 1-4 horas após cirurgia seguidos de 150 mg ou 220 mg diariamente, estando a hemostase assegurada, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à cirurgia e diariamente a partir daí. A duração do tratamento no ensaio RE-MODEL (artroplastia total do joelho) foi de 6-10 dias e, no ensaio RE-NOVATE (artroplastia total da anca), foi de dias. Um total de 2076 doentes (joelho) e de 3494 (anca) foram, respectivamente, tratados. 9

10 O parâmetro primário para ambos os ensaios foi o composto de TEV total (incluindo embolia pulmonar, trombose venosa profunda proximal e distal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade por qualquer causa. O parâmetro secundário, considerado de maior relevância clínica, foi o composto de TEV grave (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda proximal, tanto sintomática como assintomática, detectada através de venografia de rotina) e a mortalidade relacionada com TEV. Os resultados de ambos os ensaios demonstraram que o efeito antitrombótico de 150 mg e 220 mg de Pradaxa não foram estatisticamente inferiores ao da enoxaparina no TEV total e mortalidade por qualquer causa. O valor estimado da incidência de TEV grave e mortalidade relacionada com TVE para a dose de 150 mg foi ligeiramente pior do que a enoxaparina (tabela 4). Foram observados melhores resultados com a dose de 220 mg, em que o valor estimado de TEV grave foi ligeiramente melhor do que a enoxaparina (tabela 4). Os estudos clínicos foram realizados numa população de doentes com uma idade média de > 65 anos. Não se verificaram quaisquer diferenças nos dados de eficácia e segurança entre homens e mulheres nos ensaios de fase 3. Na população de doentes estudada do RE-MODEL e RE-NOVATE (5539 doentes tratados), 51% sofria concomitantemente de hipertensão, 9% de diabetes, 9% de doença arterial coronária e 20% tinha história de insuficiência venosa. Nenhuma destas patologias demonstrou ter impacto nos efeitos do dabigatrano na prevenção de TEV ou nas taxas de hemorragia. Os dados relativos aos resultados de TEV grave e de mortalidade relacionada com o TEV foram semelhantes no que respeita ao parâmetro primário de eficácia e são apresentados na tabela 4. Tabela 4: Análise do TEV grave e da mortalidade associada com a TEV durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE Ensaio 220 mg 150 mg Enoxaparina 40 mg RE-NOVATE (anca) N Incidências (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 0,8 0,4 IC 95% - 2,5; 0,8-1,5; 2,2 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,78 1,09 IC 95% 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (joelho) N Incidências (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,0 0,3 IC 95% - 3,1; 1,2-2,0; 2,6 Proporção de risco vs. enoxaparina 0,73 1,08 IC 95% 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabela 5: Análise do TEV total e mortalidade por qualquer causa durante o período de tratamento dos estudos de cirurgia ortopédica RE-MODEL e RE-NOVATE 10

11 Ensaio Tabela 6: Acontecimentos hemorrágicos graves por tratamento nos estudos individuais RE-MODEL e RE-NOVATE Ensaio 220 mg 150 mg Enoxaparina 40 mg RE-NOVATE (anca) Doentes tratados N Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,8) RE-MODEL (joelho) Doentes tratados N Número de Acontecimentos hemorrágicos graves N(%) 220 mg 150 mg Enoxaparina 40 mg RE-NOVATE (anca) N Incidências (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) ,9 IC 95% (- 2,9; 1,6) (- 1,6; 4,4) Proporção de risco vs. enoxaparina 0,9 1,28 IC 95% (0,63; 1,29) 0,93; 1,78 RE-MODEL (joelho) N Incidências (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Diferença de risco vs. enoxaparina (%) - 1,3 2,8 IC 95% (- 7,3; 4,6) (- 3,1; 8,7) Proporção de risco vs. enoxaparina 0,97 1,07 IC 95% (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração oral, o dabigatrano etexilato é rápida e completamente convertido em dabigatrano, que é a forma plasmática activa. A clivagem do profármaco, dabigatrano etexilato, por hidrólise catalisada pela esterase no princípio activo dabigatrano, é a reacção metabólica predominante. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano após administração oral de Pradaxa foi aproximadamente 6,5%. Após administração oral do Pradaxa em voluntários saudáveis, o perfil farmacocinético do dabigatrano no plasma é caracterizado por um rápido aumento nas concentrações plasmáticas sendo a Cmax alcançada 0,5 a 2,0 horas após administração. Absorção: 11

12 Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do dabigatrano etexilato, 1-3 horas após a cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta quando comparada com voluntários saudáveis, mostrando um perfil de concentração plasmática-tempo mais plano, sem concentrações plasmáticas máximas elevadas. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas 6 horas após administração em período pós-operatório devido a factores contribuintes como a anestesia, a paresia gastrointestinal e os efeitos cirúrgicos, independentes da formulação oral do medicamento. Num estudo posterior ficou demonstrado que a absorção lenta e atrasada está geralmente presente apenas no dia da cirurgia. Nos dias subsequentes a absorção do dabigatrano é rápida sendo as concentrações plasmáticas máximas atingidas nas duas horas seguintes à administração do medicamento. A ingestão de alimentos não afecta a biodisponibilidade do dabigatrano etexilato mas aumenta em duas horas o tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas. Distribuição: Observou-se uma baixa taxa de ligação independente do dabigatrano às proteínas plasmáticas humanas (34-35%). O volume de distribuição do dabigatrano de L, excedeu o volume de água corporal total, indicando uma distribuição tecidular moderada. A Cmax e a área sob a curva da concentração plasmática/tempo foram proporcionais à dose. As concentrações plasmáticas do dabigatrano atingiram um declínio biexponencial com uma semivida terminal média de horas, em voluntários saudáveis, e horas, em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major. A semi-vida foi independente da dose. Metabolismo e eliminação: O metabolismo e a excreção do dabigatrano foram estudados após administração de uma dose única de dabigatrano marcado radioactivamente em indivíduos do sexo masculino saudáveis. Após uma dose intravenosa, a radioactividade derivada do dabigatrano foi eliminada primeiramente na urina (85%). A excreção fecal permitiu eliminar 6% da dose administrada. A recuperação da radioactividade total variou entre 88-94% da dose administrada em 168 horas após administração. O dabigatrano é sujeito a conjugação, originando acilglucoronidos farmacologicamente activos. Existem 4 isómeros de posição, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronidos, cada um dos quais contribuindo para menos de 10% do total de dabigatrano plasmático. Apenas foi possível detectar vestígios de outros metabolitos através de métodos analíticos altamente sensíveis. O dabigatrano é primeiramente eliminado na urina na sua forma inalterada, a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde à taxa de filtração glomerular. Populações especiais: Disfunção renal: A exposição (AUC) do dabigatrano após administração oral de Pradaxa, é aproximadamente 2,7 vezes mais elevada, em voluntários com disfunção renal moderada (CLCr entre ml/min) do que em não insuficientes renais. Num pequeno número de voluntários com disfunção renal grave (ClCr ml/min) a exposição (AUC) do dabigatrano foi cerca de 6 vezes mais elevada, e a semi-vida aproximadamente 2 vezes mais prolongada do que as observadas numa população sem disfunção renal (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4). Doentes idosos: Estudos farmacocinéticos específicos em idosos, demonstraram um aumento de 40 a 60% na AUC e, superior a 25% na Cmax quando comparados com indivíduos jovens. Os estudos farmacocinéticos baseados na população avaliaram a farmacocinética do dabigatrano após administração de doses repetidas em doentes (até 88 anos). O aumento da exposição ao dabigatrano observado, está correlacionado com a redução na depuração da creatinina relacionada com a idade (ver secções 4.2 e 4.4). Disfunção hepática: Não se verificou alteração na exposição ao dabigatrano em 12 indivíduos com disfunção hepática moderada (Child Pugh B), quando comparados com 12 controlos (ver secções 4.2 e 4.4). 12

13 Peso corporal: Os estudos farmacocinéticos na população avaliaram a farmacocinetica do dabigatrano em doentes de 48 a 120 kg de peso corporal. O peso corporal teve um efeito mínimo na depuração plasmática do dabigatrano resultando numa exposição superior em doentes com baixo peso corporal (ver secções 4.2 e 4.4). Sexo: A exposição de doentes do sexo feminino à substância activa é cerca de 40 a 50% superior do que nos doentes do sexo masculino e não é recomendado qualquer ajuste de dose. Origem étnica: A farmacocinética do dabigatrano foi investigada em voluntários Caucasianos e Japoneses após administração de doses única e múltiplas. A origem étnica não afecta a farmacocinética do dabigatrano de forma clinicamente relevante. Não existem dados farmacocinéticos em doentes de raça negra. Interacções farmacocinéticas: Os estudos de interacção in vitro não demonstraram qualquer inibição ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Este facto foi confirmado por estudos in vivo com voluntários saudáveis, que não revelaram qualquer interacção entre este tratamento e as seguintes substâncias activas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacção com o transportador da glicoproteína P) e diclofenac (CYP2C9). A exposição ao dabigatrano em indivíduos saudáveis foi aumentada em 60% na presença de amiodarona. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os efeitos observados em estudos de dose repetida foram devidos ao efeito farmacodinâmico exagerado do dabigatrano. Foi observado um efeito na fertilidade feminina expresso numa diminuição na implantação e aumento da perda na pré-implantação quando administrada a dose de 70 mg/kg (5 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Em ratos e coelhos foi observada uma diminuição do peso e viabilidade fetais juntamente com um aumento nas variações fetais, em doses tóxicas para as mães (5 a 10 vezes o nível de exposição plasmática em doentes). Num estudo pré e pós-natal, foi observado um aumento na mortalidade fetal em doses tóxicas para as progenitoras (uma dose correspondente a um nível de exposição plasmática 4 vezes superior ao observado em doentes). Ainda não foram finalizados os estudos de carcinogenicidade com Pradaxa. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Enchimento da cápsula Ácido tartárico Acacia Hipromelose Dimeticone 350 Talco Hidroxipropilcelulose 13

14 Invólucro da cápsula Carragenina Cloreto de potássio Dióxido de titânio Indigotina (E132) Amarelo sunset (E110) Hipromelose Água purificada Tinta Negra de Impressão Shellac Álcool butílico Álcool isopropílico Álcool desnaturado Óxido de ferro negro (E172) Água purificada Propilenoglicol 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Blister e frasco: 2 anos Após abertura do frasco, o medicamento deverá ser utilizado num período de 30 dias. 6.4 Precauções especiais de conservação Blister: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Frasco: Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Cartonagem contendo 1, 3 ou 6 folhas de alumínio (10 x 1, 30 x 1, ou 60 x 1 cápsulas) em blisters de dose única em alumínio perfurados. O blister de alumínio unidose é revestido com copolímeros de acrilato de polivinilcloretovinilacetato (PVACAC) e polivinilcloreto (PVC). Frasco de polipropileno com uma tampa roscada, contendo 60 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Quando retirar as cápsulas de Pradaxa do blister, deve seguir as seguintes instruções: 14

15 - As cápsulas devem ser removidas do blister destacando o alumínio da parte de trás da fita contentora. - As cápsulas não devem ser empurradas através da folha de alumínio. - A folha de alumínio só deve ser removida quando necessitar de uma cápsula. Quando retirar as cápsulas do frasco, tome atenção às seguintes instruções: - Empurre e rode a tampa para abrir. Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Alemanha 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO <{DD/MM/AAAA}> <{DD mês AAAA}> 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO {MM/AAAA} Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) 15

16 1. NOME DO MEDICAMENTO Pradaxa 110 mg cápsulas 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 110 mg de dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) Excipientes: Cada cápsula contém 3 microgramas de amarelo sunset (E110) Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Cápsula Cápsulas com impressão azul clara, cabeça opaca de cor creme, corpo opaco tamanho 1, cheias de péletes amarelados. A cabeça tem impresso o símbolo da Boehringer Ingelheim e o corpo R INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Prevenção primária de acontecimentos tromboembólicos venosos em doentes adultos que foram submetidos a artroplastia electiva total da anca ou a artroplastia electiva total do joelho. 4.2 Posologia e modo de administração Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva do joelho: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 10 dias. Prevenção do Tromboembolismo Venoso (TEV) em doentes após artroplastia electiva da anca: A dose recomendada de Pradaxa é 220 mg, uma vez por dia, correspondendo a duas cápsulas de 110 mg. O tratamento deve ser iniciado com uma cápsula única, por via oral, 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia e continuado posteriormente com 2 cápsulas, uma vez por dia, até perfazer um total de 28 a 35 dias. Em ambas as cirurgias, se a hemostase não estiver assegurada, o início do tratamento deve ser adiado. No caso do tratamento não ser iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deverá iniciar-se com 2 cápsulas, uma vez por dia. Sub-grupos especiais de doentes: Disfunção renal: O tratamento com Pradaxa em doentes com disfunção renal grave (depuração de creatinina < 30ml/min) é contraindicado (ver secção 4.3). 16

17 A experiência clínica em doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina ml/min) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 28 a 35 dias. Idosos: A experiência clínica em doentes idosos (> 75 anos) é limitada. Estes doentes devem ser tratados com precaução. A dose recomendada é 150 mg uma vez ao dia, o que corresponde a 2 cápsulas de 75 mg (ver secções 4.4 e 5.1). Após artroplastia do joelho, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 10 dias. Após artroplastia da anca, o tratamento deve ser iniciado oralmente, dentro de 1 a 4 horas após a conclusão da cirurgia, com uma única cápsula, e ser continuado com 2 cápsulas uma vez ao dia, durante os seguintes 28 a 35 dias. Disfunção hepática: Os doentes com um aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN (Limite Superior dos Valores Normais) foram excluídos dos ensaios clínicos. Deste modo, não se recomenda o uso de Pradaxa nesta população (ver secções 4.4, 5.2). Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão (ver secção 4.4) Peso: A experiência clínica com a posologia recomendada em doentes com peso corporal < 50 kg ou > 110 kg é muito limitada. Considerando os dados clínicos e farmacocinéticos disponíveis não é necessário proceder a ajuste de dose (ver secção 5.2), sendo no entanto recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (ver secção 4.4). Doentes com risco aumentado de hemorragia pós-cirúrgica: Doentes em risco de hemorragia ou doentes em risco de sobre exposição, nomeadamente doentes com disfunção renal moderada (depuração de creatinina ml/min), devem ser tratados com precaução (ver secções 4.4 e 5.1). Crianças e adolescentes: Não existe experiência em crianças ou em adolescentes. O uso de Pradaxa não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia. Utilização concomitante de Pradaxa com Amiodarona: A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doentes que estejam a receber concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.5). 17

18 Substituição de tratamento com Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica: Recomenda-se um tempo de espera de 24 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica (ver secção 4.5). Substituição de tratamento com anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa: Não existem dados disponíveis, pelo que não é recomendado iniciar a administração de Pradaxa antes da dose seguinte de anticoagulante por via parentérica programada (ver secção 4.5). A cápsula de Pradaxa deverá ser engolida inteira com água, com ou sem alimentos. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes Doentes com disfunção renal grave (ClCr < 30 ml/min) Hemorragia activa clinicamente significativa Lesões orgânicas em risco de hemorragia Perturbação espontânea ou farmacológica da hemostase Disfunção hepática ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência Tratamento concomitante com quinidina (ver secção 4.5) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Disfunção hepática: Os doentes com aumento das enzimas hepáticas > 2 LSN foram excluídos em ensaios clínicos controlados. Assim, o uso de Pradaxa nesta população não é recomendado. Os valores de ALT deverão ser medidos como parte integrante da avaliação pré-cirúrgica padrão. Risco hemorrágico: É recomendada uma cuidadosa monitorização clínica (procura de sinais de hemorragia ou de anemia) durante o período de tratamento, especialmente nas seguintes situações que podem aumentar o risco hemorrágico: doenças associadas a um aumento do risco hemorrágico, tais como alterações da coagulação congénitas ou adquiridas, trombocitopénia ou defeitos funcionais das plaquetas, doença ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia recente ou trauma grave, hemorragia intracraniana recente ou cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica, endocardite bacteriana. Doentes com disfunção renal moderada têm uma exposição aumentada ao dabigatrano. Os dados disponíveis em doentes com peso corporal <50 kg e em idosos são limitados (ver secções 4.2 e 4.5). Nestas situações, o Pradaxa deve ser utilizado com precaução e é necessária uma vigilância clínica apertada (atenta a sinais de hemorragia ou anemia) durante o período de tratamento (ver secção 4.2). Se ocorrerem hemorragias graves o tratamento deve ser descontinuado e a origem da hemorragia investigada (ver secção 4.9). Agentes que possam aumentar o risco de hemorragia não devem ser administrados concomitantemente ou devem ser administrados com precaução quando associados a Pradaxa (ver secção 4.5). Doentes com elevado risco de mortalidade cirúrgica e com factores de risco intrínsecos para acontecimentos tromboembólicos: Nestes doentes, os dados disponíveis de eficácia e segurança do dabigatrano são limitados. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar: 18

19 Em doentes submetidos a cirurgia ortopédica major, os hematomas epidurais ou espinais, que podem resultar em paralesia prolongada ou permanente, não podem ser excluídos com o uso concomitante de dabigatrano e anestesia espinal/epidural ou punção lombar. O risco destes acontecimentos raros pode ser mais elevado com o uso pós-operatório de anestesia através de cateter de longa duração ou com o uso de outros medicamentos que afectem a hemostase. Consequentemente, o uso de Pradaxa não é recomendado em doentes submetidos a anestesia pósoperatória com cateteres de longa duração. A primeira dose de Pradaxa deverá ser administrada no mínimo duas horas após a remoção do cateter. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto aos sinais e sintomas neurológicos. Cirurgia por fractura da anca: Não há dados relativos ao uso de Pradaxa em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Consequentemente o tratamento não é recomendado. Corantes: As cápsulas de Pradaxa contêm o corante sunset yellow (E110), que poderá causar reacções alérgicas. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Os estudos de interacção só foram realizados em adultos. Anticoagulantes e agentes de agregação plaquetária: Os seguintes tratamentos não são recomendados concomitantemente com Pradaxa: heparinas nãofraccionadas e derivados de heparina, heparinas de baixo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e antagonistas da vitamina K. Deve notar-se que a heparina não-fraccionada pode ser administrada em doses necessárias para manter um cateter central ou venoso funcionante (ver secções 4.2 e 4.4). Interacções relacionadas com dabigatrano etexilato e com o perfil metabólico de dabigatrano : O dabigatrano etexilato e o dabigatrano não são metabolizados pelo citocromo P450 e não exerceram efeitos in vitro nas enzimas do citocromo P450 humano. Assim não são esperadas interacções medicamentosas com dabigatrano. AINEs: Quando Pradaxa foi co-administrado com diclofenac, a exposição plasmática de ambos os medicamentos manteve-se inalterada, indicando não haver interacção farmacocinética entre o dabigatrano etexilato e o diclofenac. Contudo, devido ao risco de hemorragia, nomeadamente com AINEs com tempos de semi-vida de eliminação superiores a 12 horas, recomenda-se uma cuidadosa observação de sinais de hemorragia (ver secção 4.4). Interacções a nível do transporte: Amiodarona: A amiodarona é um inibidor do transportador de efluxo glicoproteína P, sendo o dabigatrano etexilato um substrato deste transportador. Quando Pradaxa foi co-administrado com amiodarona, a extensão e taxa de absorção da amiodarona e do seu metabolito activo DEA permaneceram essencialmente inalteradas. A AUC e a Cmax do dabigatrano aumentaram em cerca de 60% e 50%, respectivamente. O mecanismo da interacção não está completamente clarificado. Tendo em conta a longa semi-vida da amiodarona, poderá existir potencial de interacção medicamentosa durante semanas após a descontinuação da amiodarona. 19

20 A dose de Pradaxa deverá ser reduzida para 150 mg por dia em doente que recebam concomitantemente dabigatrano etexilato e amiodarona (ver secção 4.2). Inibidores da glicoproteína-p: É necessária precaução com inibidores fortes da glicoproteína-p, tais como verapamilo, claritromicina e outros. A quinidina, um inibidor da glicoproteína-p, é contraindicada (ver secção 4.3). Indutores da glicoproteína-p: Indutores potentes da glicoproteína-p, tais como rifampicina ou hipericão (Hypericum perforatum), poderão diminuir a exposição sistémica do dabigatrano. Aconselha-se precaução aquando da coadministração destes fármacos. Digoxina: Num estudo realizado com 24 indivíduos saudáveis, quando Pradaxa foi co-administrado com digoxina não foram observadas alterações na exposição de digoxina nem alterações clinicamente significativas na exposição do dabigatrano. ph gástrico: Pantoprazol: Quando o Pradaxa foi co-administrado com pantoprazol, observou-se uma diminuição de aproximadamente 30% na área sob a curva da concentração plasmática/tempo. O pantoprazol e outros inibidores da bomba de protões foram co-administrados com Pradaxa em ensaios clínicos não tendo sido observados efeitos em termos de hemorragias ou de eficácia. Ranitidina: A administração de ranitidina juntamente com Pradaxa não teve efeito clínico relevante na extensão da absorção do dabigatrano. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez: Não existem dados adequados sobre a utilização de Pradaxa em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). O potencial risco para os seres humanos é desconhecido. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com dabigatrano etexilato. Pradaxa não deve ser utilizado durante a gravidez excepto se for claramente necessário. Aleitamento: Não existem dados clinicos relativos ao efeito do dabigatrano em recém-nascidos durante a amamentação. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento com Pradaxa. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Foram tratados doentes, em 4 ensaios activamente controlados de prevenção de TEV, com pelo menos uma dose do medicamento. Destes, 5419 foram tratados com 150 mg ou 220 mg diários de Pradaxa, enquanto 389 receberam doses diárias inferiores a 150 mg e, 1168 receberam doses superiores a 220 mg por dia. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram hemorragias ocorridas, no geral, em aproximadamente 14% dos doentes; a frequência das hemorragias graves (incluindo hemorragias no local da ferida) é inferior a 2%. 20

21 A tabela 1 mostra o número de doentes (%), que tiveram acontecimentos hemorrágicos durante o período de tratamento dos dois ensaios clínicos principais para prevenção do tromboembolismo venoso, em relação à dose. Tabela 1: Acontecimentos hemorrágicos divididos em hemorragias graves e hemorragias totais nos estudos pivots da anca e joelho 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Tratados 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Hemorragias graves 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Hemorragias totais 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) A tabela 2 mostra as reacções adversas, classificadas por Classe de Sistemas de Orgãos (SOC) e frequência, utilizando a seguinte classificação: muito frequente ( 1/10); frequente ( 1/100, < 1/10); pouco comum ( 1/1000, < 1/100); raro ( 1/10000, < 1/1000); muito raro (< 1/10000). SOC / Designações convencionais (DCs) 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Número de doentes tratados 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Perturbações do sistema sanguíneo e linfático Frequente Anemia 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Pouco frequente Thrombocitopénia 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Perturbações vasculares Frequente Hematoma 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Hematoma traumático 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Ferida hemorrágica 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Pouco frequente Hemorragia 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Perturbações do sistema respiratório e torácico Pouco frequente Epistaxis 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Perturbações gastrointestinais Frequentes Hemorragia gastrointestinal 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Pouco frequentes Hemorragia rectal 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Hemorragia hemorroidal 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Afecções hepatobiliares/exames complementares de diagnóstico* Aumento da alanina 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) aminotransferase Aumento da aspartato 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) aminotransferase Alteração da função 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) hepática / Alteração dos testes da função hepática Aumento das enzimas 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) hepáticas Hiperbilirrubinémia 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) 21

22 SOC / Designações convencionais (DCs) 150 mg N (%) 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) Aumento das transaminases 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) Afecções cutâneas e do tecido subcutâneo Frequente Hemorragia cutânea 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Perturbações musculosqueléticas, do tecido conjuntivo e do osso Pouco frequente Hemartroses 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Perturbações renais e urinárias Frequente Hematuria 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequente Hemorragia no local de 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) injecção Drenagem hemática 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Hemorragia no local de 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) inserção do cateter Exames complementares de diagnóstico Frequente Diminuição da hemoglobina 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Pouco frequente Diminuição do hematócrito 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Frequente Secreções pela ferida 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Anemia pós-operatória 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hematoma pós-intervenção 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Hemorragia pós-intervenção 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Drenagem pós-intervenção 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Procedimentos cirúrgicos e médicos Pouco frequentes Drenagem pós- 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) procedimento Drenagem da incisão 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Para além das ocorrências notificadas com as ALT, os seguintes dados laboratoriais foram medidos em estudos de fase 3, tal como apresentado na tabela 3. Tabela 3: Alterações da ALT em exames laboratoriais Taxas totais de aumento da alanina aminotransferase mg N (%) Dabigatrano etexilato 220 mg N (%) Enoxaparina N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) 22