LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA JULIANE MUSACCHIO

Transcrição

1 LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA JULIANE MUSACCHIO

2 Introdução Acu mulo progressivo de linfo citos neopla sicos (maioria das ce lulas paradas no G0/G1 do ciclo celular) Imunofeno tipo caracteri stico

3 Epidemiologia 30% das leucemias (ocidente) 10% das neoplasias hematolo gicas Idade mediana de 72 anos ao diagno stico - > Idade avanc ada Risco familiar Menos frequente na A sia e Africa (e descendentes) Incide ncia aumentando em jovens (10% em exames de rotina s X 80% s) 20% - 30% dos diagno sticos < 55 anos

4 Incidencia por 100,000 LLC é uma doença predominantemente de idosos Idade (anos) Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, National Cancer Institute. Available from: Accessed May 2012.

5 Muitos pacientes têm muitas comorbidades Mayo Clinic 1 GCLLSG 2 N 1, Caracteristicas Recem dx Indicação tto Idade, anos* Qq comorbidade, % Major comorbidade, % *Idade mediana (Mayo Clinic); idade média (GCLLSG) 1 major comorbidade (Mayo Clinic); 2 major comorbidades (GCLLSG) 1. Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49: Cramer P, et al. Blood 2006; 108:Abstract 2840.

6 Patogênese Doenc a heteroge nea maturac a o e status de ativac a o diferentes Originada de ce l. B exposta a anti genos com ni veis varia veis de mutac a o do IGVH O acu mulo depende de defeitos na apoptose e interac a o com ce lulas do entorno

7 Patogênese A taxa de proliferac a o pode ser maior do que se acreditava previamente Receptores de ce lulas B similares (em geral) podem se ligar a anti genos similares Alguns anti genos promotores (vi rus latentes bacte rias comensais autoanti genos) podem contribuir

8 Diagnóstico Linfocitose clonal persistente > 5000/mm3 Linfo citos pequenos Cromatina agrupada Nucle olos ausentes Citoplasma escasso Apare ncia homoge nea < 10% prolinfo citos

9 Diagnóstico Ig de superfi cie de baixa intensidade (maioria IgM IgM / IgD) - Positivos : CD23 / CD19 / CD20 (fraco) / CD5 - Negativos : CD 10 / Ciclina D1 - Varia veis : FMC7 / CD22 / CD 79b

10 Linfocitose monoclonal < 5000 linfo citos clonais/mm3 Ause ncia de linfadenomegalia ou organomegalia Ause ncia de manifestac o es autoimunes Ause ncia de outras manifestac o es de doenc as linfoproliferativas Pico monoclonal pode estar presente Baixo risco de evoluc a o para LLC Baixa incide ncia de alterac o es citogene ticas

11 Formas clínicas >5000 linf/mm3 <5000 linf/mm3 Organomegalia Linfadenomegalia LLC + - +/- +/- SLL - + +/- + LBM

12 Exames laboratoriais Bio psia de medula óssea Na o e necessária para o diagno stico Recomendada para avaliar a extensa o da infiltrac a o (implicac a o progno stica) Focal Paratrabecular Difusa (pior)

13 Exames laboratoriais Hipogamaglobulinemia > 50% Pico monoclonal (baixo): 5-10% Teste de Coombs positivo: 30% Anemia hemoli tica / trombocitopenia autoimune < 10%

14 Estadiamento Cli nico - RAI Esta gio 0 Esta gio 1 Esta gio 2 Esta gio 3 Esta gio 4 Linfocitose Linfocitose + Linfadenomegalia Linfocitose + Esplenomegalia (com ou sem linfadenomegalia) Linfocitose + Anemia < 11g/dl (com ou sem linfonodomegalia ou hepatoesplenomegalia) Linfocitose + Trombocitopenia < /mm3 (com ou sem linfonodomegalia ou hepatoesplenomegalia)

15 Estadiamento Cli nico - Binet Esta gio A Esta gio B Esta gio C < 3 a reas nodais sem anemia / sem trombocitopenia > 3 a reas nodais sem anemia / sem trombocitopenia Anemia < 10g/dl ou trombocitopenia < /mm3 (com ou sem linfadenomegalia)

16 Cariótipo Pacientes com cario tipo normal e delec a o 13q te m um progno stico melhor que aqueles com cario tipo complexo ou delec a o 11q ou 17p

17 Status IgVH LLC 50-70% possuem alterac o es soma ticas nos genes IgVH Genes Ig VH na o-mutados sa o associados com curso cli nico mais agressivo e SG mais curta

18 Fatores prognósticos Tempo de duplicação dos leucócitos < 1 ano Beta 2 microglobulina Cariótipo complexo Status mutacional IGVH ZAP 70 CD38 Resposta ruim ao tratamento inicial Duração curta da resposta Citopenias autoimunes

19 Indicações de tratamento Trombocitopenia / anemia Linfadenomegalia maciça ( >10cm) com aumento progressivo Esplenomegalia maciça com aumento progressivo Aumento >50% em 2 meses Tempo de duplicac a o dos linfo citos > 6 meses Sintomas constitucionais (sintomas B) Fadiga extrema

20 Heterogeneidade da população

21 Pacientes idosos com LLC são uma população heterogênea A taxa de alterações relacionadas à idade difere entre os indivíduos e pode não se correlacionar com a idade cronológica Idade cronológica Idade fisiológica A determinação da idade fisiológica, e não a cronológica é crítica para a decisão do tratamento A estimativa da idade fisiológica é melhor realizada por uma avaliação geriátrica Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19:

22 Os pacientes devem ser tratados com base no seu nível de fitness Cumulative illness rating scale (CIRS) FCR? Balducci L, et al. Oncologist 2000; 5: Gribben JG. Blood 2009; 114:

23 Vital acessar as comorbidades e estado geral do paciente antes do tratamento Uma ferramenta para acessar melhor as comorbidades é o escore CIRS 1,2 Pacientes classificados em: 3 5 Fit CIRS escore 6 Unfit CIRS escore 7 Frágil 1. Linn BS, et al. J Am Geriatr Soc 1968; 16: Parmelee PA, et al. J Am Geriatr Soc 1995; 43: Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50: Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16: Hallek M, et al. Lancet 2010; 376:

24 Patients (%) CIRS escore mede medical fitness 25 Fit Unfit CIRS total score Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998; 16:

25 Acesso ao fitness melhor que a idade para determinação da estratégia de tratamento Pacientes idosos com câncer Fitness 1,2 Fit Unfit Frágil Estratégia 3 Go-go Slow-go No-go 1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19: Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50 vi Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50:

26 Acesso ao fitness melhor que a idade para determinação da estratégia de tratamento Pacientes idosos com câncer Fitness 1,2 Fit Unfit Frágil Estratégia 3 Go-go Slow-go No-go Comorbidades 3 Nenhuma ou leve comorbidade Múltiplas ou grave comorbidade Comorbidades fatais Expectativa de vida 3 Expectativa de vida normal Expectativa de vida desconhecida Expectativa de vida muito curta Objetivo do tratamento 4 SG, SLP TR e SLP; alívio dos sintomas Cuidado paliativo isolado Estratégia de tratamento 3 Deve ser tratado intensamente com imunoquimioterapia Tratamento adaptado às comorbidades Não deve receber qualquer medicação quimioterápica 1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19: Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50 vi Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50: Del Giudice I, et al. Leuk Lymphoma 2011 Sept 13. [Epub ahead of print].

27 Acesso ao fitness melhor que a idade para determinação da estratégia de tratamento Pacientes idosos com câncer Fitness 1,2 Fit Unfit Frágil Estratégia 3 Go-go Slow-go No-go Tratamento padrão 2,3 FCR R-Clorambucil Suporte Clinical trials 3,4 Fora de clinical trials 4 R-bendamustina, R-pentostatina, PCR; F, FC ou R-FC em dose reduzida, R + GM-CSF, alemtuzumabe, clorambucil + novos anticorpos anti-cd20 Clorambucil em monoterapia, R-clorambucil, fludarabina ou bendamustina 1. Balducci L, et al. Surg Oncol 2010; 19: Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50 vi Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50: Del Giudice I, et al. Leuk Lymphoma 2011 Sept 13. [Epub ahead of print].

28 Estratégias de tratamento Fit FCR 1,2 Unfit R+/-clorambucil 3 R+/-bendamustina 3 Frágil Suporte 2 1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol 2011; 22(Suppl 6):vi50 vi Eichhorst B, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50: Del Giudice I, et al. Leuk Lymphoma 2011 Sept 13. [Epub ahead of print].

29 Taxas de resposta

30 LLC: progressos nos últimos dez anos Drogas n RC TR Sobrevida Rai, NEJM 2000 CLB F % 20% 37% 63% GCLLSG, CLL F FC % 25% 84% 95% Hallek, CLL FC FCR ,8% 44,1% 79% 84,9% Sim Rai et al. N Engl J Med. 2000;343: ; Eichhorst et al. Blood. 2006,107: ; Hallek et al ASH 2009

31 Dose MabThera (rituximabe) Ciclo 1 Ciclo 2 6 MabThera (rituximabe) 375 mg/m 2 Dia mg/m 2 Dia 1 Fludarabina Ciclofosfamida 25 mg/m 2 Dias mg/m 2 Dias 1 3 Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.

32 SLP

33 Sobrevida global

34 R-quimioterapia melhora a sobrevida em pacientes idosos com LLC R-quimio Quimio isolada* HR (95% CI) Coorte inteira R-quimio risco de óbito em 25% 0,75 (0,62 0,91) Pacientes com 70 anos de idade Sobrevida mediana, meses R-quimio risco de óbito em 29% 0,71 (0,58 0,88) MabThera (rituximabe) foi associado com melhora da sobrevida em um grupo heterogêneo de pacientes idosos com LLC *Tratamento infusional Danese MD, et al. Blood 2011; 117:

35 Conclusões: os pacientes unfit se beneficiam de esquemas com rituximabe Estas ana lises, com base em dados observacionais, sugerem que os benefícios do tratamento inicial com rituximabe em um grupo heterogêneo de pacientes idosos com LLC são comparáveis àqueles demonstrados em pacientes mais jovens (CLL8) Danese MD, et al. Blood 2011; 117:

36 Abordagem de pacientes 70 anos 1 Repetir citogenética interfase Característica de risco genômico são importantes em todas as idades 2 3 Oferecer clinical trial a todos os pacientes Cuidado é necessário para pacientes tratados fora de clinical trials Agentes promissores incluem outros mab, ± kinase inhibitors, Bcl-2 inhibitor, lenalidomida Não há evolução favorável com terapia baseada em fludarabina Checar clearance creatinina Clorambucil mencionado em guidelines internacionais como tratamento de escolha em pacientes unfit, mais idosos 2,3

37 Ongoing trials in CLL Trial N Patient Treatment Primary endpoint Status BO st line CLL MabThera/RITUXAN IV vs MabThera/RITUXAN SC + FC PK: MabThera/RITUXAN SC and MabThera/RITUXAN IV Recruiting MaBLe MO st and 2 nd line CLL R-bendamustine vs R-chlorambucil CRR Recruiting CLL11 BO st line CLL with co-morbidites GA101 + chlorambucil vs R-chlorambucil vs Chlorambucil PFS Active CLL10 ML st line CLL R-FC vs R-bendamustine PFS Enrollment complete CLLSA2007 ML st line CLL > 65 yrs old 6 x R + 4 x FC 2 years R maintenance vs observation PFS Recruiting

38 COI - Hematologia

39 Obrigada!