FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO:

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1 FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO: Corresponde ao processo de repartição do medicamento no conjunto dos tecidos e órgãos, a quantidade a ser distribuída depende da biodisponibilidade. Profa. Dra. Fabiana Gatti de Menezes 1

2 DISTRIBUIÇÃO Fatores que influenciam Fixação protéica da molécula (forma livre X forma ligada) Características físico-químicas (pka e seu coeficiente de partição) Irrigação dos órgãos Afinidade particular dos órgãos (tropismo) 2

3 Distribuição Compartimentos fisiológicos: Água extracelular:9-13l Plasma: 3-4L Líquidos intersticiais: 6-9L Água intracelular:20-35l Água total: 30-45L Labaune,

4 Volume de distribuição Princípio da linearidade : Ao dobrar a dose, dobra-se a concentração. 4

5 Volume de distribuição É o volume aparente de distribuição. Relaciona a quantidade de fármaco no organismo à sua concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado. Vd = Dose Cp Representa a extensão em que um fármaco está presente nos tecidos extravasculares. 5

6 Volume de distribuição Indivíduo de 70 kg : Volume sanguíneo: 5,5 L. Plasma: 3-4 L. Volume extracelular : L. Volume intracelular : 28 L. Volume de água corporal total: 42 L. Função das solubilidades em água e lipídeos e das propriedades ligantes do fármaco a tecidos e plasma. Goodman & Gilman, 11ed. 6

7 Vd igual ou maior do que a água total do corpo Difusão para o fluido intracelular. Vd = água total do corpo: Etanol 38 L (34-41) Alfentanil 56 L (35-77) Fármacos que ligam a tecidos. Vd > água total do corpo - Fentanil: 280 L - Propofol: 560 L - Digoxina: 385 L 7

8 Exemplos de Vd Vd MEDICAMENTOS <10L AAS; clofibrato, naproxeno, probenecida, tolbutamida, varfarina L Ácido valpróico, amoxicilina, clordiazepóxido, eritromicina, furosemida, gentamicina, hidralazina, indometacina, penicilina G, teofilina L Diazepam, lidocaína, lítio, morfina, oxazepam, paracetamol, fenobarbital, fenitoína, pindolol, procainamida, quinidina L Propanolol, petidina L Clorpromazina, desipramina, haloperidol, imipramina, nortriptilina. >5000 L Cloroquina 8

9 DISTRIBUIÇÃO: FATORES Ligação a proteínas Insuficiência renal Hipoalbuminemia Gravidez Interações medicamentosas Doenças Ligação saturável Distribuição tecidual Ligação a proteínas Albumina, alfa-1- glicoproteína ácida. Sítios específicos nos tecidos Fluxo sanguíneo regional Lipossolubilidade Transporte ativo Doenças 9

10 Ligação a proteínas Drogas ácidas (fenitoína, a maioria dos antiepilépticos): albumina Drogas básicas (lidocaína, quinidina, etc): ligam a globulinas. Ghuman et al.,

11 DISTRIBUIÇÃO MEDICAMENTOS FORTEMENTE LIGADOS Clorpromazina Imipramina Tolbutamida Clofibrato Indometacina Dexametasona Naproxeno Dicumarol Nortriptilina Digitoxina Fenitoína Eritromicina Propanolol Furosemida Rifampicina 11

12 Estados patológicos que provocam hipoalbuminemia Queimaduras, câncer, insuficiência cardíaca, doenças inflamatórias, hipertireoidismo, ferimentos diversos. A subnutrição, estresse, intervenção cirúrgica, entre outros. Observação IMPORTANTE: < ligação a proteínas > Vd > t 1/2 12

13 Ligação a proteínas na insuficiência renal Fixação reduzida Benzilpenicilina Cloranfenicol Clofibrato Diazepam, diazóxido Fenobarbital, fenitoína Indometacina Ligação a proteínas na insuficiência hepática Fixação reduzida Diazepam Morfina Propanolol Quinidina Tiopental, tolbutamida 13

14 Resumindo. Para uma melhor distribuição Ligação fraca a proteínas plasmáticas Forte afinidade pelas proteínas tissulares Lipossolubilidade (Labaune, 1993) 14

15 Distribuição no SNC BARREIRA HEMATOENCEFALICA Lipossolubilidade / forma não ionizada BARREIRA PLACENTÁRIA COMPOSTO: lipossolubilidade, grau de ionização, fixação protéica fraca. Peso molecular: < 500 (facilitada) entre 500 e 1000 (+ difícil) > 1000 (impossível) 15

16 Comparação esquemática entre um capilar cerebral e um capilar periférico (Kandel et al., 2000). Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases W. Lo scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005)

17 Localização esquemática das proteínas responsáveis por efluxo de medicamentos nas células endoteliais dos capilares cerebrais responsáveis pela barreira hematoencefálica Role of drug efflux transporters in the brain for drug disposition and treatment of brain diseases W. Lo scher, H. Potschka / Progress in Neurobiology 76 (2005)

18 Organização molecular das tight junctions na barreira hematoencefálica 18 The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease Pharmacol Rev 57: , 2005

19 Difusão fetoplacentária: fatores FATORES DESEMPENHO COMPOSTO Lipossolubilidade Grau de ionização Peso molecular Fixação protéica Determinante Incerto - <500: passagem facilitada - Entre 500 e 1000: transferência mais difícil - >1000 passagem impossível Quanto mais fraca, tanto mais rápida a passagem PLACENTA Débito sanguíneo Moléculas lipossolúveis; irrigação é modulador. Maturação Redução da espessura: aumento de troca 19

20 Clin Pharmacokinet 2004; 43 (8):

21 Modelos farmacocinéticos Monocompartimental Bicompartimental 21

22 Modelo Monocompartimental 22

23 Modelo bicompartimental 23

24 Referências Pharmacokinetic concepts Drug binding, apparent volume of distribution and clearance. European Journal of Clinical Pharmacology. Volume 20, Number 4 / July,

25 Biotransformação, Clearance e pacientes especiais Farmacocinética Clínica 25

26 Biotransformação INTESTINO E FÍGADO FASES...I E II Pró-fármacos Metabólitos ativos Genética: acetilação, oxidação... Doenças hepáticas: cirrose, etc... Clin. Pharmacokinet. v. 21, n. 1, p , 1991 Grahame-Smith, D.G., Aronson, J.K.Farmacologia Clínica e Farmacoterapia

27 Reações de Biotransformação: metabólitos Reação Droga ativa para Metabólito Inativo Exemplo Anfetamina Fenobarbital Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Droga ativa para Metabólito Ativo Codeína Desmetilação Morfina Fenilbutazona Hidroxilação Oxifenilbutazona 27

28 Reações de Biotransformação: metabólitos Reação Droga inativa para Metabólito Ativo Exemplo Sulfassalazina Sulfapiridina + Ácido- 5-aminosalicílico Azoredução Sulfapiridina + Droga ativa para Intermediário Reativo Paracetamol Hidroxilação aromática NAPQI (necrose hepática) 28

29 Reações de Fase I Reações de Fase II Oxidação Hidroxilação Redução Hidrólise Introdução de novo grupo funcional: Acetilação, sulfatação Conjugação com ácido glicurônico Etc... (CYP450) 29

30 Interações no processo de biotransformação > freqüência : citocromo P450 Indução e inibição enzimáticas Enzimas metabolizadoras de xenobióticos Oxigenases da fase I: Transferases da fase II: Citocromo P450 (P450 ou CYP) Monoxigenases contendo flavina (FMO) Hidrolases do epóxido Outras enzimas: Alcooldesidrogenases Aldeidodesidrogenases, etc.. Sulfotransferases UDP-glicuronosiltransferases Glutationa-S-transferase N-acetiltransferases Metiltransferases 30

31 Nomenclatura das isoformas CYP = citocromo P450 (raiz) 2 = família genética D = subfamília genética 6 = gene específico (tipo de CYP) CYP das famílias 1 e 3: predominantes no metabolismo de xenobióticos 31

32 BIOTRANSFORMAÇÃO Isoformas do citocromo P-450 nos seres humanos: CYP1A1, CYP1A2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP 2E1 CYP3A4, CYP 3A5 Expressão: Fígado GI Pulmões Rins SNC 32

33 Enzimas CYP + ativas para fármacos CYP2C; CYP2D; CYP3A (CYP3A4 50%). Polimorfismos e variabilidade interindividual Indian J Med Sci Segundo Goodman: CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. 33

34 34

35 Efeito da administração do dissulfiram no metabolismo da clorzoxazona Cp de clorzoxaona (mg/l) Clin. Pharmacol, Horas Após dissulfiram (500mg v.o. 10h antes) Antes dissulfiram 35

36 Indução causada pelo pentobarbital sobre Alprenolol Cp de Alprenolol (mg/l) i.v. antes v.o. antes v.o. depois i.v. depois Clin. Pharmacol. Ther., 1977 Horas 36

37 PROCESSO DE EXCREÇÃO Excreção > rins e fezes Fígado como órgão de eliminação (clearance) Competição pela secreção tubular renal Excreção biliar: Circulação entero-hepática atraso na excreção: > t no organismo: etinilestradiol, eritromicina, fenobarbital, digitoxina 37

38 Néfron Filtração de Droga nãoligada a proteínas Glomérulo Túbulo Proximal Secreção tubular da droga Reabsorção tubular da droga Túbulo distal Ducto coletor Para a bexiga Alça de Henle 38

39 PROCESSO DE EXCREÇÃO Eliminação renal Filtração glomerular Reabsorção tubular Secreção tubular ativa Elevada filtração glomerular ou secreção renal abaixa t ½ ou biodisponibilidade Elevada reabsorção tubular aumenta t ½ e biodisponibilidade 39

40 Excreção Urinária de Metanfetamina Nature, 1965 Quantidade de Metanfetamina Excretada Diurese Ácida (ph ) Sem controle ph Horas Diurese Alcalina (ph ) 40

41 ELIMINAÇÃO Via renal, pulmões, leite materno, suor, lágrimas, secreções genitais, bile, saliva. Filtração glomerular: TFG normal = 120 ml/min Reabsorção tubular passiva ph e pka = ionização Secreção tubular ativa 41

42 Clearance sistêmico Medida da eficiência com que a droga é irreversivelmente removida do organismo. Clearance sistêmico pode ser obtido a partir dos: Clearance renal (CLr) e Clearance metabólico (CLm) : CL = sist CLr + CLm CL sist = CL = sist Dose ASC 0-inf 42

43 Clearance Sistêmico Cl sist = Cl hep + Cl r + Cl outros Cl sist = Cl hep + Cl r + Cl outros Medidas: ml/kg ou ml/min/kg Depuração hepática e renal kel = constante eliminação V= Vd (volume de distribuição) Cp= concentração plasmática 43

44 Nefropatia e farmacocinética: Clearance de creatinina Produção muscular a partir do metabolismo da creatina fosfato. Produção depende da idade, peso e gênero. Eliminação predominante por filtração. Alteração da função renal aumenta as concentrações. A creatinina é endógena e requer a coleta da urina e do plasma. Unidade da conc. sérica de creatinina: mg/100ml Unidade do clearance de creatinina: ml/min. CL creatinina 1.73g. 100mL = = 120 ml/min 1440 min. 1mg 44

45 Cockcroft & Gault: como calcular o CLcr a partir da Cp de creatinina CrCl (ml/min) = [140 idade] X peso(kg)[x 0.85 em f ] 72 X Conc. Sérica de creatinina (mg/dl) Clin. Pharmacokinet., 1997, v. 32, n. 1, p

46 Constante de Eliminação(k), Clearance(CL), Cp e Vd ke Vd Cp = CL Cp i i i ke Vd = CL i ke = CL Vd 46

47 Cálculo da meia-vida t ½ = Constante de Eliminação k e k e = Cl Vd k e = t ½ 47

48 Meia-vida e clearance t ½ = Cl Vd Vd x t ½ = CL 48

49 Tempo de meia-vida de eliminação 49

50 (A)Administração oral repetida (B) Curvas a dose padrão b 1/2 dose padrão c 1/2 dose padrão 2x mais freqüente 50

51 FARMACOCINÉTICA POPULAÇÕES ESPECIAIS 51

52 NEONATO - ABSORÇÃO Acidez do estômago Ao nascer ph dia ph anos = capacidade do adulto Esvaziamento gástrico < 6 meses - lento METABOLISMO DISTRIBUIÇÃO Baixa ligação a proteínas Baixa afinidade da albumina fetal (fenitoína, salicilatos, ampicilina, nafcilina, etc) Água corporal (70-75%) EXCREÇÃO Imaturidade da degradação metabólica Fase II reduzida Prolongamento da meia vida de eliminação T1/2 = 0.69Vd/Clearance Clin chem 43:1, p , Substâncias eliminadas inalteradas: penicilinas, cefalosporinas, digoxina, aminoglicosídeos. Ao nascer: redução da filtração glomerular, secreção tubular 52

53 ABSORÇÃO ph Farmacocinética em geriatria superfície de absorção; fluxo sanguíneo esplâncnico; motilidade GI; velocidade de esvaziamento gástrico DISTRIBUIÇÃO Débito cardíaco, água corporal total, massa corporal, albumina e perfusão tecidos glicoproteína ácida-alfa1, gordura corporal METABOLISMO Massa hepática; Atividade enzimática; fluxo sanguíneo ELIMINAÇÃO fluxo sanguíneo renal; TFG; secreção tubular; massa renal. Manual de Terapêutica aplicada, p , 2005 Clin. Pharmacokinet., 1998, v. 35, n. 1, p

54 Características comum dos idosos com problemas de medicação Idade > 85 anos Clearance creatinina estimado < 50mL/min IMC <22kg/m2 Mais de 6 doenças crônicas Reação adversa anterior > 12 doses de medicação por dia > de 9 medicamentos 54

55 Concentrações plasmáticas (médias) de felodipina após dose oral durante estado de equilíbrio, 5 mg/2xdia em voluntários sadios (n = 12) e pacientes idosos hipertensos (n = 11) Cp (nmol/ml) Idosos Adultos jovens Tempo (horas) Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics fig

56 Resumindo... CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM FARMACOCINÉTICA Volume de distribuição Clearance Meia vida de eliminação FATORES QUE INTERFEREM NA Cp Vias de administração Biodisponibilidade Clearance ESTADO DE EQUILÍBRIO (Steady-state) Css = velocidade de infusão/cl Am. J. Hosp. Pharm.,1983, v. 40, p