Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial

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1 Dilemas da Anticoagulação na Fibrilação Atrial Dra Olga F. de Souza Doutora em Cardiologia pela UFRJ Coordenadora do Serviço de Arritmia e Eletrofisiologia da Rede D or São Luiz olga.souza@rededor.com.br

2 Fibrilação Atrial: Fardo mundial Prevalência em 2010 (por 100,000) por Região Chugh SS, et al. Circulation 2014; 129:

3 Fatores de risco:

4 Fibrilação atrial e Eventos Tromboembólicos FA é responsável por 15 milhões de AVC/ano no mundo. A FA é uma causa de AVC que pode ser prevenida em 15%-30% dos casos (AVC mais graves e incapacitantes). O risco de AVC aumenta aprox. 5 vezes, independente do tipo de FA. Taxas de hospitalizações devidas à FA aumentaram 2-3 vezes recentemente nos EUA. AVC s devidos a FA são associados a aumento no risco de morte. Taxa de mortalidade em 30 dias: 25% Taxa de mortalidade em um ano: 50%

5 DIRETRIZES DE TRATAMENTO DA FA ESC 2016

6 Dilemas da Anticoagulação na FA Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais? Diretrizes atuais ESC Quando iniciar o tratamento? Como escolher os novos anticoagulantes orais?

7 FATORES DE RISCO PARA AVC ESCORE CHA 2 DS 2 -VASC CHA 2 DS 2 -VASc criteria Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction Scor e 1 Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischaemic attack/te Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age yrs 1 Sex category (i.e. female gender) Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731 8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: ; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146: Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al

8 DIRETRIZES AHA/ACC/HRS E ESC 2014 AHA/ACC/HRS CHA 2 DS 2 -VASc escore 2 (LoE) Warfarin (A) Dabigatran (B) Rivaroxaban (B) Apixaban (B) CHA 2 DS 2 -VASc escore=1 Sem terapia, AAS, or ACo (C) CHA 2 DS 2 -VASc escore=0 Sem terapia ACo(B) 2012 ESC CHA 2 DS 2 -VASc escore 2 (LoE) Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A) CHA 2 DS 2 -VASc escore=1 Warfarina( INR 2-3) ou NOAC (A) CHA 2 DS 2 -VASc escore=0 Sem terapia ACo(B) Consider antiplatelet therapy when patients refuse OAC therapy (VKA or NOAC), using ASA ( mg) plus clopidogrel 75 mg daily with low risk of bleeding, or, less effectively, ASA ( mg daily) Ultimately, both guidelines recommend selecting antithrombotic therapy based on absolute risks of stroke and bleeding and net clinical benefit for each patient ACC=American College of Cardiology; AHA=American Heart Association; AP=antiplatelet; ESC=European Society of Cardiology; HRS=Heart Rhythm Society; LoE=level of evidence; NOAC=novel oral anticoagulant. 1. January CT et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e1-e Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

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12 Sigla Fator de Risco Pontuação H Hipertensão Arterial (PAS>160mmHg) 1 A Disfunção renal = ClearCrea 50mL/min ou Creatinina 2,26 mg/dl ou hemodiálise ou transplante renal 1 Disfunção hepática = [Bilirrubina 2x LSN + (AST ou ALT ou FALC 3x LSN)] ou cirrose hepática S AVC prévio 1 1 B Sangramento prévio ou predisposição a sangramentos 1 L RNI lábil ou < 60% do tempo na faixa terapêutica E Idade > 65 anos 1 D Drogas (AINE/AINH, antiplaquetários) 1 Abuso de álcool (>20 U por semana) 1 1 Escore 3 Alto risco desangramento Maior (4,9-19,6% ao ano)

13 Dilemas da Anticoagulação na FA Quem deve ser tratado com anticoagulantes orais? Diretrizes atuais ESC Quando iniciar o tratamento? Como escolher os novos anticoagulantes orais?

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16 Novos Anticoagulantes Orais TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va Xa Rivaroxaban Apixaban Edoxaban II Dabigatran IIa Fibrinogen Fibrin Adapted from: Weitz JI, Bates SM. J Thromb Haemost 2005;3:

17 Estudos Pivotais Varfarina-Controlados dos NOACs em Prevenção de AVC Varfarina vs. Placebo 2,900 Pacientes NOACs vs Varfarina 71,683 Pacientes 6 estudos varfarina vs. Placebo ROCKET AF (Rivaroxabana) 2010 ENGAGE AF-TIMI 48 (Edoxabana) 2013 RE-LY (Dabigatrana) 2009 ARISTOTLE (Apixabana) 2011

18 Comparativo dos estudos com NOACs RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF Droga Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Desenho PROBE* 2x cego 2x cego 2x cego # Randomizados Dose (mg) 150, 110 BID 20 OD 5 BID 60, 30 OD Perda de Follow-up (n) ** 90 1 Duração do Follow-up (a) 2,0 2,0 1,8 2,8 Tempo médio de exposição (dias) NR 590 NR 904 TTR (mediano, %) Ajusta de Dose Não Na Randomização(%) Após Randomização(%) - Não Não 9,3 ** 93 pacientes apresentaram violações de protocolo e foram omitidos da análise final do estudo

19 Comparativo NOACs PK/PD Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Alvo IIa (trombina) Xa Xa Xa Horas até Cmax Meia-Vida, horas Clearance Renal, % 80 33* Transportadores P-gp P-gp P-gp P-gp Metabolismo CYP, % None 32 <32 <4 Posologia 2x/dia 1x/dia (com alimento) 2x/dia 1x/dia Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37: ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50: ; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13: ; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40:

20 Pradaxa [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2013; Xarelto [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011; Weinz et al. Drug Dispos Metab 2009;37: ; ELIQUIS Summary of Product Characteristics. Bristol Myers Squibb/Pfizer EEIG, UK ; Matsushima et al. Am Assoc Pharm Sci 2011; abstract; Ogata, et al. J Clin Pharmacol 2010;50: ; Mendell, et al. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13: ; Bathala, et al. Drug Metab Dispos 2012;40: Comparativo NOACs Anti-Xa PK/PD CYP3A4 ~30% Rivaroxabana Edoxabana Apixabana Alvo Xa Xa Xa Horas até Cmax Meia-Vida, horas CYP3A4 32% Clearance Renal, % 33* Transportadores P-gp P-gp P-gp Metabolismo CYP, % 32 <4 <32 CYP3A4 < 4% Posologia 1x/dia (c/ alimento) 1x/dia 2x/dia

21 Adaptado de Heidelbuch, H. et al. EHRA Practical Guide on the Use of non-vitamin-k antagonista anticoagulants in patients with NVAF Interações Medicamentosas com NOACs Anti-Xa Mecanismo da interação Apixabana Rivaroxabana Edoxabana Carbamazepina Indutor de CYP3A4 e PgP Evitar o uso Evitar o uso Sem recomendação específica Claritromicina Indutor de CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Sem recomendação específica Sem recomendação específica Amiodarona Inibidor PgP Sem recomendação específica Sem recomendação específica Não necessita ajuste Itraconazol, Cetoconazol Inibidores potentes CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica Fenitoína Indutor potente CYP3A4 e PgP Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica Rifampcina Indutor potente CYP3A4 e PgP Evitar o uso Evitar o uso Evitar o uso Ritonavir Inibidor potente CYP3A4 e Pgp Reduzir dose para 2,5mg BID. Descontinuar se dose atual 2,5mg BID Evitar o uso Sem recomendação específica

22 NOACs vs Varfarina - AVC total + EES N=58,541 Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.66 ( ) ROCKET AF 0.88 ( ) ARISTOTLE 0.80 ( ) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.88 ( ) Combined [Modelo efeito aleatório) 0.81 ( ) p=< Heterogeneidade p= NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 22 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

23 NOACs vs Varfarina - AVC isquêmico RE-LY N=58,541 [150 mg] DOACs vs Varfarina AVC isquêmico Risk Ratio (95% CI) 0.76 ( ) ROCKET AF 0.93 ( ) ARISTOTLE 0,96 ( ) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.88 ( ) Combined [Modelo efeito aleatório) 0.92 ( ) p=< Heterogeneidade p= NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 23 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

24 NOACs vs Varfarina - AVC hemorrágico N=58,541 Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.26 ( ) ROCKET AF 0.67 ( ) ARISTOTLE 0.51 ( ) ENGAGE AF [60 mg] 0.54 ( ) Combined [Modelo efeito aleatório) 0.49 (0.38 0,64) p< Heterogeneidade p=0.22 0,1 NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 24 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

25 NOACs vs Varfarina - Sangramentos Maiores N=58,498 Risk Ratio (95% CI) RE-LY [150 mg] 0.94 ( ) ROCKET AF 1.03 ( ) ARISTOTLE 0.71 ( ) ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg] 0.80 ( ) Combined [Random Effects Model] 0.86 ( ) p=0.06 Heterogeneidade todos p=0, NOAC melhor 1 Varfarina melhor 2 25 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

26 Desfechos Secundários de Eficácia Risk Ratio (95% CI) AVCi 0.92 ( ) p=0.10 AVC hemorrágico IAM 0.49 ( ) p< ( ) p=0.77 Mortalidade todas as causas 0.90 ( ) p= NOAC melhor Varfarina melhor Heterogeneidade todos p>0,05 26 Ruff CT, et al. Lancet 2013 [in-press]

27 Risco de mortalidade residual associado à varfarina Varfarina vs. Placebo (n=2900) Redução mortalidade 26% (IC 95%, 3-43) Varfarina vs. Aspirina (n=3647) Sem redução mortalidade (IC 95%, -7-31) Varfarina vs. DAPT* (n=6706) Sem redução mortalidade (IC 95%, 0,8-1,25) *AAS+Clopidogrel NOACs vs Varfarina (n=71683) Redução mortalidade 10% (IC 95%, 0,85-0,95) Hart, R. et al 2007 Ann Inter Med.; Conolly, S. et al 2006, Lancet; Ruff, C. 2014, Lancet

28 Doses Recomendadas dos NOACs

29 NOACs Doses Recomendadas RE-LY 1 ROCKET-AF 2 ARISTOTLE 3 ENGAGE-AF mg ou 110 mg 2 x ao dia Regimes de doses diferentes 80 anos Clearance de creatinina ml/min mg 1x se : Clearance de creatinina <30 49 ml/min mg 2x se 2 de qualquer um dos fatores: Idade 80 anos peso 60 kg Creatinina 1.5 mg/dl mg 1x ou mg 1x se: Clearance creatinina ml/min Peso 60 kg Uso de quinidina, verapamil 10% 6,4 % 25% 1. Connolly et al. N Engl J Med 2009;361: Patel et al. N Engl J Med 2011;365: Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:

30 Como Escolher os NOACS? Pontos a serem considerados: Função Renal Interações medicamentosas História de sgt TGI Aderência do paciente (1x/dia vs. 2x/dia) Flexibilidade para redução de dose Alto risco de AVCi Custo para o paciente Savelieva, I. Clin. Cardiol. 2014

31 Características Clinicas COMO ESCOLHER O ANTICOAGULANTE ORAL? Alto risco de sangramento, ex HAS-BLED > 3; muito idosos Alto risco de AVC isquemico, baixo risco de sangramento AVC prévio (prevenção secundária) DAC, IAM prévio ou alto risco para SCA/IAM Considerar fármaco / dose com a mais baixa incidência de angramento Considerar fármaco / dose com a melhor redução de AVC isquêmico Considerar o fármaco de melhor investigação,maior redução 2º AVC Considerar fármaco com efeitos positivos na SCA Dabi 110, Edox, Apix Dabi 150 Riva, Apix, Edox **Riva, Edox Comprometimento da função renal Considerar fármaco menos dependente da função renal Apix, Edox DR 30 Riva 15 Uso concomitante de inibidor CYP Considerar fármaco com nenhum ou pouco metabolismo via CYP Dabi, Edox Preferência do paciente Considerar uma vez ao dia Riva, Edox Heidbuchel et al, Updated EHRA Practical Guide on NOAC in AF, EP Europace (2015)

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