Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio

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1 Medicina M2 BMF224 Psicose Farmacologia dos Antipsicóticos e Lítio Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS sala J1-029 Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade alucinações ilusões delírios transtornos do pensamento formal Mai/15 Esquizofrenia Esquizofrenia Principal causa de psicose crônica diagnóstico - século XIX tragédia clássica - ficar louco Hamlet - loucura de Ofélia Rei Lear III - Poor Tom filho de Gloucester Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início do século XX - busca de um processo fundamental distinção entre esquizofrenia e transtornos afetivos distúrbios da percepção e integração da realidade casos graves - prejuízo da cognição e motivação Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente Sintomas Negativos: isolamento social, redução da produção e fluência do pensamento e da produção da fala (alogia), anedonia, avolição, embotamento afetivo Déficits Cognitivos: prejuízo da cognição: memória, aprendizado, cognição social 1

2 Esquizofrenia Teorias da esquizofrenia primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens 25% somente um episódio agudo 25 % estado permanente 50% episódios recorrentes ao longo da vida prevalência de 1% na população geral fator hereditário prevalência de 10% entre irmãos com pais esquizofrênicos >40% de concordância entre gêmeos monozigóticos Abordagem neuroanatômica aumento do tamanho ventricular diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo; diminuição do tamanho do neurônio cérebros de esquizofrênicos: 30-50% de diminuição de mielina no córtex préfrontal e hipocampo não há grande perda de células da glia (atrofia sem neurodegeneração) Teorias da esquizofrenia Genética da esquizofrenia Abordagem genética Mutações de vários loci conferem susceptibilidade à esquizofrenia. Ex.: deleção 22q % de incidência de esquizofrenia: catecol-o-metiltransferase 13q32 - receptor 5-HT 2A 1q42 - proteína DISC-1 15q receptores nicotínicos α7 Hipótese: Genética alterações no desenvolvimento embrionário Fundamentals of Neuropsychopharmacology Fig

3 Teorias da esquizofrenia Fisiopatologia da Esquizofrenia Abordagem neuroquímica Hipótese dopaminérgica Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina antipsicótico, mas com efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson Hipótese dopaminérgica (ativação excessiva mesolímbica) Hipótese serotoninérgica (ativação excessiva?) Hipótese glutamatérgica (hipofunção) anfetamina exacerba os sintomas da esquizofrenia administração prolongada em doses elevadas - efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva) Arvid Carlsson dopamina: neurotransmissor ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e efeito antipsicótico Quatro vias dopaminérgicas DA e 5-HT: comportamento, humor, cognição NIGROESTRIATAL MESOLÍMBICA MESOCORTICAL TÚBERO- INFUNDIBULAR DA secreção de prolactina Hipofunção DA cortical: sintomas negativos e cognitivos Hiperfunção DA límbica: sintomas positivos Saliência de incentivo 3

4 Fisiopatologia da Esquizofrenia Fisiopatologia da Esquizofrenia Hipótese serotoninérgica Hipótese glutamatérgica Efeitos alucinógenos do LSD e de alcalóides de cogumelos Psylocibe agonista parcial de receptores 5-HT 2A Antipsicóticos atípicos geralmente bloqueio 5-HT 2A >D2 fenciclidina, cetamina antagonistas do NMDAR induzem psicose semelhante à esquizofrenia aumento da concentração de ácido quinurênico no LCR de pacientes esquizofrênicos menor concentração de D-serina no LCR estudos post mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo antagonista NMDA - aumenta DA no córtex préfrontal e estruturas subcorticais Fisiopatologia da Esquizofrenia Fisiopatologia da Esquizofrenia Hipofunção de NMDAR e sintomas positivos Hipofunção de NMDAR e sintomas negativos Stahl, SM. Essential Psychopharmacology Stahl, SM. Essential Psychopharmacology 4

5 Antipsicóticos Antipsicóticos - histórico Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por sinais e sintomas psicóticos efeitos anti-histamínico e sedativo da prometazina prometazina tentativa de tratar agitação de pacientes psiquiátricos Charpentier - clorpromazina Laborit & cols. - clorpromazina -potencializa efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - hibernação artificial Paraire & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas 1952 Delay & Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina Histórico - clorpromazina Impacto da farmacoterapia 5

6 Classificação Antipsicóticos de 1ª Geração (Típicos) FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina, trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol TIOXANTENOS: clorprotixeno, tiotixeno INDOLONA: molindona DIFENILBUTILPIPERIDINA: pimozida Antipsicóticos de 1ª Geração Antipsicóticos de 2ª Geração (atípicos) Farmacodinâmica 1ª geração Receptores Bloqueados D1 D2 5HT 2A H1 Musc Fenotiazínicos Alifáticos (clorpromazina) Piperazínicos (flufenazina) Piperidínicos (tioridazina) Tioxantinas (clorprotixeno) Butirofenonas (haloperidol) /- + +/- + potente dos típicos notar razão D2 / 5HT 2A 6

7 Farmacodinâmica 2ª geração 1ª geração 2ª geração 3ª? Vias dopaminérgicas centrais Mesolímbica (saliência, motivação) * Nigroestriatal (controle motor) Mesocortical (cognição) * * * maior razão D2 / 5HT 2A dissociação rápida D2 (alguns) agonismo parcial 5HT 1A * agonista parcial Masana et al. (2012) Curr. Top. Med. Chem. 12:2357 Tuberoinfundibular (controle hormonal) nigroestriatal: da substância negra aos gânglios da base mesolímbica: região tegmental ventral do mesencéfalo ao nucleus accumbens mesocortical: região tegmental ventral (VTA) ao córtex límbico pré-frontal (PFC) tuberoinfundibular: hipotálamo à pituitária anterior Receptores dopaminérgicos Receptores D1 e D5 DA Receptores D1 - subtipos D1 e D5 - acoplado à proteína G s s + AC AMPc Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4 - acoplado à proteína G i/o Fosforilação de vários substratos DNA PKA PO 3 PO 3 CREB Transcrição gênica 7

8 Receptores D2, D3 e D4 Potência clínica afinidade D2 K + + DA i/o - AC AMPc na clínica (µm mol/kg) Fosforilação de vários substratos DNA PKA PO 3 PO 3 CREB Transcrição gênica média diária Dose P/ sintomas positivos K D em receptores D2 de dopamina (nm) Eficácia clínica dos AP típicos Flupentixol Embotamento t 1/2 35 h afetivo Alucinações Pobreza de linguagem Ideias delirantes Antipsicóticos de 2ª geração atípicos clozapina risperidona quetiapina olanzapina ziprazidona sertindol amissulprida asenapina aripiprazol OBS: não disponível no Brasil 8

9 Receptor 5-HT 2A Antipsicóticos de 2ª Geração Gq PLC acoplado à proteína G q. fosforilação CaMK.... PIP 2.. IP3 Retículo endoplasmático. Ca calmodulina DAG PKC fosforilação Antagonistas dos receptores: serotoninérgicos 5-HT 2A dopaminérgicos D2 (e D1) muscarínicos adrenérgicos α1 e α2 histaminérgico H1 Agonistas parciais 5-HT 1A Atipicalidade : baixa relação afinidade D2 afinidade 5-HT 2A baixa incidência de efeitos motores aripiprazol (mecanismo distinto) Antipsicóticos de 2ª Geração Antipsicóticos de 2ª Geração Provável impacto do bloqueio 5-HT 2A : Via mesolímbica: não interfere com efeitos antipsicóticos Via nigroestriatal: reduz o bloqueio D2 o bastante para atenuar sintomas extrapiramidais Via mesocortical: aumenta a liberação de dopamina o bastante para melhorar cognição Nesta classe, muitos fármacos são agonistas inversos 5-HT 2A 9

10 Aripiprazol: agonista parcial D2 DA 100 nm Aripiprazol: agonista parcial D2 MECANISMO DE ESTABILIZAÇÃO DOPAMINÉRGICA: antagoniza dopamina em área onde há liberação excessiva ativa receptores D2 em regiões de baixa atividade R. Mailman ( cortesia) Antipsicóticos de 2ª Geração mecanismo de ação multi-receptor menor risco de efeitos neurológicos menor ocupação dos receptores D2 estriatais afinidade menor (dissociação rápida) antagonismo de heteroceptores 5HT 2A agonismo parcial D2 eficácia ligeiramente melhor em relação aos sintomas negativos eficazes em pacientes que não respondem aos típicos (clozapina) maior risco de efeitos metabólicos Exceções: ziprasidona, aripiprazol, asenapina Comparativo dos efeitos Via dopa- Meso- Meso- Nigro- Tuberoin- minérgica límbica cortical estriatal fundibular Papel na esquizofrenia Típicos (1 a geração) hiperativa, sintomas positivos cessam, anedonia não melhoram ou pioram n.a. efeitos EP cessam, pequena pouco D2/5-HT 2A anedonia melhora? efeito Agonista parcial D2 cessam pequena melhora? pouco efeito n.a. hipoativa, sintomas negativos/cognitivos hiperprolactinemia variável normal; reduz hiperprolact. 10

11 Farmacocinética Absorção boa absorção oral alguns antipsicóticos - absorção errática administração intra-muscular urgência ou longo prazo (depósito) Distribuição alta lipossolibilidade, boa penetração na BHE ligação às proteína plasmáticas Outras Formulações Líquido aripiprazol, risperidona Oral dissolvível aripiprazol, olanzapina, risperidona Sublingual asenapina Inalável loxapina Injetável de curta duração aripiprazol, i olanzapina, ziprasidona, id haloperidol l Injetável de longa duração aripiprazol, olanzapina, paliperidona, risperidona, haloperidol, flufenazina, zuclopentixol Absorção variável Farmacocinética: eliminação Variação individual da concentração plasmática de clorpromazina (via oral). Biotransformação processos oxidativos no sistema P450 olanzapina - CYP1A2 fenotiazinas - CYP2D6 risperidona - CYP2D6 quetiapina - CYP3A4 conjugação Excreção de metabólitos renal e biliar 11

12 Farmacocinética Geralmente t 1/2 longa: horas Administração intra-muscular de formas de liberação lenta aumenta a t 1/2 (de efeito) flufenazina oral - t 1/2 = 20 horas enantato de flufenazina - t 1/2 = 7-10 dias * decanoato de haloperidol - t 1/2 ~ 3 semanas * limitada pela absorção contorna a baixa adesão (atinge até 40% dos pacientes) Efeitos adversos neurológicos Bloqueio D2 estriatal: distúrbios extra-piramidais Distonia aguda sintomas: espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas risco máximo: 1-5 dias tratamento: fármacos anti-parkinsonianos Efeitos adversos neurológicos Efeitos adversos neurológicos Acatisia sintomas - sensação subjetiva de aflição e desconforto, necessidade de ficar em movimento risco máximo: 5-60 dias tratamento redução da dose anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e propranolol Parkinsonismo sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara facial, marcha arrastada risco máximo dias incidência - 15% dos pacientes tratamento ajuste da dose fármacos anti-parkinsonianos: antimuscarínicos amantadina 12

13 Efeitos adversos neurológicos Efeitos adversos neurológicos Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade) sintomas - catatonia, estupor, hipertermia, pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase plasmática tratamento suspender o fármaco tratamento de suporte dantrolene e bromocriptina Tremor perioral variante tardia do parkinsonismo tratamento fármacos anti-parkinsonianos Efeitos adversos neurológicos Efeitos adversos neurológicos Discinesia tardia prevalência % incidência anual - 3-5% sintomas movimentos coreiformes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades atetose lenta posturas distônicas sustentadas Discinesia tardia prevenção utilizar a dose mínima tempo de tratamento adequado uso de atípicos tratamento suspensão do fármaco fármacos anti - parkinsonianos agravam 13

14 Outros efeitos adversos Síndrome metabólica mecanismos? amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libido e ginecomastia aumento do apetite e obesidade, síndrome metabólica boca seca, perda da acomodação visual e constipação hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação Antipsicóticos 2 a ger. e síndrome metabólica Exemplo: ganho de peso em jovens Antipsicótico Risco ganho de peso Clozapina +++ Olanzapina +++ Risperidona ++ Quetiapina ++ Aripiprazol +/- Asenapina +/- Ziprasidona +/- Aumento do apetite Ganho de peso Aumento triglicerídeos Resistência insulina Hiper- insulinemia Pré-diabetes Diabetes Eventos cardiovasculares Morte prematura SATIETY: 205 pacientes 4-19 anos recém-iniciados no antipsicótico 14

15 Outros efeitos adversos Usos clínicos Discrasias sanguíneas clorpromazina leucopenia (1: pacientes) clozapina agranulocitose (1-2% dos pacientes) ESQUIZOFRENIA, TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO... MANIA (2ª geração) DEPRESSÃO (adjuvantes) COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA Icterícia Alterações cutâneas clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos pacientes) fotossensibilidade DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO ASSOCIADOS A: DEMÊNCIA SENIL (ALZHEIMER) DELIRIUM (baixas doses: ¼ a ½) SÍNDROME DE LA TOURETTE Outros usos clínicos DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos movimentos involuntários CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS (clorpromazina) PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BZD são preferidos) NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil) n engl j med 364;1 nejm.org january 6,

16 Distúrbios afetivos ou do humor flutuações diárias de afeto excessivas em termos de intensidade e/ou duração, interfendo de forma significativa no cotidiano Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª edição Revisado (DSM-IV-TR, 2002) Transtorno Bipolar Tipo I Transtorno Ciclotímico Tipo II Transtornos Depressivos Transtornos Bipolares Transtorno Distímico Depressão Maior Episódio maníaco Episódio depressivo Humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável Excesso de auto-estima Prolixidade Fuga de idéias Menor necessidade de sono Dispersão Inconsequência Leves sintomas psicóticos Cinco diferentes sintomas de frequência diária, com duração mínima de duas semanas Humor deprimido ou irritado Interesse diminuído em atividades prazeirosas Anedonia Alteração significativa de peso (>5%) Insônia ou hipersonia Agitação ou retardo psicomotor Fadiga e perda de energia Sentimento de pouca valia e culpa Capacidade de concentração diminuída Pensamentos recorrentes em morte e suícídio 16

17 Transtorno bipolar Carbonato de lítio Prevalência mundial 1 3% Pode ter início na infância, porém o diagnóstico ocorre principalmente na fase adulta (30 40 anos) Alto risco de suicídio Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados Tratamento farmacológico: Estabilizadores do humor Indicações Tratamento da mania aguda e de episódios hipomaníacos; Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacos quanto depressivos); Lento início de ação (5 7 dias) associação com antipsicóticos ou benzodiazepínicos Índice Terapêutico pequeno!!!! Monitoramento dos níveis séricos Carbonato de lítio Carbonato de lítio inibe liberação vesicular de dopamina e noradrenalina inibe fosfatases que reciclam inositol de IP 3 17

18 Carbonato de lítio Carbonato de lítio Efeitos aversos: náuseas, diarreia, mal-estar generalizado, tremor das mãos sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupções cutâneas (acne) Sobredosagem: náusea e vômito persistentes, anorexia, discinesias faciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma tratamento prolongado pode levar a falência renal e hipotireoidismo - RAROS sinais precoces de intoxicação: sonolência, vômito, secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular, letargia, tontura, fala dificultada casos mais graves levam a convulsões generalizadas e morte conduta na sobredosagem: lavagem gástrica, hemodiálise Tratamento de distúrbios do humor Tratamento de distúrbios do humor Antipsicóticos de segunda geração: Aripiprazol, quetiapina, olanzapina risperidona e ziprasidona Anticonvulsivantes: Carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina Aprovados para o tratamento de crises agudas de mania (altas doses); também eficazes em distúrbio bipolar e até depressão Faltam estudos que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises Podem ser associados aos estabilizadores de humor: lítio ou anticonvulsivantes Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudas de mania Faltam estudos que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado 18