Via de Sinalização PI3K/mTOR e Câncer de Mama: Estudos Pré-Clínicos

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1 Via de Sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: Estudos ré-clínicos rof. Dr. José Barreto C. Carvalheira Disciplina de Oncologia Clínica Departamento de Clínica Médica Faculdade de Ciências Médicas Universidade de Campinas - UNICAM Campinas, São aulo

2 Declaração de Conflito de Interesses De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que recebi patrocínio para hospedagem e transporte da Bayer, Merck, Novartis e Roche.

3 Via de sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: estudos préclínicos Via de sinalização I3K/mTOR Rapamicina: protótipo dos inibidores da mtor Atividade da mtor no câncer de mama A via AMK/mTOR erspectivas

4 Hallmarks of Cancer: The Next Generation Alteração da homeostase energética Evitando a destruição imunológica Instabilidade genômica e mutações Inflamação Hanahan D & Weinberg R Cell. 2011; 144:

5 Recepor tirosina kinase A Via I3K/Akt/mTOR IRS-1 IRS-2 tdins(4,5) 3 I3K TEN tdins(4,5) 2 DK1 AKT Rheb-GD TSC1/2 Rheb-GT mtor

6 Recepor tirosina kinase Feedback da mtor IRS-1 IRS-2 tdins(4,5) 3 I3K TEN tdins(4,5) 2 DK1 AKT Rheb-GD TSC1/2 Rheb-GT mtor

7 Feedback da mtor Tumor volume (mm m3) Veículo IRS-1 ASO Rapamicina IRS-1 ASO + Rapamicina Dias Oliveira JC et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2008; 134: 833

8 Feedback da mtor (cont) IB: IRS-1 ser307 IB: pakt * * * # 20 _ 0 Rapamicina + IRS-1 ASO _ + * Rapamicina IRS-1 ASO + _ + + Oliveira JC et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2008; 134: 833

9 Regulação da mtor por nitrosação Dias MM et al. Resultados não publicados

10 Estrutura da mtor Serina treonina quinase Conservada desde fungos até humanos Domínio catalítico análogo ao da I3K Domínio catalítico Interações proteínaproteína Moduladores da atividade quinase

11 Funções da mtor mtor 4EB 70S6K EIF4E TRADUÇÃO DE ROTEÍNAS

12 Funções da mtor (cont) Efeitos na transição G1-S Efeitos na apoptose 4EB mtor BAD Ciclina D1 BCL

13 Via de Sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: Estudos ré- Clínicos Via de sinalização I3K/mTOR Rapamicina: protótipo dos inibidores da mtor Atividade da mtor no câncer de mama A via AMK/mTOR erspectivas

14 Histórico - rapamicina roduto da bactéria Streptomyces higroscopicus Isolado do solo de Rapa Nui

15 Desenvolvimento dos inibidores otente agente antifúngico da mtor Aprovação da FDA como imunossupressor Descoberta do temsirolimus Início dos testes como agente anticâncer otente Imunossupressor Aprovado para uso em câncer renal

16 Estrutura Química da Rapamicina e Análogos Sítio de ligação à mtor Tensirolimus Everolimus A23573

17 Mecanismo de Ação da Rapamicina Sem nutrientes Rico em nutrientes Raptor mtor Raptor mtor 4EB1 4EB1 Rapamicina eif4e eif4e

18 ropriedades Antitumorais Análogos da rapamicina VEGF KIT DGF IGFR mtor HIF ERB

19 ropriedades Antitumorais (cont) Análogos da rapamicina Efeitos na transição G1-S Efeitos na apoptose 4EB mtor BAD Ciclina D1 BCL

20 mtor na inibição da angiogênese >100 µm Hipóxia Angiogênese HIF-1α HIF-1β VEGF Ang2

21 Via de sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: estudos préclínicos Via de sinalização I3K/mTOR Rapamicina: protótipo dos inibidores da mtor Atividade da mtor no câncer de mama A via AMK/mTOR erspectivas

22 roteína Alteração gênica Tipo de tumor p110 Defeitos da Via I3K/AKT/mTOR em Neoplasias Específicas Amplificação, mutação Cabeça e pescoço, ovário gartointestinal e cérebro p85 Mutação Cólon e ovário TEN Mutação, deleção ou metilação do promoter Endométrio, glioblastoma, tiróide, HCC, Sd. Cowden AKT Amplificação Mama, ovário e cólon TSC1/2 Mutação Tuberose esclerosa 4EB1 e eif4e Amplificação Mama S6K Amplificação Mama e ovário Faivre S et al. Nat Rev Drug Disc. 2006;5:671

23 Inibição da mtor reduz proliferação de células de mama Yu K et al. Clin Cancer Res. 2001;8:249

24 Estradiol Ativa via da mtor Dias MM et al. Resultados não publicados

25 Inibição Dupla do mtor e Receptor de Estrógeno Veículo LET RAD001 RAD001+LET Boulay A et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319

26 Rapamicina X Câncer de Mama ErbB2 ositivo Liu M et al. Clin Cancer Res. 2005;65:5325

27 Inibição da mtor X Câncer de Mama Triplo negativo Zhao H et al. Breast Cancer Res treat. 2012;131:425

28 Nova classe de inibidores da mtor Serra, V. et al. Cancer Res 2008;68:

29 Via de Sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: Estudos ré- Via de sinalização I3K/mTOR Rapamicina: protótipo dos inibidores da mtor Atividade da mtor no câncer de mama A via AMK/mTOR erspectivas Clínicos

30 A Via AMK/mTOR AT AM LKB1 AMK Rheb-GD TSC1/2 Inoki et al Nat Cell Biol 4: Kimura, N et al Genes Cells 8: Gleason et al J Biol Chem 282: Rheb-GT mtor

31 MetforminaInibeAtividadeda mtor METFORMINA Metformina(10mM) 0H 2H 4H 6H 8H) AMK mtor Rocha et al. Clin Cancer Res; 2011, 17: 3993,.

32 aclitaxel otencializaosefeitosda Metformina Rocha et al. Clin Cancer Res; 2011, 17: 3993,.

33 Metforminae aclitaxel Diminuemo Crescimento Tumoral Controle Metformina (500 mg/kg) aclitaxel (10mg/kg) Metformina +aclitaxel Rocha et al. Clin Cancer Res; 2011, 17: 3993,.

34 Metformina e aclitaxel Diminuem a roliferação Celular Rocha et al. Clin Cancer Res; 2011, 17: 3993,.

35 Via de Sinalização I3K/mTOR e Câncer de Mama: Estudos ré- Clínicos Via de sinalização I3K/mTOR Rapamicina: protótipo dos inibidores da mtor Atividade da mtor no câncer de mama A via AMK/mTOR erspectivas

36 Ensaios Clínicos Registrados Referencia Tipo tumoral Desenho Indicação NCT Tumores sólidos Fase 1B Avançado NCT Tumores sólidos Fase I Avançado NCT Mama Fase I Neoadjuvante NCT Mama Fase I Neoadjuvante NCT Mama Fase II Neoadjuvante NCT róstata Fase II Neoadjuvante Martin-Castillo et al Mama Fase II Neoadjuvante NCT Mama Fase II Adjuvante Muti et al. Mama Fase II revenção Cazzaniga et al. Mama Fase II Neoadjuvante NCT Mama Fase III Adjuvante

37 Desenho do Estudo aclitaxel 175mg/m² q21d Estratificação: D < ou > 12 m p0=50% (s12) e p1=75% (s12) para α=0,10 e 1- β=0,80 45 pacientes por braço aclitaxel 175mg/m² + Metformina até 2500mg/dia q21d Tratamento até D, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento

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39 MUITO OBRIGADO

40 MÓDULO HORMONIOTERAIA MODERADOR JOSÉ BINES