Mecanismos de resistência ao tratamento na LLC: o papel do bcl- 2 como alvo terapêu9co

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1 Mecanismos de resistência ao tratamento na LLC: o papel do bcl- 2 como alvo terapêu9co Celso Arrais Disciplina de Hematologia da EPM / UNIFESP Centro de Oncologia do Hospital Sirio Libanês

2 Declaração de Conflito de Interesse Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo: Consultoria: nada a declarar Financiamento de Pesquisa: nada a declarar Honorário: Roche, Janssen Patentes e Royalties: nada a declarar Afiliação na Diretoria de uma Entidade ou Conselho: nada a declarar Discussão de uso de drogas Off-label: nada a declarar

3 100 Mais de 30% dos pacientes com LLC NUNCA precisarão de tratamento 80 ~33% Pacientes que nunca serão tratado, que tem expectawva longa (ou curta demais) e que morrem de outras causas. Pacientes (%) ~33% Fase inicial indolente, seguida de progressão de doença, necessitando de tratamento mais tardiamente 20 ~33% Doença com comportamento agressivo, necessitando tratamento imediato. 0 Dighiero G. Leukemia 2003; 17: ; Dighiero G, et al. N Engl J Med 1998; 338:

4 Indicações para tratamento da LLC IWCLL: Estágio avançado (Binet C ou Rai III- IV): citopenias Estágio inicial (Binet A- B, Rai 0- II) com doença awva 2 Citopenias 5 4 Tempo de Duplicação de Linfócitos (LDT) <6 meses ou um aumento de mais de 50% ao longo de um período de 2 meses. Anemia autoimune refratária e/ou trombocitopenia 1 Linfonodos > 10 cm ou sintomáticos 3 Esplenomegalia sintomáwca 6 Sintomas B: Sintomas constitucionais Hallek M et al. Blood 2008;111:

5 1. Dighiero et al. Lancet. 2008;371: Wierda et al. Blood. 2007;109: Nabhan et al. JAMA. 2014;312: LLC DOENÇA HETEROGÊNEA Doença de acúmulo de linfócitos Geralmente indolente, mas evolução muito variável 1,2 Definição de prognóswco essencial 3

6 1. Dighiero et al. Lancet. 2008;371: Wierda et al. Blood. 2007;109: Nabhan et al. JAMA. 2014;312: LLC DOENÇA HETEROGÊNEA Doença de acúmulo de linfócitos Geralmente indolente, mas evolução muito variável 1,2 Definição de prognóswco essencial 3 Clinical/Laboratory Age Stage Performance status Lymphocyte doubling Wme Bone marrow involvement Percentage of prolymphocytes Gender LDH level β 2 - microglobulin level Soluble CD23 level Novel/Molecular DeleWon 17p DeleWon 11q CD38 expression ZAP- 70 expression IgVH mutawonal status NOTCH1 mutawonal status Lipoprotein lipase expression Micro- RNA expression

7 GeneWc AbnormaliWes Are Present in >80% of Alterações citogené9cas CLL Cases and Have PrognosWc ImplicaWons Abnormality Incidence,% Genes Involved PFS, months OS, months None 18? DeleWon 13q14 as sole abnormality 55 mir- 15a, mir- 16-1, and noncoding RNAs DeleWon 11q23 18 ATM,? Trisomy 12q13 16 Gene dosage of unknown genes,? DeleWon 17p13 7 TP T14q32 4 IgH,? ND ND Zenz et al. Nat Rev Cancer. 2010;10:37-50.

8 Alterações citogené9cas Zenz et al. Nat Rev Cancer. 2010;10:37-50.

9 Tratamento atual: 1ª linha Stage Fitness del(17p) p53mut Therapy Binet A- B, Rai 0- II, inacwve Irrelevant Irrelevant None No FCR AcWve disease or Go go Yes IbruWnib, Allo- SCT Binet C or Rai III- IV Slow go No Yes CLB + anw- CD20- Mab IbruWnib Hallek M. Am J Hematol May;90(5):

10 LLC: CRITÉRIOS DE RETRATAMENTO Mesmos critérios da primeira linha: IWCLL 2008 (geralmente Binet B ou C) Tratamento complicado por: Resistência Maior toxicidade Maior risco de infecção Hipogamaglobulinemia Citopenias Wait and watch é alterna9va possível em alguns

11 Evolução Clonal Recaída / refratariedade após quimioimunoterapia Frequentemente associada a del17p Mutação do TP53 remanescente 1,2 del17p % (primeira linha) para 25-50% (recaídas) Resposta inadequada ao tratamento com quimioimunoterapia 3 High- Risk Chromosomal Abnormali9es in Fludarabine- Refractory Pa9ents 36% 19% 45% DeleWon 17p and/or TP53 mutawon DeleWon 11q No High- risk Marker Schnaiter et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27: Zenz et al. Blood. 2009;114: Landau et al. Leukemia. 2014;28:34-43.

12 Evolução Clonal Recaída / refratariedade após quimioimunoterapia Frequentemente associada a del17p Mutação do TP53 remanescente 1,2 del17p % (primeira linha) para 25-50% (recaídas) Resposta inadequada ao tratamento com quimioimunoterapia 3 Schnaiter et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2013;27: Zenz et al. Blood. 2009;114: Landau et al. Leukemia. 2014;28:34-43.

13 Cumula9ve Survival (Probability) First- line CLL (N=117) 1 Evolução Clonal del17p median PFS: 7.9 months Time to New CLL Therapy, PD, or Death, months Event- free Survival (Propor9onal) Relapsed/refractory: del17p median overall survival 16.3 months 2 Event- free survival Relapsed/refractory CLL (N=78) del17p median PFS: 6.8 months 2 del17p del11q Trisomy 12q del13q single Other Time to Event, months 1. Fischer et al. J Clin Oncol. 2012;30: Fischer et al. J Clin Oncol. 2011;29: BR, bendamuswne + rituximab; PD, progressive disease; PFS, progression- free survival.

14 Novas drogas em LLC Inibidores de BCR Inibidores BTK: ibrutinibe Inibidores PI3Kd: idelalisibe Inibidores Syk: fostamatinibe Inibidores de Bcl2 Venetoclax (ABT GDC0199) Anti-PD1 Nivolumab Terapia celular Chimeric antigen receptor (CAR) T-cells Inibidores de CDK (cyclin-dependent kinases) Dinaciclibe (SCH727965) Anticorpos monoclonais Ublituximab (LFB, TG-1101), anti-cd37

15 Novas drogas em LLC Inibidores de BCR Inibidores BTK: ibrutinibe Inibidores PI3Kd: idelalisibe Inibidores Syk: fostamatinibe Inibidores de Bcl2 Venetoclax (ABT GDC0199) Anti-PD1 Nivolumabe Terapia celular Chimeric antigen receptor (CAR) T-cells Inibidores de CDK (cyclin-dependent kinases) Dinaciclibe (SCH727965) Anticorpos monoclonais Ublituximab (LFB, TG-1101), anti-cd37

16 SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO ANTINEOPLÁSICO IDEAL Diversidade: Células T AnWcorpos Especificidade: IdenWfica mínimas alterações químicas Memória: A imunogenicidade efewva pode durar décadas

17 Novas drogas em LLC

18 Adapted from Czabotar PE et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49-63, Ashkenazi A. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(12): , and Elmore S. Toxicol Pathol. 2007;35(4):

19 IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK CD79A CD79B Cell Viability Cell Adhesion Cell MigraWon and Homing Buggy JJ and Elias L. Int Reviews of Immunology. 2012; 31:

20 IBRUTINIBE: INIBIDOR DE BTK CD79A CD79B BTK is essen9al for: BCR acwvawon of NF- κb which regulates apoptosis 1 BCR acwvawon of integrins which regulates b- cell adhesion 2 Chemokine- controlled b- cell migrawon and homing 3 Cell Viability Cell Adhesion Cell MigraWon and Homing 1 Davis RE, et al. Nature. 2010; 463: Spaargaren M, et al. J Exp Med. 2003;198: de Gorter DJJ, et al. Immunity. 2007; 26:

21 IDELALISIBE: INIBIDOR DE PI3K- Delta 2 1

22 LLC RECAÍDA/REFRATÁRIA TRATAMENTO GRUPO ALEMÃO 2015 Response to First- Line Therapy Fitness Therapy Standard Trials Refractory or progress within 2 years Fit Unfit IbruWnib or Idelablib/ Rituximab, FA, FCR è Allo SCT IbruWnib or Idelablib/ Rituximab Lenalidomide, BR, ABT- 199/ combinawons other novel agents/ combinawons Progress axer 2 years All Repeat or alter first- line therapy TP53 del/ mut IbruWnib or Idelablib/ Rituximab ABT- 199, other novel agents/combinawons

23 Inibição de Bcl- 2 Apoptosis is a normal response to cellular stress Evasion of apoptosis is a hallmark of cancer Over expression of an9apopto9c Bcl- 2 proteins is a key mechanism for preven9ng the apopto9c process from occurring Bcl- 2 binds key proteins that drive apoptosis ABT- 199 binds selec9vely to Bcl- 2 proteins It displaces proteins that drive apoptosis Restores normal apopto9c responses Company ConfidenWal Not for DisseminaWon For Internal EducaWon Only

24 A Família BCL- 2 de Proteínas Regula o Processo ApoptóWco A família BCL- 2 family consiste de proteínas pró- e anwapoptówcas que funcionam cooperawvamente para regular a via intrínseca da apoptose 1-2. Mitocôndria Bloqueia a morte celular sequestrando e impedindo a ativação de proteínas próapoptóticas 2 PROTEÍNAS ANTI-APOPTOTIC ANTIAPOPTÓTICAS PROTEINS BCL-2, BCL-XL, MCL-1 PROTEÍNAS PRO-APOPTOTIC PRÓ- APOPTÓTICAS PROTEINS BAX, BAK, BIM, BID Expressão aumentada em resposta ao estresse metabólico 3-4 SOBREVIDA CELL SURVIVAL CELULAR MORTE CELL DEATH CELULAR HOMEOSTASE HOMEOSTASIS O equilíbrio dinâmico entre membros pró- e anbapoptóbcos determina se uma célula viverá ou morrerá 2 1. Cory S et al. Oncogene 2003;22: PlaW J, Bucur O, Khosravi- Far R. Integr Biol (Camb) 2011;3: Deng, J., et al., Cancer Cell, (2): p Certo et al, Cancer Cell 9, ; 2006

25 Equilíbrio Entre Moléculas Pró- e AnWapoptóWcas 1,2 Mitocôndria da Célula Normal Apoptose Induzida Mitocôndria da Célula Cancerosa Sobrevida Mantida Apoptose Evadida O aumento em awvadores pró- apoptówcos apenas da BH3 eswmula efetores pró- apoptówcos BAX/BAK a iniciarem a apoptose 1. Aumento em awvadores pró- apoptówcos apenas da BH3 neutralizados pela superexpressão de guardiões pró- sobrevida como a BCL- 2, impedindo efetores pró- apoptówcos BAX/BAK de iniciar a apoptose Billard C. Oncotarget. 2014;5(2): Davids MS, Letai A. J Clin Oncol. 2012;30(25): Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1): Walensky LD. Cell Death Differ. 2006;13(8):

26 A superexpressão da proteína bcl- 2 permite que as células neoplásicas evadam a apoptose 3 A BCL- 2 se liga e sequestra um excedente de proteínas pró- apoptówcas 3. Implicada na tumorigênese 1,3,6 7 e resistência aumentada à quimioterapia PROTEÍNAS PRÓ- APOPTÓTICAS SOBREVIDA CELULAR MORTE CELULAR HOMEOSTASE A expressão aumentada da BCL- 2 permite a sobrevida de células malignas Cory S et al. Oncogene 2003;22: Hanahan, Weinberg. Cell. 2000;100: PlaW J, et al Integr Biol (Camb) 2011;3: Fulda S. Int J Cell Biol 2010;2010: Del Gaizo Moore, V., et al., J Clin Invest, (1): Adams JM, Cory S. Oncogene 2007;26: Reed JC. Blood 2008;111: Choi J, et al. Cancer Res 2005;65: Takaoka A, et al. Oncogene 1997;14: Biroccio A, et al. FASEB J 2000;14: Warner KA, et al. Neoplasia 2008;10: Vanasse GJ, et al. Mol Cancer Res 2004;2: Schmi CA, et al Nat Med 2000;6: Wacheck V, et al. OligonucleoWdes 2003;13: Mohammad RM, et al. Clin Cancer Res 2007;13: O'Brien S, et al. J Clin Oncol 2007;25:

27 A BCL- 2 está superexpressa em até 95% dos Casos de CLL Malignancy Chronic Lymphocy9c Leukemia (CLL) 1 Acute myeloid leukemia (AML) 2,3 Findings in human tumors Rela9vely high level of BCL- 2 expression documented in 95% of CLL cases compared to normal peripheral blood lymphocytes High expression of BCL-2 associated with poor response to chemotherapy Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) 4 Follicular Lymphoma (FL) 5 Diffuse Large B- Cell Lymphoma (DLBCL) 6,7 Diverse solid tumors 8,9 Increased expression of BCL-2 is found in nearly all patients with acute lymphoblastic leukemia BCL-2 is overexpressed as a result of a chromosomal translocation in approximately 90% of follicular center B-cell lymphomas Chromosomal translocations affecting BCL-2 occur in approximately 20% of DLBCL BCL-2 expression correlates negatively with OS within a specific subgroup of DLBCL Increased BCL-2 expression has been found in tumors of the prostate, lung, ovary, breast and certain neuroblastomas 1. Hanada M. Blood. 1993;82(6): Campos L. Blood. 1993;81(11): Tothová E. Neoplasma. 2002;49(3): Gala J.L. Ann Hematol. 1994;69(1): Czabotar PE. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1): Iqbal J. J Clin Oncol. 2006;242(6): Huang JZ. Blood. 2002;99(7): Kang MH, Reynolds CP. Clin Cancer Res 2009;15:

28 Venetoclax: inibidor selewvo de BCL- 2 Venetoclax is a selecwve, orally available small- molecule BCL- 2 inhibitor which helps restore apoptosis independent of TP53 funcwonal status 1,2. VENETOCLAX Venetoclax is structurally designed to bind to BCL- 2, in a manner analogous to nawve pro- apoptowc factors 1. VENETOCLAX BOUND TO BCL-2 1.Souers, A.J., et al. Nat Med, (2): p Anderson MA, Tam CS, Seymour JF et al. ASH Annual MeeWng Abstracts 2013;122.

29 Venetoclax Restores Apoptosis by Helping Release Sequestered Pro- apoptowc Proteins 1-4 Venetoclax inhibits BCL- 2 and can contribute to releasing the store of pro- apoptowc proteins, helping Wp the balance in favor of cell death 1-3. Venetoclax can induce cell death irrespective of TP53 function as the effects of BCL-2 inhibition are thought to be independent of this pathway 4 BCL-2 CELL SURVIVAL VENETOCLAX PRO-APOPTOTIC PROTEINS CELL DEATH HOMEOSTASIS 1. Cory S et al. Oncogene 2003;22: PlaW J, Bucur O, Khosravi- Far R. Integr Biol (Camb) 2011;3: Deng, J., et al., Cancer Cell, (2): p Certo et al, Cancer Cell 9, ; 2006

30 CONCLUSÃO Novos agentes baseados em imunoterapia Apoptose especialmente importante em doenças de acúmulo como LLC Resultados promissores e superiores a quimioterapia em muitos contextos Efeitos colaterais parwculares mas muito bem tolerados PerspecWvas: Seleção de pacientes respondedores / marcadores Definição das melhores combinações

31 Obrigado!

32 Obrigado!